Mechanismen und Überwindung von Multidrug-Resistenz in urologischen Tumoren

Zusammenfassung:

Chemotherapie ist die wesentliche Strategie, um metastasierte Tumoren des Urogenitaltraktes zu behandeln. Leider ist die Effizienz der Chemotherapie durch das Auftreten von Multidrug-Resistenz (Vielfach-Resistenz), der Resistenz gegenüber einer Vielzahl strukturell und funktionell unterschiedlicher zytotoxischer Medikamente, behindert. Die Fachliteratur wurde unter Zuhilfenahme von Medline und Current Contents systematisch zusammengefaßt. Zusätzlich wurden neue Ergebnisse der eigenen Arbeitsgruppe hinzugefügt. Multidrug-Resistenz kann bei urologischen Tumoren durch verschiedene, definierte Faktoren verursacht werden. Beschrieben wurden das MDR1- Gen-Produkt P-glykoprotein, MRP1, der Glutathion Metabolismus, das antiapoptotische Protein BCL-2, und Veränderungen in der Expression und Aktivität von Topoisomerase-Enzymen. Trotz erheblicher Fortschritte im Verständnis der Wirkweise dieser Mechanismen waren Versuche, die Multidrug-Resistenz in der Klinik zu modulieren, bislang nicht sehr erfolgreich. Eine weitere Vertiefung unserer Kenntnisse über Mechanismen von Multidrug-Resistenz läßt es sinnvoll erscheinen, Strategien zur Erhöhung der Wirksamkeit von Chemotherapie durch Chemosensitivierung innerhalb kontrollierter klinischer Studien weiter zu verfolgen.

Abstract

Chemotherapy is the principal strategy to systemically challenge metastasized cancers of genitourinary origin. Unfortunately, the efficacy of chemotherapy is often hampered by multidrug resistance, the resistance to a variety of structurally and functionally distinct cytotoxic agents. The relevant literature was scrutinized using Medline and Current Contents data bases. In addition, recent results from our own group are presented. Multidrug resistance can be either intrinsic or acquired, and can be caused by several mechanisms. The so-called multidrug resistance, mediated by the MDR1 gene product P-glycoprotein, has been mainly responsible for inferring the multidrug resistance phenotype on urologic malignancies. However, several other multidrug resistance pathways habe been identified. Multidrug resistance can be caused by the membrane-bound multidrug-resistance-associated protein, the detoxifying glutathione metabolism, the antiapoptotic protein BCL-2, and changes in levels or activity of the topoisomerase enzymes. Strategies to overcome multidrug resistance of genitourinary tumors have arisen from the better understanding of the biologic and molecular mechanisms of multidrug resistance, and have been studied in experimental and clinical settings. However, attempts to modulate multidrug resistance in clinical renal cell, bladder, prostate, and testicular cancer have not been very rewarding so far, despite the optimism that had arisen from experimental data. Application of novel therapies to reverse multidrug resistance and to increase efficacy of chemotherapy for urologic cancers should be further pursued, within the setting of controlled clinical trials, to improve on current strategies.

Key words:

Multidrug resistance - Chemosensitization - Genitourinary tumors - Review