Endorganprotektion - Direkte Renininhibition vermindert die Proteinurie bei diabetischer Nephropathie

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Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist gemeinsames therapeutisches Ziel von Hypertensiologen, Kardiologen und Nephrologen. Seine Kontrolle gilt heute als ein entscheidender Ansatz bei der Behandlung der Hypertonie sowie der Prävention und Therapie hypertensiver Folgeschäden an den "Endorganen" Herz und Niere. Dazu eignen sich sowohl ACE-Hemmer als auch Angiotensin(AT)-1-Rezeptorblocker, Substanzen, die ihr organprotektives Potenzial bereits in verschiedenen Endpunktstudien eindrucksvoll unter Beweis gestellt haben. Seit Kurzem steht mit dem direkten Renininhibitor Aliskiren (Rasilez®) eine weitere potente antihypertensive Substanz zur Verfügung, die noch früher in das System eingreift als ACE-Hemmer und AT₁-Rezeptorblocker und die Bildung von Angiotensin II sozusagen "im Keim erstickt". Dementsprechend groß sind die Hoffnungen, die die Experten in Aliskiren setzen - zu Recht, wie sich immer stärker herauskristallisiert.

Erste Hinweise auf den Schutz von Herz und Nieren

Denn Aliskiren kann nicht nur den Blutdruck signifikant und anhaltend über 24 Stunden senken. In der ALOFT[1]-Studie, deren Ergebnisse Anfang September vorgestellt wurden, ließ der Rückgang neurohumoraler Parameter, genauer B-Typ-natriuretisches Peptid (BNP) und Aldosteron, eine positive Wirkung auf die Herzinsuffizienz antizipieren. Auch wenn aufgrund der vergleichsweise kurzen Studiendauer von drei Monaten keine direkten Effekte auf Herzinsuffizienzssymptome zu verzeichnen waren, ist dies ein erster Hinweis auf das organprotektive Leistungsvermögen der Substanz.

Mit der Präsentation der Ergebnisse aus AVOID[2] auf der "Renal Week" der "American Society of Nephrology" (ASN) fügt sich jetzt ein weiteres Puzzleteil ins Bild. Denn in dieser zweiten Studie im Rahmen des ASPIRE-HIGHER-Programms, das Aliskiren im wahrsten Sinne des Wortes auf "Herz und Nieren prüft", hat der direkte Renininhibitor sein nephroprotektives Potenzial unter Beweis gestellt. 599 Hypertoniker mit diabetischer Nephropathie haben an dieser Untersuchung teilgenommen.

Unabhängig von Blutdruckveränderungen ...

Alle erhielten - zusätzlich zur optimierten Therapie des Bluthochdrucks zum Beispiel mit Kalziumantagonisten, Diuretika, Betablockern oder ACE-Hemmern - zunächst 100 mg Losartan täglich und wurden so auf einen durchschnittlichen Basisblutdruckwert von 140/80 mmHg eingestellt.

Nach drei Monaten wurden die Studienteilnehmer in zwei Studienarme randomisiert und nahmen weitere 24 Wochen lang Aliskiren (zunächst 150 mg, nach drei Monaten 300 mg täglich) oder Placebo "on top" ein. Unter dieser Studienmedikation sank der Blutdruck im Verumarm noch einmal leicht um durchschnittlich 2 mmHg systolisch und 1mmHg diastolisch, blieb somit im gesamten Studienzeitraum weitgehend konstant.

"Mich wundert dies nicht", meinte Prof. Hans-Henrik Parving, Kopenhagen (Dänemark). Denn die Patienten hatten ja bereits im Vorfeld der Randomisierung eine optimale antihypertensive Therapie erhalten. Eine weitere Blutdrucksenkung sei gerade bei Diabetikern mit bestehender Nephropathie eher schwer zu erreichen. Ganz abgesehen davon, war eine weitere Reduktion des Blutdrucks in dieser Studienkonstellation nicht gewünscht, denn nur bei konstanten Werten lassen sich direkte Effekte der Aliskirentherapie auf die Niere dokumentieren.

... zeigten sich signifikante renoprotektive Effekte

Tatsächlich sank innerhalb der sechsmonatigen Therapie mit Aliskiren der im morgendlichen Spontanurin gemessene Albumin/Kreatinin-Quotient (UACR) im Vergleich zu Placebo hochsignifikant um 20 % (p = 0,0009; Abb. [1]). Der Anteil der Patienten, bei denen sich dieser Quotient um 50 % reduzierte, war dabei unter Aliskiren fast doppelt so hoch wie unter Placebo (24,7 versus 12,5 %; p = 0,0002).

Abb.1 Unter Aliskiren reduzierte sich der im morgendlichen Spontanurin gemessene Slbumin/Kreatinin-Quotient im Vergleich zu Placebo hochsignifikant

Im gleichen Maße wie der UACR-Quotient, nämlich um 21 %, verringerte sich auch die Rate der Albuminausscheidung im Urin (UAER). Wie wichtig dies ist, weiß man spätestens seit der Präsentation der Ergebnisse der RENAAL[3]-Studie. Denn eine Reduktion der Albuminurie um 50 % kann bei Typ-II-Diabetikern das Risiko für ein Herz-Kreislaufversagen um immerhin 27 % senken.

Positiv bewertete Parving auch die Entwicklung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR). Zwar habe sich die Filtrationsrate innerhalb des Beobachtungszeitraums in beiden Studienarmen marginal, jedoch nicht signifikant, verschlechtert. In der Aliskirengruppe war aber ein Trend zu einem etwas besseren Erhalt der Nierenfunktion zu sehen als unter Placebo.

Die Auswertung der Rate unerwünschter Wirkungen unter der Studienmedikation wiederum bestätigte das bislang praktisch "makellose" Nebenwirkungsprofil von Aliskiren. "Tatsächlich hatten die Patienten der Aliskirengruppe insgesamt weniger unerwünschte Ereignisse berichtet", so Parving. "Dementsprechend haben auch weniger Studienteilnehmer der Verumgruppe aufgrund von Nebenwirkungen die Studie abgebrochen!"

Quelle: Late Breaking Clinical Trials and Studies "Aliskiren in the Evolution of Proteinuria in Diabetes (AVOID)" auf der ASN Renal Week 2007

sts

1 ALiskiren Observation of heart Failure Treatment

2 Aliskiren in the eValuation of prOteinuria in diabetes

3 Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan

1 ALiskiren Observation of heart Failure Treatment

2 Aliskiren in the eValuation of prOteinuria in diabetes

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