Diagnostik und Therapie Katheter-assoziierter Infektionen in der pädiatrischen Onkologie

Table of Contents

Zusammenfassung

Bei jedem Patienten mit zentralvenösem Verweilkatheter (central venous access device, CVAD) muss bei klinischen Zeichen einer Infektion ohne weiteren Fokus immer von einer CVAD-assoziierten Infektion ausgegangen werden. Die Sicherung der Diagnose gelingt mit Abstrichen, Blutkulturen und ggf. Kultur der Katheterspitze oder des Portreservoirs. Häufigste Erreger sind grampositive Keime, insbesondere Koagulase-negative Staphylokokken (CoNS). Bei Verdacht auf Infektion bei pädiatrisch onkologischen Patienten ist vor der Explantation des Systems meistens der Versuch einer in-situ-Therapie über den CVAD gerechtfertigt (IB). Ein intraluminal infizierter CVAD sollte explantiert werden, wenn unter einer in vitro effektiven antibakteriellen Chemotherapie nach mehr als 72 Stunden weiterhin Erreger in der Blutkultur nachweisbar sind (IB) oder früher, falls sich Vitalzeichen und Allgemeinzustand des Patienten unter der in-situ-Behandlung deutlich verschlechtern (IB). Die gesicherte Infektion des CVAD durch bestimmte Erregerspezies, wie z. B. S. aureus, Pseudomonas aeruginosa oder multiresistente Acinetobacter baumannii und Candida spp. erfordern die umgehende Entfernung des Systems, da die Heilungsraten niedrig und septische Komplikationen häufig sind (IB). Bei positiver Blutkultur sollte die antibakterielle Chemotherapie nach klinischer Genesung frühestens nach 7 Tagen, möglichst nach Rekonvaleszenz der neutrophilen Granulozyten und nach mindestens zwei sterilen Kontrollen der aus dem CVAD entnommenen Blutkultur beendet werden (IIC). Antibiotika-Heparin-Blocklösungen haben sich bei grampositiven Infektionen bewährt (IB). Über den adjuvanten Einsatz von Urokinase oder Taurolidin in der Therapie kann zur Zeit nur individuell entschieden werden (IIB).

Abstract

Otherwise unexplained clinical signs of infection in patients with tunneled or totally implanted central venous access devices (CVAD) are highly suspicious of an underlying CVAD-associated infection. Diagnostic methods include catheter swabs, blood cultures and cultures of the catheter tipp or port reservoir. In case of a suspected CVAD-related blood stream infection in pediatric cancer patients in situ treatment without prompt removal of the device can be tried. The removal of the CVAD should be considered, if bacteremia persists or relapses 72 hours or longer after the initiation of an (in vitro effective) antibacterial therapy administered through the line. The CVAD should be removed even earlier, if the patient suffers from hypotension or other signs of severe organ dysfunction related to the infection. If S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, multiresistant Acinetobacter baumannii or Candida spp.are isolated from blood cultures taken through a CVAD, patients are at a high risk for severe complications and immediate device removal is also recommended. Duration of therapy depends on the immunological recovery of the patient (neutrophils counts), the pathogen isolated and on the presence of related complications like thrombosis, pneumonia, endocarditis, osteomyelitis. Antibiotic-lock techniques in addition to systemic treatment are beneficial in Gram-positve infections. Although prospectively controlled studies are missing, the concomitant use of urokinase- or taurolidine seems to favour catheter salvage.

Stichwörter

Diagnose und Therapie - zentralvenöse Katheter - Kinder mit Krebserkrankung

Key words

diagnosis and therapy - intravascular catheter - child - cancer

Hintergrund

In der Behandlung pädiatrisch-onkologischer Patienten werden seit etwa 20 Jahren dauerhafte zentralvenöse Katheter (CVAD, central venous access devices) verwendet. Dies sind entweder getunnelte und nahe der Eintrittsstelle mit einer Kunststoffmanschette (cuff) ausgestattete CVAD vom Typ Broviac, Hickman oder Groshong [16] [21]. Alternativ werden Port-Systeme mit einem subkutanen Reservoir implantiert [88] [131] [132]. Der Einsatz dauerhafter CVAD bietet für Patient und Behandlungsteam erhebliche Vorteile. CVAD dienen zur Verabreichung von gewebetoxischen Zytostatika, antimikrobieller Therapie, von Analgetika und von Blutprodukten. Sie erleichtern die Durchführung einer hyperosmolaren parenteralen Ernährung bei hochgradiger Mukositis [30]. Außerdem erlauben sie schmerzlose Blutentnahmen bei Kindern und Jugendlichen, die ohnehin durch die Erkrankung und Therapie erheblich belastet sind. Auch bei Kindern mit hämatologischen Erkrankungen, wie bei Kindern mit Thalassämie, erleichtern CVAD die Therapie [85]. Im Notfall sind sie stets als großlumiger Zugang für die akute Schockbehandlung verfügbar. Diese Übersicht bezieht sich ausschließlich auf dauerhaft implantierte CVAD. Nicht getunnelte, zentralvenöse Katheter werden in der pädiatrischen Onkologie nur als Übergangs- oder Notlösung im Rahmen einer besonders intensiven Behandlungsphase eingesetzt.

Die Implantation von Fremdmaterial in das Gefäßsystem erhöht das Risiko von Infektionen [84] [88] [94] [95] [100] [117] [145]. Hinzu kommen mechanisch bedingte Probleme (Dislokation, Rhythmusstörung, Katheterruptur, Paravasat, Chylothorax) [10] [102] [137] und thrombotische Komplikationen [54] [74] [96] [97].

In zwei aktuellen prospektiven Studien mit pädiatrisch onkologischen Patienten überwogen die mechanischen mit 4,5 (mit 1,3) vs. 1,7 (vs. 0,87) Ereignissen/1 000 Anwendungstage (utilisation days, UD) die infektiösen Komplikationen [26] [54]. Hierbei ist stets zu beachten, ob als Bezugsgröße auch die ambulanten „Anwendungstage” in die Berechnung mit eingehen. Wenn dies geschieht, resultieren „günstige” Ergebnisse unter 0,5 Infektionen pro 1 000 UD. Nach einer prospektiven Studie CVAD-assoziierter Infektionen, die zwischen diesen beiden Möglichkeiten unterschied, war die Inzidenzdichte während des stationären Aufenthaltes um den Faktor 25 höher (7,4 vs. 0,3/1 000 Anwendungstage) [132]. In der aktuellen Zwischenauswertung (Stand 01.04.2005) der Onkopäd NKI-Studie (prospektive Surveillance nosokomialer Infektionen in der pädiatrischen Onkologie, Studienleiter A. Simon) liegt die kumulative Inzidenzdichte für CVAD-assoziierte Bakteriämien für den Broviac bei 1,77 (0,9-2,41; insgesamt 18 040 UD) und für den Port bei 1,82 (0,65-5,43; insgesamt 8 264 UD). Naturgemäß ist das Risiko infektiöser Komplikationen während des intensiven Gebrauchs (stationäre Therapie mit vielen Manipulationen) am höchsten.

In dieser Übersicht sollen - nach einigen praxisbezogenen Hinweisen zum Erregerspektrum und zur Pathogenese - Grundprinzipien des Managements CVAD-assoziierter Infektionen bei pädiatrisch-onkologischen Patienten beschrieben werden[1]. Die hier vorgestellten Konsensusempfehlungen sollen den eigenverantwortlichen Entscheidungsprozess der behandelnden pädiatrischen Onkologinnen und Onkologen unterstützen [92] [110] [111] [136].

Erregerspezies

Bei den im Zusammenhang mit Katheterinfektionen aus Abstrichen, zentralen Blutkulturen oder von explantiertem Kathetermaterial isolierten Bakterien handelt es sich in den meisten Fällen um grampositive Bakterien [148]. Überwiegend sind dies vom distalen Katheterende (Hub) [124] [125] oder von der Haut stammende, in der Mehrzahl Methicillin-resistente koagulase-negative Staphylokokken (CoNS bzw. MRSE) [147].

Bei Patienten mit Langzeit-parenteraler Ernährung konnte gezeigt werden, dass ein Teil der CoNS-Infektionen durch Translokation aus dem Darm stammt [43] [44].

Wegen der hohen Morbidität bedeutsam sind S. aureus (MRSA, falls Methicillin-resistent) [134]. Deutlich seltener finden sich Keime aus dem Darm (Enterokokken, VRE falls Vancomycin-resistent) [133] [135] oder dem Oropharynx [78] (vergrünende, α-hämolysierende Streptokokken: Streptococcus viridans und Stomatococcus spp.) [57] [144] [148] als Auslöser von Katheterinfektionen. Meist mit einem septischen Schock gehen CVAD-Infektionen einher, die durch gramnegative Spezies [68] wie Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia [55] oder Acinetobacter baumannii verursacht werden [31]. Zudem kommen CVAD-Infektionen durch Candida spp. vor[2], oft wird in diesem Kontext C. parapsilosis genannt [38] [46] [64] [87] [101] [105] [106].

Raritäten, die eine sofortige Entfernung des CVAD erfordern, sind Lokalinfektionen durch Aspergillus spp. [11] oder durch atypische Mykobakterien [109].

Für die Therapie relevante pathogenetische Faktoren

Die mikrobielle Besiedlung des CVAD beginnt unmittelbar nach Implantation und erfolgt zunächst intraluminal, ausgehend von einer Kontamination des Katheterhub [125] oder von der Eintrittstelle (Punktionsstelle des Port) [79]. Viel seltener sind kontaminierte Infusionslösungen [90] oder eine sekundär hämatogene Besiedlung [78] [143]. Die Kolonisation kann schon 24 Stunden nach Katheterimplantation nachgewiesen werden. Bakterien, die in der Lage sind, über extrazelluläre Glykopolysaccharide an mit Fibrin und Fibronektin benetzte Kunststoffe zu binden, stellen den Kern des Problems dar [147]. Die rasche Ausbildung einer extrazellulären Biofilmmatrix verhindert eine suffiziente Immunantwort gegen adhärierende Bakterien [36] [98] [99] [113]. Der Biofilm erschwert zudem die Keimeradikation durch eine in vitro hochwirksame antibakterielle Therapie [3] [4] [9] [34]. An der Aktivität gegen solche, an Kunststoff adhärente und in Biofilm eingebettete Bakterien muss sich eine Substanz messen lassen, wenn sie in der Prävention [3] [4] [8] und Therapie von CVAD-Infektionen eingesetzt werden soll [63] Wirksam sein kann diese Therapie nur dann, wenn am Wirkort über einen ausreichend langen Zeitraum Konzentrationen des Antibiotikums vorliegen die mind. 100fach, besser 1 000fach über der minimalen Hemmkonzentration des Erregers liegen [45] [127]. Zusätzlich wird versucht, die Integrität des Biofilms vor der Antibiotikagabe durch Urokinase [6] [8] [39] oder Ethanol [37] anzugreifen.

Definition und Diagnose

Lokale CVAD-assoziierte Infektionen gehen häufig mit lokalen Entzündungszeichen (Rötung, Schwellung, Schmerzen, Sekretion) an der Katheteraustrittsstelle oder im Katheterverlauf einher und stellen somit eine klinische Diagnose dar. Allerdings können die lokalen Symptome bei granulozytopenischen Patienten nur gering ausgeprägt sein. Fieber ist häufig das einzige Symptom von CVAD-assoziierten Bakteriämien. Das Auffiebern eines Patienten unmittelbar nach Spülung des oder nach Anschluss einer Infusion an den CVAD sollte unbedingt den Verdacht auf eine Besiedlung oder Infektion des Katheters lenken.

Dies trifft ohne Einschränkung auch für Patienten mit CVAD zu, die nicht granulozytopenisch sind [2] [60] [123]. Auch bei diesen Patienten sollte stets eine Blutkultur aus dem CVAD entnommen werden.

Als „CVAD-assoziierte Infektion” gilt ein Ereignis, bei dem klinische Zeichen wie Fieber, Schüttelfrost, Erniedrigung des mittleren arteriellen Drucks, verminderte Durchblutung der Kreislaufperipherie, Oligurie mit oder ohne positive Blutkultur bei einem Patienten mit CVAD auf eine Infektion hinweisen, ohne dass ein anderer Infektionsfokus gefunden werden kann [7]. Die zusätzlichen Symptome grenzen dieses Ereignis vom Fieber unklaren Ursprungs (FUO) ab. Diese infektionsepidemiologisch ausreichende Definition [132] sichert keinesfalls den CVAD als Quelle der klinischen Symptomatik (ggf. auch der positiven Blutkultur). CVAD-assoziierte Infektionen können von gesicherten Infektion des CVAD mit Hilfe der in Tab. [1] aufgeführten Kriterien [48] [92] unterschieden werden.

Tab. 1 Verschiedene Formen der CVAD-Infektion [17] [29] [48] [88] [92] [110] [111] [136]

sichere Infektion	wahrscheinliche Infektion	mögliche Infektion1
Nachweis des gleichen Erregers an Katheterspitze (in der Portkammer- oder tasche) und in der BK	lokale Infektion an Austrittstelle und positive BK	Nachweis eines „typischen” Erregers von CVAD-Infektionen in BK2
DTP (zwischen zentraler und periphervenöser Blutkultur) > 2 Stunden	positive BK und Ansprechen von refraktärem Fieber innerhalb von 48 h nach Katheterentfernung	positive BK und fehlender anderer Fokus bei Patient mit CVAD
quantitative Blutkultur: CFU aus Katheter ≥ Faktor 10 höher als CFU in paralleler periphervenöser BK	Kolonisation der Katheterspitze in der quantitativen Kultur oberhalb der für die Methode festgelegten Grenze (meist > 15 CFU)
1 Diese Form entspricht der „CVAD-assoziierten Infektion”. 2 Handelt es sich um Hautkeime wie CoNS, so ist der Nachweis in zwei konsekutiven Kulturen (zumindest in zwei Blutkulturflaschen) erforderlich. Abkürzungen: BK = Blutkultur, CFU = colony forming units, DTP = „differential time to positivity

Zur Diagnose der Lokalinfektion erfolgen Abstriche von der zuvor nicht antiseptisch behandelten Austrittstelle des infizierten Katheters. Wenn die Austrittstelle verkrustet ist, sollte die Kruste vorsichtig mit steriler Kochsalzlösung entfernt werden und der Abstrich vom Wundgrund erfolgen. Die routinemäßige Abnahme von Blutkulturen aus dem Katheter bei symptomlosem Patient oder von Abstrichen einer klinisch unauffälligen Eintrittsstelle ist - außer bei Patienten unter Stammzelltransplantation [29] - eine Vergeudung von Ressourcen [25] [104].

Die Sicherung des Katheters als Quelle der Bakteriämie setzt nach den in Tab. [1] genannten Kriterien entweder die Entfernung des Katheters oder die Abnahme von quantitativen Blutkulturen vor Beginn der Antibiotikatherapie voraus. Der CVAD kann jedoch nicht ohne erheblichen Aufwand (Vollnarkose, meist plus vorübergehende Anlage eines konventionellen ZVK) gewechselt werden. Daher wird nahezu immer erst der Versuch einer „in-situ”-Therapie über den liegenden Katheter unternommen [48] [49] [52] [92] [121] Somit scheiden semiquantitative Kulturen der Katheterspitze zum Beweis einer CVAD-Infektion aus [17] [20] [32] [124] [130]. Das Gleiche gilt nach Explantation eines CVAD, da der Katheter praktisch immer zuvor mit antibakterieller Chemotherapie durchspült wurde [64]. Sensitiver als die Katheterspitze kann beim explantierten Port die Kultur von Ablagerungen aus dem Reservoir sein [88].

Um den Ursprung einer Bakteriämie mit größerer Spezifität dem nicht explantierten CVAD zuordnen zu können, wurden verschiedene Methoden der simultanen Kultur zentralvenöser und periphervenöser Blutkulturen vorgeschlagen [17] [20] [22] [27] [48] [118] [126]. In der pädiatrischen Onkologie ergeben sich in diesem Zusammenhang relevante Probleme, die nach Abwägung des zu erwartenden Nutzens gegen die routinemäßige Abnahme zusätzlicher periphervenöser Kulturen sprechen. Die Abnahme der periphervenösen Blutkultur bei gut rückläufigem CVAD ist vielerorts außerhalb wissenschaftlicher Studien nicht üblich. Die quantitative Auswertung der Kulturen ist in der Regel nicht in der Routine verfügbar. Das Risiko einer Kontamination der periphervenösen Kultur mit Hautkeimen beim nicht kooperativen Kind ist erhöht. Zudem ist die Akzeptanz für die zusätzliche Blutentnahme gering, wenn sie auf das therapeutische Vorgehen in den meisten Fällen keinen Einfluss hat [1]. Im St. Jude Children's Hospital (Boston) wurden wahrscheinlich aus den genannten Gründen - trotz einer schriftlich fixierten „hospital-wide policy” - von 1996-2001 nur in 58 % der Fälle bei fiebernden granulozytopenischen Patienten mit CVAD auch periphervenöse Kulturen abgenommen [53].

Ohne periphere Punktion kann aus der zentral entnommenen Blutprobe die Diagnose durch den direkten Nachweis von Erregern mit dem Acridinorange-Leukozyten-Cytospin-Test gestellt werden [81]. In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass dieses Verfahren eine gute Spezifität bei ausreichender Sensitivität aufweist [122]. Es ist jedoch zu aufwändig für die klinische Routine. Möglicherweise werden in Zukunft spezielle Hilfsmittel zur Durchführung von In-situ-Kulturen aus dem Lumen mit einer geschützten Bürste verfügbar sein [42].

Weitere diagnostische Methoden ohne periphere Blutentnahmen wurden von Franklin et al. beschrieben. Sie fanden bei 76 von 136 Bakteriämien (55,9 %) bei Patienten mit doppellumigem Broviac/Hickman in einem Schenkel eine mind. 5-fach höhere Anzahl der CFU/ml und konnten so den infizierten Schenkel mit einem sehr guten positiven Vorhersagewert von 92,2 % identifizieren [53]. Die gleiche Arbeitsgruppe fand für den Schwellenwert von > 100 CFU/ml aus mind. einem Lumen des CVAD eine Sensitivität, Spezifität und einen positiven prädiktiven Wert von 75,5, 69,1 und 79,3 %. Diese Werte sind jedoch zu niedrig für eine breite Anwendung.

Minimalanforderungen zur Diagnosesicherung beinhalten somit die Abnahme von mindestens 2 Blutkulturen (z. B. eine 10 ml Spritze aufteilen auf aerob, anaerob), um die Wahrscheinlichkeit einer Kontamination insbesondere durch CoNS und Corynebakterien zu senken. Bei mehrlumigen CVAD sollte vor Beginn der Therapie aus jedem Lumen eine Blutkultur entnommen werden, da sich die Ergebnisse in bis zu 30 % unterscheiden [1] [120].

Ein größeres Blutvolumen in einer Bactec®-(Paed)-Flasche erhöht die Sensitivität stärker als die separate Kultivierung mehrerer kleiner Proben [12] [59] [70]. Der Heparin- (nicht der Taurolidin- oder der EDTA[3])-Block kann mit in die Kulturflasche gegeben werden [47] [129]. Die Verwendung von aeroben und anaeroben Blutkultursets kann die Nachweisrate bei fakultativ anaeroben Keimen erhöhen und ist bei immunsupprimierten Patienten zu empfehlen [12] [86].

Wie kann der CVAD als Infektionsquelle gesichert werden?

Wie oben bereits erläutert kommen die im Folgenden genannten Methoden in der pädiatrischen Routinversorgung nicht zur Anwendung. Ein deutlicher Hinweis für den CVAD als Infektionsquelle ist die vergleichende quantitative Blutkultur [67], wenn der gleiche Erreger im Vergleich mit einer parallel kultivierten periphervenösen Blutprobe mit einer mindestens um den Faktor 5 höheren Koloniezahl in der aus dem CVAD entnommenen Kultur nachgewiesen wird [53] [92]. Eine andere, weniger aufwändige Methode ist die Bestimmung der zentralvenösen vs. periphervenösen Differential Time to Positivity (DTP), d. h. der Zeitspanne zwischen dem Abnahmezeitpunkt und dem ersten positiven Signal im Blutkulturautomaten [17] [18] [19]. Ist die DTP der zentralen Blutkultur mindestens 120 min kürzer als die der peripheren, weist dies auf eine Katheterinfektion hin [66] [115]. Blot et al. fanden in einer prospektiven Studie für diese Methode eine Sensitivität von 94 % von eine Spezifität von 91 % [19]. Gaur et al. beschreiben in einer prospektiven Studie mit pädiatrisch-onkologischen Patienten (nur 33 Episoden) eine Sensitivität von 88,9 % (Spezifität von 100 %, positiver prädiktiver Wert 100 %, negativer prädiktiver Wert 89-96 %) [58]. Vorstellbar ist der prospektive Einsatz der DTP zur Evaluation eines Infektionsausbruchs, wenn dieser einer erhöhten Inzidenz von CVAD-Infektionen zugeschrieben wird.

In diesem Fall sollte auch eine Typisierung der vermeintlich epidemischen Isolate aus den Blutkulturen (z. B. mittels PFGE) erfolgen [103] [126].

Lohnt der Versuch einer In-situ-Therapie?

Die meisten Episoden einer CVAD-assoziierten Bakteriämie, insbesondere die durch CoNS (bzw. MRSE) verursachten - können ohne Explantation des dauerhaften CVAD geheilt werden.

In zwei prospektiven Studien zur empirischen antibakteriellen Chemotherapie wurde nur bei 10 von insgesamt 500 Episoden (2 %) einer CVAD-assoziierten febrilen Neutropenie die chirurgische Explantation des CVAD im Verlauf erforderlich, um eine Entfieberung des Patienten zu erreichen [50] [51]. Im Verlauf einer prospektiven Surveillancestudie nosokomialer Infektionen (Onkopäd-Pilotstudie) mussten während des 10-monatigen Studienzeitraumes 2 von 32 Broviac-Kathetern (6,3 %) und 4 von 60 Ports (6,7 %) bei erfolgloser In-situ-Behandlung explantiert werden [132]. Ist der CVAD als Quelle der Bakteriämie gesichert, sind die Heilungsraten niedriger als bei der „nur” CVAD-asoziierten Bakteriämie. Beim Nachweis von CoNS sind Heilungsraten bis zu 90 % beschrieben [64] [121].

Therapie

Pädiatrisch-onkologische Patienten mit V. a. eine Infektion des CVAD gehören in die kontinuierliche Obhut von erfahrenen pädiatrischen Onkolog(inn)en und sollten umgehend in das zuständige Behandlungszentrum verlegt werden [138]. Oberflächliche Entzündungen an der Katheteraustrittsstelle lassen sich bei nicht granulozytopenischen Patienten durch täglichen Verbandswechsel und lokale Antisepsis mit Octenidinhydrochlorid [40], Polyvidonjod [56] Polyhexanid [83] oder Leptospermum-Honig mit geprüfter antibakterieller Wirksamkeit [139] behandeln. Antibiotische Salben sollten - wenn überhaupt - nur kurzzeitig (max. 5 Tage) und nur nach Antibiogramm appliziert werden (Sensibilisierung, Resistenzentwicklung). Mupirocin ist in diesem Zusammenhang ein Reservetherapeutikum für Methicillin-resistente S. aureus (MRSA). Beim granulozytopenischen Patienten und unabhängig von der Granulozytenzahl bei jeder ausgeprägten Entzündung der Haut oder der Weichteile im Verlauf des CVAD sollte zusätzlich eine systemische antibakterielle Chemotherapie verabreicht werden.

Steht der CVAD im Verdacht, die Quelle einer systemischen Infektion zu sein, so stehen zwei Optionen zur Verfügung, denen die empirische (wenn möglich gezielte) systemische antimikrobielle Therapie übergeordnet ist, nämlich das Management mit oder ohne die Entfernung des infizierten Fremdkörpers. Von Anfang an wird empfohlen, zwischen komplizierten und unkomplizierten Katheterinfektionen zu unterscheiden [48] [49] [64] [92] [111].

Als kompliziert gilt eine CVAD-Infektion

• bei Tunnelinfektion (Broviac) oder Tascheninfektion (Port)

• Bei Sepsis mit Schocksymptomatik oder anhaltender Organdysfunktion

• Katheterinfektion mit assoziierter Thrombose oder Endokarditis

• Katheterinfektion mit Osteomyelitis oder anderen septischen Herden (typisch für Pseudomonas-Infektionen sind Ekthymata der Haut)

Bei allen komplizierten CVAD-Infektionen sollte unter bestmöglicher Berücksichtigung aller verfügbaren Informationen und der individuellen Situation des Patienten eine frühzeitige Entfernung des CVAD erwogen werden. Aus der Aufzählung geht hervor, dass bei Verdacht auf eine Katheterinfektion weitere Komplikationen durch eine gezielte Diagnostik ausgeschlossen werden müssen (obligat: Doppler-Sonographie, Echokardiographie; situationsbezogen: Röntgen, Phlebographie oder MRT-Angiographie der oberen Hohlvene [128] und ihrer Zuflüsse) [107].

Die gesicherte Infektion des CVAD (nicht der einfache Nachweis in der Blutkultur) durch bestimmte Erregerspezies, wie z. B. S. aureus [48] [80] [92] [116], Pseudomonas aeruginosa [68], multiresistente Acinetobacter baumannii, atypische Mykobakterien [109] erfordert die umgehende Entfernung des Systems, da die Heilungsraten niedrig sind und das Risiko septischer Komplikationen hoch ist. Die hohen konservativen Heilungsraten (67 %) bei Rubin et al. für CVAD-assoziierte Infektionen durch S. aureus müssen im Licht der Fallzahl von n = 6 mit größter Vorsicht interpretiert werden [121].

Die unkomplizierte CVAD-Infektion spricht innerhalb von 72 Stunden auf die empirische oder gezielte Therapie klinisch und mikrobiologisch (mind. zwei sterile Blutkulturen im Verlauf) an. Einen orientierenden Algorithmus für nicht intensivpflichtige Patienten zeigt Abb. [1]. Das in einem abteilungseigenen Standard schriftlich fixierte Behandlungsschema sollte sich Synergieeffekte zwischen Antibiotika mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus zunutze machen (z. B. Teicoplanin und Netilmicin oder Fosfomycin bei grampositiven Erregern oder Ceftazidim und Amikacin bei den gramnegativen). Nach einem Intervall ohne Antibiotikatherapie sollte die Blutkultur erneut kontrolliert werden. Im Sinne einer Sekundärprophylaxe kann versucht werden, das erhöhte Risiko von Reinfektionen [111] durch den Einsatz antimikrobieller Blocklösungen zu senken [15] [75] [82].

Abb. 1 Orientierender therapeutischer Algorithmus für Patienten mit Fieber in stabilem Allgemeinzustand.

Therapiedauer

Eine systemische antimikrobielle Therapie sollte bei komplizierten Infektionen und bei Patienten mit hochgradiger Granulozytopenie über 10 Tage, bei Nachweis von S. aureus über mindestens 21 Tage [108] [116], bei infizierter Thrombose und bei Endokarditis (bakterizide Kombinationstherapie) über 4-6 Wochen und bei Osteomyelitis über 6-8 Wochen erfolgen [61] [89]. Vor einer erneuten Implantation eines dauerhaften CVAD sollten mindestens zwei negative Blutkulturen die Eradikation des Erregers belegt haben [48] [49]. Eine Beteiligung des Endokards und eine Thrombose der zentralen Venen sind auszuschließen. Bei CVAD-assoziierten Pilzinfektionen[4] sollte die Therapie mindestens 14 Tage nach Entnahme der ersten negativen Blutkultur und Besserung der klinischen Symptomatik andauern [105].

Adjuvante Therapiemaßnahmen

Die im Folgenden genannten adjuvanten Therapietechniken (Antibiotikablock, Ethanol, Taurolidin, Urokinase) sind aufgrund von pathogenetischen Überlegungen, Fallberichten und offenen kontrollierten Studien vielerorts bereits gängige Praxis, ohne dass prospektiv-kontrollierte, doppelblinde Studien zu ihrem Nutzen vorliegen. Je nach Erfahrung und Einschätzung durch die verantwortlichen Onkologen kann ihr Einsatz von erheblichem Nutzen sein, wobei auch hier ein standardisiertes Vorgehen anzustreben ist.

Antibiotikablocktechnik (ALT)

Die Richtlinien der Infectious Diseases Society of America [92] empfehlen bei unkomplizierten Katheter-assoziierten Bakteriämien durch CoNS, S. aureus und gramnegative Erreger[5] die Blockung des Katheters für 14 Tage (täglicher Wechsel) in Ergänzung zu einer 7-tägigen systemisch verabreichten antibakteriellen Therapie. Die kürzlich von Bestul und Vandenbusche publizierte Metaanalyse sieht den Nutzen einer routinemäßigen ALT nicht als erwiesen an [14].

Der Vorteil der Instillation in das Broviaclumen (in das Portreservoir) besteht in einer deutlich höheren Konzentration und Wirkdauer des Antibiotikums am Ort der Infektion (oder Besiedlung) ohne systemische Nebenwirkungen [9] [13] [14] [23] [24] [33] [39] [45] [64] [69] [146]. Besonders viel versprechend ist dieses von Messing et al. für Patienten mit heimparenteraler Ernährung entwickelte Konzept [93] in der Supprimierung („unentbehrlicher Zugang”) oder Eradikation von opportunistischen, Biofilmbildenden Bakterien wie CoNS [33] [39] [119] [146]. Allerdings darf nicht übersehen werden, dass trotz einer solchen Intervention echte Rezidive (erneute Infektion mit einem genotypisch identischen Isolat) keine Seltenheit sind, so dass es sich hier mitunter nicht um eine Eradikation handelt [62].

Natürlich dürfen extraluminale (lokale oder systemische) CVAD-assoziierte Infektionen nicht mit einer ALT behandelt werden, sondern sollten zumindest in den ersten 72 Stunden immer mit einer systemischen Behandlung kombiniert werden. Die kurzfristigen Erfolgsraten bei Erwachsenen mit unterschiedlichen Grunderkrankungen und alleiniger ALT oder kombiniert mit systemischer Therapie reichen von 30-100 % [9] [13] [14] [142].

Hinsichtlich der optimalen Konzentration und intraluminalen Verweildauer der ALT kann zur Zeit noch keine evidenzbasierte Empfehlung ausgesprochen werden [92]. Linezolid (2 mg/ml) scheint in Biofilm eingeschlossene CoNS schneller abzutöten als Vancomycin (10 mg/ml) oder Gentamicin (10 mg/ml) [34] [45] [146]. In vitro sind gegen biofilmbildene CoNS Kombinationen von Antibiotika, insbesondere Minocyclin plus Vancomycin, Minocyclin plus Rifampicin, Vancomycin plus Rifampicin sowie Minocyclin plus EDTA [28] [91] [112] [113] [114] deutlich wirksamer sind als Einzelsubstanzen. Rifampicin und Minocyclin haben den (auf die mögliche Selektion resistenter Isolate bezogenen) Vorteil, dass sie in der gezielten Behandlung bakterieller Infektionen in dieser Patientengruppe praktisch keine Rolle spielen.

Die Stabilität von verschiedenen Antibiotika-Heparin-Mischungen (siehe Tab. [2]) konnte in vitro und in vivo dokumentiert werden [5] [35] [45] [65] [146]. Die Kombination von Vancomycinlösung (25 µg/ml d. h. 2,5 mg auf 100 ml NaCl 0,9 %) und Heparin 100 E/ml (10 000 E auf 100 ml NaCl 0,9 %) ist nach eigenen Untersuchungen über mindestens 14 Tage stabil und weiterhin bakterizid. Über 7 Tage stabil (mit 100 E Heparin/ml) sind z. B. Vancomycin, Cefazolin, Ceftazidim (Konzentration jeweils 500 µg = 0,5 mg/ml) und Ciprofloxacin (Konz. 125 µg/ml) [siehe Tab. [2] und Übersicht bei Trautmann [142]].

Tab. 2 Antimikrobielle Blocklösungen [5] [35] [45] [65] [142] [146]

Wirkstoff	Konzentration (mg/ml)
Vancomycin 1	0,025-10
Teicoplanin 1	0,025-2,5-20
Linezolid 1	0,2-2
Amikacin 1,2	1-10
Gentamicin	1-10
Ciprofloxacin	0,125-2
Ceftazidim	0,5-2
Amphotericin B Desoxycholat	2 (in Glukose 5 %)
1 stabil über mind. 24 Stunden ohne Wirkverlust in Kombination mit Heparin 100 E/ml 2 Vancomyin 25 µg/ml + Amikacin 25 µg/ml + Heparin 100 E/ml in NaCl 0,9 % [35] Hinweis: Von der Klinikapotheke bereitgestellte Standardampullen zur ALT müssen sorgfältig vor Kontamination durch Bakterien und Pilze geschützt, bei Vorratshaltung steril filtriert und im Kühlschrank gelagert werden.

Ethanolinstillation

Dannenberg u. Mitarb. (Arbeitsgruppe Prof. Körholz, Universitätskinderklinik Leipzig) berichten über positive Erfahrungen mit Ethanol-Instillationen (2,3 ml einer 74 %igen Ethanollösung, Verweildauer 20-24 Stunden) bei luminal infizierten Broviac-Kathetern [37]. Lediglich bei einer von 39 Episoden (28 Patienten) musste der Broviac im Verlauf der Infektion explantiert werden. Der Alkoholblock darf nicht aspiriert werden, da sich der Katheter sonst sofort durch denaturiertes Blut verschließt. Nach dem Ethanolflush kam es bei zu leichten Symptomen, wie Müdigkeit, vorübergehender Schwindel, Kopfschmerzen.

Taurolidin

Taurolidin ist ein Derivat der biogenen Aminosäure Taurin. Taurolidin zeigt in vitro ein breites bakterizides und fungizides (Candida spp.) Wirkungsspektrum [127] [140] [141]. Im Unterschied zur Anwendung von antibiotikahaltigen Blocklösungen ist die Anwendung von Taurolidin nicht abhängig vom Resistenzprofil der Isolate gegenüber Antibiotika (auch MRSE, MRSA, VRE, ESBL-bildende Isolate). Die Selektion antibiotikaresistenter Mikroorganismen durch den Einsatz von Taurolidin ist nicht zu befürchten. In der Primärprophylaxe scheint Taurolidin die Ausbildung des intraluminalen Biofilms zu verhindern [4] [127]. Ob Taurolidin einen bereits ausgebildeten Biofilm durchdringt, ist nicht ausreichend untersucht [36].

Da Taurolidin zu Taurinamid, Taurin und CO₂ metabolisiert wird, ist es bei i. v. Anwendung nicht toxisch. Johnston et al. setzen Taurolidin der parenteralen Ernährung zu (10 g auf 3 l, 0,3 %) und unterbrachen so eine ständige Abfolge von schweren Katheterinfektionen mit Endokarditis bei einer 26-jährigen Patienten (Kurzdarm bei M. Crohn) [71]. Ein Taurolidin-Block[6] kann zur Sekundärprophylaxe [75] und begleitend zur Antibiotikagabe auch in der Therapie [82] von CVAD-Infektionen eingesetzt werden.

Urokinase

Nach eigener, nicht kontrollierter Erfahrung (AS) erhöht die Instillation von Urokinase in den CVAD vor Abnahme die Sensitivität der Blutkultur. Die für den Einsatz von Urokinase erforderliche ärztliche Anordnung wird durch die Einführung eines abteilungseigenen Urokinase-Standards vereinfacht. Urokinase (Urokinase HS medac® 10 000 I.E.) wird mit sterilem Aqua dest. verdünnt (4 ml = 2 500 I.E./ml; 2 ml = 5 000 I.E./ml; 1 ml = 10 000 I.E./ml). Das instillierte Volumen sollte nicht größer sein, als das Lumen des CVAD. Bei doppellumigen Systemen ist die Gesamtdosis auf beide Lumina zu verteilen. Ergebnisse von in-vitro-Experimenten, Extrapolationen aus Prophylaxestudien [41] [76] sowie Anwendungsbeobachtungen und klinische Studien [39] sprechen für den adjuvanten Einsatz von Urokinase bei grampositiven Katheterinfektionen (Übersicht bei Kellermann [77]). Das in der Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie des Universitätsklinikums Bonn übliche Dosierungsschema lautet: 3-10 kg 2 500 E, über 10 kg 5 000 E und über 25 kg 10 000 E. Nach Ablauf der geplanten Verweildauer von mindestens 4 Stunden wird unter sterilen Bedingungen der Urokinaseblock aspiriert und für eine aerobe Blutkultur verwendet. Dann wird der ZVK mit NaCl 0,9 %/Heparin 10 E/ml gespült und sofort an die Antibiotikainfusion angeschlossen. Eine Wiederholung dieser Prozedur nach 24 Stunden ist sinnvoll. Jones et al. konnten auf diese Weise 59 von 67 (88 %) CVAD-assoziierten, grampositiven Bakteriämien erfolgreich in situ behandeln [72] [73].

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1 Die spezielle antibakterielle Therapie bakterieller Infektionen bei pädiatrisch onkologischen Patienten wird im Beitrag von A. Simon in diesem Band diskutiert, während die Beiträge von H. J. Laws und von A. Groll die empirische Therapie bei Granulozytopenie-Fieber bzw. die gezielte Therapie bei Pilzinfektionen besprechen.

2 Siehe Beitrag von A. Groll in diesem Band.

3 Das antimikrobiell wirksame EDTA wird von der Arbeitsgruppe von Isaam Raad (MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas) zum Blocken des Katheters verwendet.

4 Siehe Übersicht von A. Groll in diesem Band

5 Nicht übereinstimmend mit den Empfehlungen zu Infektionen durch S. aureus oder P. aeruginosa in diesem Artikel, siehe Text.

6 TauroLock™, 5-ml-Ampullen, 1,35 % Taurolidin, 4 % Citrat, TauroPharm GmbH, Waldbüttelbrunn