Drittlinientherapie mit Gefitinib beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom

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Zusammenfassung

Mit dem EGFR Tyrosin-Kinase Inhibitor Gefitinib (Iressa™) steht ein neues Therapieprinzip für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms zur Verfügung. Neueste Forschungsarbeiten tragen zu einem besseren Verständnis der Grundlagen der molekularen, zielgerichteten Therapie (Molecular Targeted Therapy, MTT) bei und erlauben es, die bisher vorliegenden Ergebnisse zur klinischen Aktivität von Gefitinib neu zu interpretieren und erstmalig prädiktiv Anhaltspunkte für geeignete Patienten-Subgruppen bei der Therapieentscheidung zu selektionieren.

In der vorliegenden Arbeit werden drei Kasuistiken vorgestellt, an denen aufgezeigt wird, dass vor dem Hintergrund neuer Ergebnisse der translationellen Forschung mit Gefitinib eine wirksame, neue Substanz für die Behandlung chemotherapie-resistenter nicht-kleinzelliger Bronchialkarzinome zur Verfügung steht.

Abstract

The EGFR-inhibition via tyrosine-kinase-inhibitor gefitinib (Iressa™) constitutes a new way to treat non-small-cell lung cancer. Recent research results enable us to better understand the basics of molecular targeted therapy (MTT). These results are helpful to re-interpret the clinical results obtained so far for gefitinib and to consider for the first time in a predictive manner factors for the selection of patients suitable for therapy.

Three case reports are presented in this paper which illustrate that - with view to the results from translational research - the use of gefitinib offers an efficient new therapeutic modality for the treatment of chemotherapy-resistant non-small-cell lung cancer.

Einleitung

Die eingehende Beschäftigung mit der Pathogenese maligner Erkrankungen hat insbesondere in den letzten zehn Jahren zu einer rasant ansteigenden Anzahl wissenschaftlicher Beiträge zur Identifizierung zellulärer und humoraler Tumormarker geführt, die einerseits wie die Onkogene an der Kanzerogenese maßgeblich beteiligt sind und andererseits geeignet erscheinen, als Marker unsere Möglichkeiten zur Diagnose und Prognose insbesondere solider Tumoren entscheidend zu verbessern. Solche molekularen Marker sollten bestenfalls nicht nur Aussagen zum Krankheitsverlauf und zum zu erwartenden Überleben liefern, sondern darüber hinaus auch den behandelnden Arzt bei seiner Therapieentscheidung unterstützen.

Der epidermale Wachstumsfaktorsrezeptor (EGFR bzw. synonym HER1) gehört zu den HER-Rezeptorproteinen [1]. Die Identifizierung molekularer Targets (Zielgene) und Pathways (Signalketten) innerhalb der zellulär bedeutenden HER-Signalübertragungskaskade hat inzwischen zur Zulassung neuartiger Wirkstoffe geführt, die wesentlich zur onkologisch-therapeutischen Innovation der letzten Jahre beigetragen haben (Abb. [1]). In vielen humanen soliden Tumoren, darunter das Mamma-, Kolon-, Ovarialkarzinom und NSCLC, wird HER1 stark überexprimiert und ist mit einem schlechten klinischen Verlauf und ungünstiger Überlebensprognose assoziiert [2], wenngleich die Bedeutung dieses prognostischen Faktors für NSCLC als eher gering eingestuft wird [3].

Abb. 1 Neue ‘Targeted Drugs’, die in den Signalübertragungs-Mechanismus der HER-Familie eingreifen. Im Gegensatz zu beiden monoklonalen Antikörpern Trastuzumab und Cetuximab hemmt Gefitinib intrazellulär die Tyrosin-Kinase-Domäne.

Von Bedeutung sind diese Therapeutika über ihren positiven Beitrag für die Patientenversorgung hinaus dadurch, dass parallel zu ihrer pharmazeutisch-klinischen Entwicklung durch intensive pharmakologische und molekularbiologische Arbeiten wie im Fall von Trastuzumab die in-vivo-Expression des molekularen Targets in Form eines etablierten Tests nachgewiesen werden kann und somit als Tumormarker zur histopathologischen Beurteilung zur Verfügung steht. So ist Trastuzumab (Herceptin™) für Patienten mit einem metastasierten Mammakarzinom empfohlen und zugelassen, deren Tumor HER2 deutlich überexprimiert (HER2 3+). Die Biologie von HER2 unterscheidet sich jedoch deutlich von HER1 - ein spezifischer Ligand konnte bei HER2 bisher nicht identifiziert werden, die Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade erfolgt durch eine Homodimerisierung beziehungsweise Heterodimerisierungen mit anderen HER-Rezeptoren. Das Ausmaß der Rezeptorexpression dient im Fall von HER2 als prognostischer und therapeutischer Marker.

Obgleich in verschiedenen soliden Tumoren stark überexprimiert [4], konnte bisher kein gesicherter Zusammenhang zwischen der HER1/EGFR-Überexpression und dem Ansprechen auf eine anti-EGFR-Therapie gezeigt werden. Dies gilt sowohl für den monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux™), in diesem Jahr als Inhibitor der extrazellulären HER1/EGFR-Domäne in Europa zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassen, wie auch für das Quinazolinderivat Gefitinib (Iressa™), mit dem nun erstmalig ein intrazellulär angreifender Inhibitor der Tyrosin-Kinase-Domäne des EGF-Rezeptors zur Behandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms zur Verfügung steht [3].

Gefitinib wurde aufgrund seiner in klinischen Phase-II-Studien gezeigten Aktivität und der beeindruckenden Therapieerfolge bei Subgruppen von Patienten als Single-Agent bei der Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC bisher in über 20 Ländern einschließlich der USA, Japan, Australien und Kanada zugelassen [5] [6] [7]. Mit dem strukturell eng verwandten Erlotinib wurde kürzlich in den USA der zweite Tyrosinkinaseinhibitor zur Rezidivtherapie des fortgeschrittenen Bronchialkarzinoms zugelassen, aufbauend auf überzeugenden Phase-III-Daten, die eine hoch signifikante Überlebenszeitverlängerung aufzeigen konnten [8]. Die Ergebnisse zur Primärtherapie in der Kombination mit Chemotherapie waren für Gefitinib [9] [10] und gleichfalls für Erlotinib [11] [12] enttäuschend. In keiner der vier großen randomisierten Phase-III-Studien (INTACT-1 und -2, TALENT und TRIBUTE) konnte ein signifikanter Überlebensvorteil für die Gesamtpopulation gezeigt werden.

Diese Ergebnisse haben - auch hinsichtlich der in vivo beeindruckenden additiven Wirkung von Gefitinib in Kombination mit Chemotherapeutika [13] und der fehlenden klinischen Korrelation zwischen Rezeptorstatus und beobachteten Ansprechraten - für Gefitinib die Frage aufgeworfen, inwieweit diese Targeted-Therapy die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllen kann [14]. Zugleich wurde, auch im Hinblick auf die mit Erlotinib erhaltenen Ergebnisse, erkennbar, dass entscheidende Hinweise zur Deutung der klinischen Aktivität durch ein besseres Verständnis der Struktur des pharmakologischen Rezeptors gefunden werden können.

Neben den bekannten vier unterschiedlichen Rezeptortypen (HER1 - HER4), die durch Homo- wie auch Heterodimerisierung eine Aktivierung der nachgeschalteten Signaltransduktionswege ermöglichen, existieren innerhalb der HER-Rezeptorfamilie weitere Rezeptortypen, von denen die 1998 erstmals beschriebene und ausschließlich in verschiedenen Tumorzelltypen gefundene Variante III (EGFRvIII) die bekannteste ist [15].

Zwei neue Arbeiten von Lynch [16] und Paez [17] tragen äußerst bedeutsame Hinweise zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen von Tyrosin-Kinasen bei. Beide Arbeiten aus dem Bereich der translationellen Forschung konnten durch Mutationsanalyse der EGFR-kodierenden Sequenz aus dem Tumormaterial von Gefitinib-Respondern durch nachfolgende PCR-Amplifikation und Sequenzierung aufzeigen, dass das EGFR-Gen bei diesen Patienten gehäuft somatische Mutationen in zwei Exons (19 und 21) aufweist, die zu einer Veränderung der ATP- und Gefitinib-Bindungsstelle im Bereich der Tyrosin-Kinase-Domäne des Rezeptorproteins führt. Funktionelle Untersuchungen des exprimierten, veränderten EGFR mit entweder einer In-frame-Deletion (Exon 19) oder einer Punktmutation (Exon 21) zeigten eine erhöhte und länger anhaltende Aktivität nach Stimulation mit EGF sowie eine gesteigerte Sensitivität dieser aberranten EGFR-Formen gegenüber Gefitinib-Inhibition. Folgende Schlussfolgerungen beider Gruppen sind von enormer Bedeutung:

• Die gesteigerte Sensitivität gegenüber Gefitinib trägt zu den klinisch teils sehr ausgeprägten Remissionen bei.

• Der Nachweis dieser EGFR-Mutationen zeigt prädiktiv Gefitinib-Sensitivität auf. Patienten mit Mutationen profitieren demzufolge mehr von einer Behandlung mit Gefitinib als von einer Kombinationschemotherapie.

• Mutationen traten bei bisher 25 bzw. 119 untersuchten NSCLC-Tumorproben in Adenokarzinomen und bronchioalveolären Karzinomen der Lunge häufiger auf als bei anderen Histologien, bei Frauen häufiger auf als bei Männern.

• Ex- und Nichtraucher überwiegen bei Patienten mit ausgeprägten Remissionen [16].

• Die beschriebenen Charakteristika korrelieren mit dem beobachteten Ansprechen in klinischen Studien [7].

Eine nachfolgend veröffentlichte Arbeit der Arbeitsgruppe um Settleman konnte nachweisen, dass Gefitinib-sensitive Tumoren eine potenziell unterschiedliche Signaltransduktion aufzeigen [18]. Das Ansprechen resultiert aus der entstandenen Abhängigkeit der Tumoren vom anti-apoptotischen Akt-Pathway, die EGFR-Inhibierung durch Gefitinib führt zur Aufhebung der das Zellüberleben sichernden Signalübertragung.

Unsere Klinik konnte ca. seit 18 Monaten am Expanded access programm mit Gefitinib teilnehmen. Im Rahmen dieses Compassionate-use-Programms, das den Zeitraum der laufenden Beantragung der europäischen Zulassung abdeckt, konnten wir erste eigene Erfahrungen mit diesem Wirkstoff an über 20 Patienten mit vorbehandelten, metastasierten Bronchialkarzinomen sammeln. Die zuvor beschriebenen Ergebnisse haben uns veranlasst, drei Patienten, die ein signifikantes klinisches Ansprechen aufzeigten, retrospektiv zu analysieren.

Kasuistiken

Fall 1

Bei Patientin A, einer 59-jährigen Nichtraucherin, wurde radiologisch im August 2002 ein mäßig ausdifferenziertes Adenokarzinom mit geringer Schleimbildung (G2) der rechten Lunge diagnostiziert, nachdem der behandelnde Hausarzt im Rahmen einer Abklärung fibromyalgischer Syndrome einen CEA-Tumormarkeranstieg auf 17 ng/ml beobachtet hatte. Der Tumor erstreckte sich vom Unter- bis zum Oberlappen und war dort mit der mediastinalen Pleura verwachsen. Weitere Tumorknoten fanden sich in der gesamten rechten Lunge, dem Zwerchfell und der Pleura parietalis. Aufgrund der festgestellten Pleuritis carcinomatosa und der Verwachsung wurde die Erkrankung nach Teilpleurektomie als inoperabel eingestuft (T4N0M1). Vom September 2002 an wurden begleitend Maßnahmen durchgeführt, um den Krankheitsverlauf bestmöglich zu kontrollieren (Tab. [1]).

Tab. 1 Übersicht zu den durchgeführten therapeutischen Maßnahmen bei Patientin A

August 2002	- Thorakotomie rechts mit atypischer Tumorresektion aus ML und UL, PE Zwerchfell und Teilpleurektomie
September 2002	- 3 Zyklen Chemotherapie mit Gemcitabin und Carboplatin
November 2002	- Einleitung 2nd-line Therapie mit Docetaxel (q3w × 6) nach Progress
Mai 2003	- 6 Wochen nach Absetzen 2nd-line erneute retrosternale Progression, nachfolgend palliative Radiatio des Bereichs mit 33 Gy Gesamtdosis
Januar 2004	- erneute pulmonale Progression, Indikation zu 3rd-line Therapie
Februar 2004	- Beginn der EGFR-TKI-Therapie mit Gefitinib (250 mg o. d.)
September 2004	- Fortführung der anti-EGFR-Therapie mit Gefitinib

Die erneute Progression im Januar 2004 fiel mit einer deutlichen Zunahme der Dyspnoe als wesentlicher krankheitsbedingter Symptomatik zusammen, sodass eine Sauerstofflangzeittherapie erforderlich wurde. Aufgrund der beschränkten Behandlungs-Optionen erfolgte im Februar 2004 die Entscheidung zur Einleitung einer Drittlinientherapie mit täglich 250 mg Gefitinib. Die Patientin berichtete innerhalb der ersten Behandlungswochen über eine deutliche Abnahme der belastenden Dyspnoe, gleichzeitig fiel der CEA-Wert von 15,0 ng/ml innerhalb von 10 Behandlungswochen auf 5,8 ng/ml ab, einem Werte nahe des Normalbereiches für Nichtraucher (zu 99 % < 5.0 ng/ml) ab.

Die radiologischen Kontrollen unterstrichen das klinische Bild einer nahezu kompletten Remission (Abb. [2]). Als therapiebekannte Nebenwirkungen traten leichte Diarrhöen und Erbrechen innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen sowie Pusteln im Bereich der Nase auf. Bei verbesserter Lebensqualität stabilisierte sich die beobachtete Remission mit weiterer Rückbildungstendenz über den Sommer 2004, sodass die Therapie bisher fortgeführt werden konnte.

Abb. 2 Vergleich der Vorher-Nachher-Aufnahmen der Patientin A im CT während des initialen dreimonatigen Behandlungszeitraums.

Fall 2

Diese 79-jährige Patientin hatte im Januar 2003 ihren behandelnden Arzt konsultiert aufgrund von Schmerzen im Bereich des Brustkorbes. Diagnostisch ließ sich ein großer rechtsseitiger Pleuraerguss nachweisen. Röntgenologisch zeigte sich eine vermehrte Lungenzeichnung wie bei einer Lymphangiosis Carcinomatosa üblich, mehrere parenchymale Knoten in beiden Lungen waren erkennbar. Die TNM-Klassifikation nach der 5. Auflage von 1997 [19] erfolgte als cT2cNXM1. Histologisch wurde ein Adenokarzinom bestimmt. Nachfolgend wurde videoendoskopisch eine rechtsseitige Teilpleurektomie zwecks Pleurodese durchgeführt. In Betracht des Alters der Patientin wurde die Primärtherapie vom Frühjahr 2003 an mit Gemcitabin mono durchgeführt. Eine erneute Tumorprogression im Herbst 2003 einbezüglich pulmonaler Lymphangiosis veranlasste zur Einleitung der Zweitlinientherapie mit Docetaxel, insgesamt drei Zyklen wurden von Dezember 2003 bis Februar 2004 appliziert.

Aufgrund des sich verschlechternden Performance Status (ECOG 4) und Zeichen zunehmender Komorbidität (Grad IV Asthenie und Kachexie) wurde die Therapie schlussendlich gestoppt. Der CEA-Wert stieg zugleich innerhalb von wenigen Wochen deutlich an (20,3 auf 29,4 ng/ml), die spirometrischen Untersuchungen zeigten eine zunehmend schwere und vorwiegend restriktive Ventilationsstörung auf (R_tot 0.5 kPA *s/l, Tiffeneau 99,5 %, FEV 0,79 l, ITGV 52,8 %, TLC 42,9 %).

Die Angehörigen der Patientin setzten sich in starkem Maße für weitere therapeutische Maßnahmen ein, für die aufgrund der vorangegangenen Therapien und Vorerkrankungen (Aortenklappen- und Mitralinsuffizienz) wenig Alternativen zur Auswahl standen. Die Verordnung von Gefitinib (250 mg/dies p. o.) vom Februar 2004 an führte zu einer außerordentlichen Verbesserung des Allgemeinzustandes (ECOG 1) bei gleichzeitiger Halbierung des CEA-Wertes, einem Anstieg der Sauerstoffsättigung von 80 auf 93 - 94 % und einer bildgebend klar erkennbaren Remission (Abb. [3]). Gelegentliche Übelkeit (NCI-CTC Grad 1 - 2) wurde als einzige Therapie-induzierte Nebenwirkung berichtet.

Abb. 3 Darstellung zweier Schnitte aus dem CT der Patientin C vom Oktober 2003 (nach Primärtherapie) und nach 8-wöchiger EGFR-TKI-Therapie. Zu Beginn der Drittlinientherapie wurden aufgrund des schlechten Allgemeinzustandes der Patientin keine gesonderten Aufnahmen angefertigt.

Fall 3

Im September 2003 wurde bei einer 47-jährigen ehemaligen Raucherin, die zur diagnostischen Abklärung von Schmerzen in Brustwand und Nacken, einem trockenen, anhaltenden Husten und Belastungsdyspnoe hospitalisiert worden war, ein linksseitiges Adenokarzinom festgestellt. Im Rahmen der weiteren Untersuchungen wurden neben dem in Ober-, Unterlappen und Lingula infiltrierenden Primärtumor multiple, beidseitige Läsionen gefunden sowie Metastasen in Leber und Nebennieren (T4N2M1). Aufgrund der umfassenden Metastasierung wurde sofort mit einer systemischen Chemotherapie begonnen. Die Erst- und Zweitlinientherapie sowie begleitende und radiotherapeutische Maßnahmen führten nur zu kurzzeitigen bzw. keinen Behandlungserfolgen, wie das Auftreten weiterer metastatischer Absiedlungen in Knochen und in beiden Großhirnhemisphären zeigte (Abb. [4]). Anfang April 2004 wurde die Chemotherapie nach Infektion und resistierendem Fieber trotz kurzfristiger i. v. Antibiotika-Behandlung (Abbruch aufgrund von Diarrhöen), Gewichtsverlust (NCI-CTC Grad 2), Tumoranämie (Gabe von Erythrozytenkonzentraten) und abfallendem Karnofsky-Index abgesetzt.

Abb. 4 Zusammenfassende Darstellung des klinischen Verlaufs 2003 - 04 sowie durchgeführter Maßnahmen bei Patientin C.

Die nachfolgend begonnene Gefitinib-Therapie mit der Standarddosis von 250 mg täglich musste nach wenigen Tagen unterbrochen werden, da moderate Diarrhöen, insbesondere aber starke Bauchkrämpfe auftraten, die jedoch mit Hilfe von Buscopan beseitigt werden konnten. Nach Wiederaufnahme bei gleichzeitigem Ausschleichen von Kortison wurde die anti-EGFR-Therapie besser vertragen. Die erste Verlaufskontrolle nach vier Wochen mittels Röntgenthorax zeigte eine eindrucksvolle Rückbildung der massiven beidseitigen Lungenmetastasierung (Abb. [5]), sodass die Therapie seitdem fortgesetzt wurde. Die erzielte Remission stellte sich im September 2004, fünf Monate nach Therapiebeginn, weiterhin als stabil dar. Die im Zusammenhang mit der Lebermetastasierung zu sehenden initial pathologisch veränderten Leberwerte (°II Toxizität γ-GT und AP) haben sich unter Therapie weitgehend normalisiert.

Abb. 5 Röntgen-Thoraxaufnahme der 47-jährigen Patientin C. In der rechts dargestellten Verlaufskontrolle ist die schnelle Rückbildung der massiven multiplen beidseitigen pulmonalen Metastasierung gut zu erkennen.

Ergebnisse

Alle drei Patientinnen sind vortherapiert mit mindestens einem Progress unter Therapie, weisen Adenokarzinome auf und sind Nicht- (⅔) bzw. Ex-Raucher. Eine Nachbetrachtung der morphologischen Befunde zeigte, dass in allen drei Fällen eine eindeutige Zuordnung zum Adenotyp als führender histologischer Ausprägung möglich war. Alle drei Patientinnen stehen weiterhin unter Behandlung, aus diesem Grund sind Aussagen zur progressionsfreien Zeit noch verfrüht. CEA erwies sich bei zwei der Patientinnen als geeigneter Marker zur Verlaufskontrolle in Übereinstimmung mit den klinischen und radiologischen Befunden. Eine Erklärung des fulminanten klinischen Ansprechens bei diesen drei Patientinnen ist aufgrund der vorliegenden immunochemischen, histologischen und klinischen Fakten vordergründig soweit nicht möglich.

Festzuhalten ist aber in jedem Fall, dass die Rate der unspezifischen Nebenwirkungen - unter Berücksichtigung der Beobachtungen in über 20 Patienten - im Vergleich zu etablierten Chemotherapieregimen bemerkenswert gering ist. Unter den drei beschriebenen Patientinnen ist ein einziges Ereignis (spastische Bauchkrämpfe) zu vermerken, das zu einer Unterbrechung der Therapie führte. Bei den Blutwerten und der Klinischen Chemie setzt sich diese Beobachtung fort, Abweichungen vom Normalbereich sind in erster Linie durch die Erkrankung bedingt.

Diskussion

Die Ergebnisse der intensiven Forschung der letzten Jahre zur molekularen Biologie des HER-Rezeptors helfen weiter, das Wirkprinzip dieser Molecular Targeted Therapy (MTT) inzwischen in Ansätzen zu verstehen und im Fall von Gefitinib erste Voraussagen zur Selektion, zur Prognose und zum Ansprechen von NSCLC-Patienten zu erhalten. Vor diesem Hintergrund ist eine retrospektive Neubewertung vorliegender Daten zur klinischen Aktivität von Gefitinib geboten. Erst das Verständnis des Zusammenspiels aus Rezeptorhäufigkeit in normalen und malignen Zellen, Regulation der Rezeptorexpression, Rezeptoraktivierung oder -inhibition sowie der Identifizierung von somatischen Rezeptormutationen erlaubt es, den therapeutischen Wert und das Einsatzgebiet dieser Therapie zu bestimmen. Hierzu gehört auch die Bewertung histopathologischer Unterschiede in Bezug auf den Rezeptorstatus.

Die Aussagen der beiden Bostoner Arbeitsgruppen sind eindeutig: Lynch [16] konnte in 8 von 9 zugänglichen Histologien signifikanter Responder, bei denen ein Ansprechen zwischen 4,3 und 33,5 Monaten beobachtet wurde, Mutationen der Tyrosin-Kinase-Domäne feststellen. In einer entsprechenden Vergleichsgruppe von Gefitinib-refraktären Patienten wurde keine einzige Mutation festgestellt (p < 0.001 in Fischer's two-sided exact test). Ähnliche Ergebnisse berichtet Paez [17] mit 5/5 Mutationen bei Respondern versus 0/4 bei Nichtrespondern (p < 0.003). Alle Mutationen wurden in Adenokarzinomen zuzüglich Bronchioalveolären Karzinomen (BAK) nachgewiesen und stammten zu einem hohen Anteil von nichtrauchenden Frauen. Als weitere Kontrolle wurden Histologien von 119 NSCLC-Patienten aus Japan und den USA untersucht, die keine Gefitinib-Behandlung erhalten hatten: 15/70 Adenokarzinomen (21 %) wiesen EGFR-TK-Mutationen auf, in anderen Histologien konnte nur eine Mutation (2 %; 1/49) nachgewiesen werden; Mutationen waren ausgeprägter bei Frauen (20 %; 9/45) als bei Männern (9 %; 7/74) zu finden. Die Ergebnisse beider Gruppen stimmen zudem überein mit den Aussagen von Miller [20], der retrospektiv die Daten von 139 im Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mit Gefitinib behandelten Patienten auf prädiktive Faktoren überprüft hat. Das Vorhandensein eines Adenokarzinoms vom bronchioalveolären Subtyp und Nikotinkarenz konnten als unabhängige prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf Gefitinib bestätigt werden. Miller und Pao konnten in einer weiteren Arbeit aufzeigen, dass EGFR-Mutationen in Adenokarzinomen von chemonaiven Nichtrauchern im Gegensatz zu Adenokarzinomen nicht vorbehandelter Raucher in signifikant höherem Maße auftreten [21]; die Adenokarzinome von Nichtrauchern werden von den Autoren demzufolge als eine neue „distinkte Subgruppe” von Bronchialkarzinomen beschrieben.

Bei dem als Meilenstein in der Behandlung der Chronischen-Myeloischen Leukämie angesehenen Imatinib (Glivec™), das den BCR-ABL-Signalweg in Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten inhibiert, konnte das Konzept der Inhibition von Tyrosin-Kinasen inzwischen gleichfalls bei komplexen, soliden Tumoren bestätigt werden. Imatinib wirkt bei metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) über die Inhibition von KIT-Mutationen im Bereich der Tyrosin-Kinase-Domäne und führt bei solch CD117-positiven Patienten zu exzellenten Behandlungsergebnissen. Die bisherigen Ergebnisse beider Substanzen, Imatinib bei GIST und Gefitinib bei Adenokarzinomen der Lunge, unterstreichen die Eignung der Tyrosine-Kinase-Inhibition als onkologisches Therapieprinzip.

Vor diesem Hintergrund ist das Fazit zu ziehen, dass nach unserer eigenen Erfahrung bei der Drittlinientherapie mit Gefitinib bei einzelnen Patienten beeindruckende und mitteilenswerte Behandlungserfolge erzielt werden können. Leider stehen uns zur Zeit für die klinische Routine EGFR-TK-Mutationstests noch nicht zur Verfügung, an denen wir Behandlungserfolge überprüfen bzw. Patienten vor Therapiebeginn auf Ihre genotypische Eignung überprüfen können. Es ist zudem davon auszugehen, dass auch chemotherapeutisch nicht-vorbehandelte Patienten von dieser Therapieform profitieren, unter Umständen sogar in noch stärkerem Maße. Die Beobachtung signifikanter Therapieerfolge innerhalb des eigenen Patientengutes sollte insbesondere beim Einsatz neuer Therapien Ansporn sein, Responder kasuistisch-retrospektiv einer genauen Überprüfung zu unterziehen - wie durch diese Arbeit dargestellt - um in Übereinstimmung mit neuen Ergebnissen der translationellen Forschung im therapeutischen Alltag neue oder adaptierte Therapieentscheidungen zu treffen.

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