Einfluss unterschiedlicher Dosen von Budesonid auf die exhalierte NO-Konzentration und die EPX-Konzentration im Urin bei Kindern mit Asthma bronchiale

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Zusammenfassung

Das Ausmaß der bronchialen Inflammation beim Asthma bronchiale kann mit Hilfe von nichtinvasiven Methoden untersucht werden und ermöglicht das Therapieansprechen zu evaluieren. In dieser doppelblinden und randomisierten Studie wurde der Einfluss von 200 µg und 800 µg Budesonid/Tag auf die Konzentration von exhaliertem Stickstoffmonoxid (eNO), auf die Exkretion des eosinophilen Protein X (EPX) und auf Lungenfunktionsparameter bei 24 steroidnaiven Kindern und Jugendlichen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale über einen Zeitraum von 8 Wochen untersucht. Nach 8 Wochen nahm in beiden Gruppen die eNO-Konzentration gegenüber dem Ausgangswert signifikant ab [Median (90 % Intervall): 200 µg: - 17,2 ppb (- 54,6 bis 0,9); 800 µg: - 13,2 ppb (- 44,6 bis - 1,7); p < 0,025]. In der Hochdosisgruppe nahm die EPX-Exkretion ebenfalls gegenüber dem Ausgangswert signifikant nach 8 Wochen ab, was jedoch nicht in der Niedrigdosisgruppe der Fall war [200 µg: - 10,3 µg/mmol Kreatinin (- 116,2 bis 50,5), p = 0,9; 800 µg: - 49,2 µg/mmol Kreatinin (- 231,0 bis 48,7), p = 0,02]. Die Abnahme der eNO-Konzentration und der EPX-Exkretion nach 8 Wochen ergab zwischen beiden Therapiegruppen keinen signifikanten Unterschied (eNO: p = 0,66; EPX: p = 0,04). Zusammenfassend kann eine Tagesdosis von 800 µg Budesonid über einen Zeitraum von acht Wochen verglichen mit einer Tagesdosis von 200 µg Budesonid weder die eNO-Konzentration noch die EPX-Exkretion bei Kindern mit mildem bis mittelschwerem Asthma bronchiale stärker beeinflussen.

Abstract

The use of objective outcome measures that assess airway inflammation in pediatric asthma can provide a good evaluation of asthma severity and treatment response. In this double-blind and randomized study the effects of 200 µg of budesonide and 800 µg of budesonide on markers of inflammation (exhaled nitric oxide (eNO), eosinophil protein X (EPX) excretion in urine) and on lung function (FEV₁) were prospectively investigated in 24 ICS-naive children with mild persistent to moderate persistent asthma over a period of eight weeks. After eight weeks of treatment 200 µg and 800 µg of budesonide led to a significant decrease (p < 0.025) in eNO [median (90 % interval): 200 µg: - 17.2 ppb (- 54.6 to 0.9); 800 µg: - 13.2 ppb (- 44.6 to - 1.7)]. A significant change in urinary EPX excretion was only observed in the high dose group [200 µg: - 10.3 µg/mmol creatinine (- 116.2 to 50.5), p = 0.9; 800 µg: - 49.2 µg/mmol creatinine (- 231.0 to 48.7), p = 0.02]. However, a significant difference between the change from baseline after 8 weeks of either group was found neither for eNO (p = 0.66) nor for EPX excretion (p = 0.04). In conclusion, our data demonstrate that 800 µg budesonide per day did not show any advantage in reduction of airway inflammation, measured by eNO and urinary EPX excretion, in children with mild persistent to moderate persistent asthma.

Einleitung

Bei Asthma bronchiale im Kindes- und Jugendalter wird der frühe Einsatz von inhalativen Steroiden empfohlen, um chronische Veränderungen der Bronchialschleimhaut zu verhindern [1] [2]. Der anti-inflammatorische Effekt topischer Glukokortikoide kann durch bronchiale Biopsien oder Lavagen oder auch durch nicht-invasive Methoden, wie induziertem Sputum, Messung der exhalierten Stickstoff (eNO)-Konzentration in der Ausatemluft, Bestimmung von Eosinophilem Kationischen Protein (ECP) im Serum oder von Eosinophilem Protein X (EPX) im Urin, untersucht werden [3] [4] [5] [6] [7] [8]. Die Messung der exhalierten NO-Konzentration ermöglicht ein fehlendes Therapieansprechen oder eine akute Exazerbation frühzeitig zu erkennen und eignet sich daher in der Therapieüberwachung [9] [10]. Zudem korreliert die eNO-Konzentration als Entzündungsmarker mit Sputumeosinophilen, Sputum-ECP und der EPX-Exkretion im Urin [18] [36] [37]. Die Bestimmung von EPX im Urin hat sich jedoch auch als eine sensitive und reproduzierbare Methode zur Untersuchung der eosinophilen Inflammation bei Kindern bestätigt [11]. Die Therapie mit inhalativen Steroiden führt zu einer Reduktion der EPX-Exkretion im Urin und eignet sich daher für ein nicht-invasives Monitoring. Da das primäre Ziel in der Behandlung des Asthma bronchiale die Reduktion der persistierenden Entzündung in den Atemwegen ist, kann mit Hilfe von so genannten Surrogatmarkern, ein Therapieerfolg unter Berücksichtung der klinischen Symptomatik untersucht werden. Es liegen Studien vor, die den dosisabhängigen Effekt von Budesonid anhand der bronchialen Hyperreaktivität, des Belastungsasthmas, asthmatypischer Symptome und der Lungenfunktion untersucht haben [12] [13] [14] [15].

Ziel dieser doppelblind randomisierten Studie war es, den Effekt von 200 µg und 800 µg Budesonid auf die eNO-Konzentration und die EPX-Exkretion im Urin bei steroidnaiven Kindern und Jugendlichen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale über einen Zeitraum von 8 Wochen zu vergleichen.

Patienten und Methoden

Patienten

Es wurden steroidnaive Patienten im Alter von 6 - 17 Jahren aus der Asthmaambulanz der Universitäts-Kinderklinik Freiburg rekrutiert. Folgende Einschlusskriterien wurden erfüllt: Asthmaspezifische Symptome (Giemen, Husten, Atemnot oder Kurzatmigkeit) innerhalb der letzten 4 Wochen, Nachweis einer bronchialen Reversibilität von 15 % nach Inhalation von 200 µg Salbutamol oder Nachweis einer bronchialen Hyperreaktivität mittels Histamin- oder Laufbandprovokation, ein positiver Haut-Pricktest. Es erfolgte der Ausschluss eines Patienten bei Vorliegen eines akuten Atemwegsinfektes, einer akuten Exazerbation seines Asthma bronchiale oder einer Therapie mit einem inhalativen oder oralen Steroid in den letzten 12 Wochen. Die Teilnahme an der Studie erfolgte nach schriftlicher Einverständniserklärung der Eltern. Die Studie wurde durch die Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg genehmigt (Votum No 129/97).

Studiendesign

Basierend auf einem Parallelgruppenvergleich erhielten die Patienten nach randomisierter Zuteilung über einen Zeitraum von 8 Wochen in doppelblinder Weise zweimal täglich entweder 100 µg Budesonid (Pulmicort TH®0,1 mg) oder 400 µg Budesonid (Pulmicort TH®0,4 mg). Bei Einschluss sowie alle 2 Wochen erfolgte eine Messung der NO-Konzentration in der Ausatemluft, der EPX-Exkretion im Urin, der Lungenfunktion und die Durchführung einer körperlichen Untersuchung. Die Patienten führten während der gesamten 8 Wochen ein Tagebuch, um Symptome tagsüber und nachts, Peak-Flow-Werte sowie die Medikamenteneinnahme zu dokumentieren. Bei Einschluss und bei Abschluss erfolgte die Bestimmung von Speichelkortisol. Die Untersuchungen wurden jeweils zur gleichen Tageszeit durchgeführt, um tageszeitliche Schwankungen zu vermeiden.

Lungenfunktion und Messung der NO-Konzentration in der Ausatemluft

Die Lungenfunktionsprüfung wurde als Fluss-Volumen-Kurve und Ganzkörperplethysmographie mit einem Masterlab®-Gerät der Fa. Jäger Würzburg, nach den Standardkriterien der American Thoracic Society durchgeführt [16]. Die eNO-Konzentration wurde während einer einmaligen Exhalation (Exhaled Breath Analyser®, Aerocrine AB, Stockholm, Schweden) mit einem Chemilumineszenz-Detektionsgerät (CLD 77AM®, Eco Physics, Dürnten, Schweiz) gemessen. Die Messungen erfolgten nach internationalen Empfehlungen und wurden bereits beschrieben [17] [18].

Tagebuch

In den zu Studienbeginn ausgehändigten Tagebüchern wurden morgens und abends asthmatypische Symptome (Pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit, Engegefühl, Husten) je nach Schweregrad (0 = keine, 1 = leichte, 2 = mittelschwere, 3 = komplette Beeinträchtigung), der zusätzliche Gebrauch von β₂-Mimetika, Peak-Flow-Werte und die tägliche Inhalation der Studienmedikation dokumentiert. Die morgendlichen und abendlichen Symptomscores wurden jeweils über einen Beobachtungsraum von 2 Wochen individuell ermittelt.

Messung der EPX-Exkretion im Urin und von Speichelkortisol

Für die Bestimmung der EPX-Exkretion wurde die Spontanurinprobe jedes einzelnen Probanden am Tag der Untersuchung immer zur selben Zeit gesammelt. Die Messung der EPX-Konzentration und der Kreatininkonzentration im Urin erfolgten nach standardisierten und bereits beschriebenen Methoden [18] [19]. Eine unstimulierte Speichelprobe wurde bei Einschluss und am Ende der Studie alle 6 Stunden über 24 Stunden gesammelt. Die Bestimmung der Kortisolkonzentration erfolgte mittels Radioimmunoassays (AMERLITE Cortisol Assay®, Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Neckargmünd, Deutschland).

Statistik

Um die notwendige Anzahl der einzuschließenden Patienten zu bestimmen, erfolgte eine Powerschätzung für die Hauptvariablen, eNO-Konzentration und EPX-Exkretion im Urin. Eine geschätzte Anzahl von 12 Probanden in jeder Gruppe war notwendig, um einen signifikanten Unterschied nach 8 Wochen für die eNO-Konzentration (6,2 ± 2 ppb) und für EPX (20 µmol/Kreatinin ± 16 µg/µmol Kreatinin) bei einer Power von 80 % (Alpha = 0,025) zu beobachten.

Die Parameter EPX-Exkretion und eNO-Konzentration werden durch den Median und das 90 % Intervall (5 - 95 % Quantil) beschrieben, die Lungenfunktionsparameter werden anhand Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Der Vergleich kontinuierlicher Variablen zwischen beiden Gruppen erfolgte mit dem Wilcoxon-Rangsummentest, Differenzen innerhalb der Gruppe wurden als Paardifferenz nach Wilcoxon getestet. Die statistische Berechnung wurde mit dem Statistical Analysis System 6.12 (SAS Institute, Cary, USA) durchgeführt. Ein p-Wert wurde von 0,025 (α = 2,5) aufgrund zweier Hauptvariablen als Signifikanzgrenze akzeptiert.

Ergebnisse

24 atopische Asthmatiker (14 Buben, 10 Mädchen) nahmen an der Studie teil. Demographische Daten werden in Tab. [1] dargestellt. Nach Randomisierung in eine Niedrigdosisgruppe (200 µg/Tag; n = 12) und in eine Hochdosisgruppe (800 µg/Tag; n = 12) zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen für FEV₁ % Soll (p = 0,6), für die eNO-Konzentration (p = 0,5) und für die EPX-Exkretion (p = 0,8; Tab. [2]). Kein Proband musste aufgrund einer akuten Exazerbation oder eines Atemweginfektes die Studie abbrechen.

Tab. 1 Demographische Daten der Probanden vor der Randomisierung

Parameter
Geschlecht (w:m)	14 : 10
Alter (Jahre) ± SA	10,6 ± 2,8
FEV1 %Soll (%) ± SA	88,66 ± 14,59
exhalierte NO-Konzentration (ppb)*	25,5 (4,9 - 67,95)
EPX-Exkretion (µg/mmol Kreatinin)*	76,5 (25,7 - 270,9)
positiver Haut-Pricktest (n)	24
bronchiale Reversibilität (n)	24
belastungsinduzierte Hyperreaktivität (n)	17
Husten (n)	16
Giemen (n)	5
Kurzatmigkeit (n)	11
Atemnot (n)	4
* Median (90 % Intervall)

Tab. 2 Änderung des FEV₁ %Soll, der exhalierten NO-Konzentration und der EPX-Exkretion unter 200 µg und 800 µg Budesonid

Veränderung der Parameter über einen Zeitraum von 8 Wochen
Parameter	Budesonid	bei Einschluss	nach 2 Wochen	4 Wochen	6 Wochen	8 Wochen
FEV1 %Soll	200 µg	87 ± 13	96 ± 19	96 ± 18	98 ± 21*	97 ± 20*
		800 µg	90 ± 17	106 ± 13*	104 ± 13*	104 ± 17*	110 ± 12*
NO-Konz. (ppb)	200 µg	26,2 (6,6 - 68,0)	8,7* (3,2 - 20,3)	10,5* (3,1 - 22,6)	10,4* (3,7 - 23,7)	7,0 (4,4 - 22,9)
		800 µg	22,1 (4,0 - 84,3)	7,7* (2,1 - 18,9)	5,4* (1,0 - 27,9)	4,8* (0,6 - 42,4)	6,6* (1,3 - 39,8)
EPX-Exkretion (µg/mmol Krea)	200 µg	76,5 (25,7 - 176,1)	74,0 (28,2 - 154,2)	71,8 (19,0 - 302,3)	61,0 (24,1 - 185,8)	63,1 (20,7 - 174,4)
		800 µg	77,6 (20,8 - 305,8)	51,6 (23,7 - 190,7)	44,2 (17,6 - 132,0)	38,8 (15,1 - 107,9)	33,2* (19,2 - 153,7)
* p < 0,025 Vergleich zum Ausgangswert; exhalierte NO-Konzentration und EPX-Exkretion werden als Median und 90 % Intervall, FEV1 % Soll als Mittelwert ± SA beschrieben.

In beiden Gruppen waren die Asthma-Symptome am Tage nach 8 Wochen gegenüber dem Einschluss signifikant geringer ausgeprägt (200 µg: p = 0,013; 800 µg: p = 0,012). In beiden Gruppen zeigte sich keine signifikante Änderung der Asthma-Symptome in der Nacht. Tendenziell zeigte sich eine Zunahme der Peak-Flow-Werte, sowie eine Abnahme der zusätzlichen Inhalation des β₂-Mimetikums. Die Änderung in beiden Gruppen war jedoch nicht signifikant. In der Niedrigdosisgruppe zeigt sich gegenüber dem Ausgangswert eine signifikante Zunahme des FEV₁ % Soll nach 6 Wochen, in der Hochdosisgruppe nach 2 Wochen (Tab. [2]). Nach 8 Wochen ergab sich für die individuelle Differenz des FEV₁ % Soll vom Ausgangswert kein Gruppenunterschied (200 µg: 9,3 ± 13,4; 800 µg: 20,4 ± 16,4; p = 0,1).

In beiden Gruppen war die eNO-Konzentration nach 2, 4, 6 und 8 Wochen signifikant niedriger als zu Beginn (nach 8 Wochen: 200 µg: p = 0,002; 800 µg: p = 0,0005; Tab. [2], Abb. [1]). Es zeigt sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der individuellen Abnahme der eNO-Konzentration nach 8 Wochen zwischen beiden Gruppen [Median (90 % Intervall): 200 µg: - 17,2 ppb (- 54,6 - 0,9); 800 µg: - 13,2 ppb (- 44,6 - - 1,7); p = 0,6]. Die EPX-Exkretion war nach 8 Wochen in der Hochdosisgruppe, nicht aber in der Niedrigdosisgruppe, signifikant niedriger als vor Behandlungsbeginn (p = 0,02; Tab. [2], Abb. [2]). Ein Gruppenunterschied nach 8 Wochen war nicht nachweisbar [Median (90 % KI) 200 µg: - 0,3 µg/mmol Kreatinin (116,2 - 50,5); 800 µg: - 49,2 µg/mmol Kreatinin (- 231,0 - 48,7); p = 0,04].

Abb. 1 Individueller Verlauf der exhalierten NO-Konzentration vor und nach 8 Wochen Therapie mit 200 µg (links) und 800 µg Budesonid/Tag (rechts) (n = 12 pro Gruppe).

Abb. 2 Individueller Verlauf der EPX-Exkretion im Urin vor und nach 8 Wochen Therapie mit 200 µg (links) und 800 µg Budesonid/Tag (rechts) (n = 12 pro Gruppe).

Die Analyse der individuellen Speichelkortisolkonzentration ergab einen nicht signifikante Unterschied zum Ausgangswert für beide Gruppen (200 µg: p = 0,3; 800 µg: p = 1,0).

Diskussion

Die Resultate dieser randomisierten, kontrollierten Studie zeigen, dass für die tägliche inhalative Behandlung mit 800 µg Budesonid bei Kindern und Jugendlichen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma gegenüber der Behandlung mit 200 µg Budesonid über acht Wochen in Bezug auf die Veränderung der eNO-Konzentration und der EPX-Exkretion kein statistisch signifikanter Vorteil nachweisbar war.

In der Therapie des persistierendem Asthma bronchiale wird ab einem leichten Schweregrad der Einsatz von inhalativen Steroiden bei bestehender klinischer Symptomatik propagiert [1] [20]. Es bleibt jedoch offen, ob die Therapie mit einer hohen Steroiddosis begonnen wird und später reduziert wird oder umgekehrt [15] [21] [22]. Studien bei Kindern und Erwachsenen haben gezeigt, dass niedrige Dosen eines inhalativen Steroids zu einer klinischen Kontrolle des Asthma bronchiale führen, während eine bronchialen Hyperreaktivität persistiert [12] [13] [14] [23]. Letzteres dürfte Folge der nicht ausreichend supprimierten Atemwegsinflammation sein, welche durch Surrogatmarker, wie exhalierte NO-Konzentration, ECP-Konzentration im Serum oder EPX-Exkretion im Urin, bestimmt werden kann. Um einen in der Praxis häufig gewählten Dosisbereich zu untersuchen, verglichen wir in dieser Studie Tagesdosen von 200 µg und 800 µg Budesonid. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über 8 Wochen, da nach 2 bis 6 Wochen mit einer anti-inflammatorischen Wirkung zu rechnen ist [24]. Auf eine Plazebogruppe wurde aufgrund von Ethikbedenken verzichtet.

In unserer Studie nahm in beiden Gruppen das FEV₁ % Soll signifikant zu und die asthmatypischen Symptome tagsüber nahmen ab. Eine signifikante Änderung der Asthmasymptome in der Nacht, der Benutzung des β₂-Mimetikums und der Peak-Flow-Werte wurde nicht beobachtet, da nur Probanden mit leichtem bis mittelschwerem und stabilen Asthma eingeschlossen wurden. Pedersen u. Mitarb. zeigte in seiner Untersuchung mit Kindern mit mittelschwerem bis schwerem Asthma bronchiale eine dosisabhängige Wirkung von inhalativem Budesonid in Bezug auf das Belastungsasthma, während keine Dosisabhängigkeit für Symptome und Lungenfunktion bestand [12]. Die geringste Dosierung von 100 µg Budesonid/Tag führte bereits zu einer signifikanten Abnahme der Symptome und einer Verbesserung der Lungenfunktion. Bei Erwachsenen wurde ebenfalls kein Unterschied in der Zunahme des FEV₁ %Soll nach 4 Wochen Therapie mit 200 µg oder 800 µg inhalativen Budesonid pro Tag beobachtet [25]. Unsere mit früheren Studienergebnissen in Einklang stehenden Resultate legen entsprechende Budesonid-Effekte nahe, auch wenn wir keine Plazebogruppe mitgeführt haben.

In unserer Studie wird der Effekt zweier Dosierungen auf die Entzündungsmarker NO und EPX bei Kindern mit leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale verglichen. Es ist nachgewiesen, dass die eNO-Konzentration bei steroidnaiven Asthmatikern signifikant höher ist als bei gesunden Kontrollen [6] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]. Die in unserer Studie gemessene eNO-Konzentration vor Therapie lag bei bis auf zwei Probanden über 7 ppb und entsprach den Referenzwerten für Asthmatiker aus einer pädiatrischen Studie von Baraldi u. Mitarb. [33]. Nach Allergenprovokation und im Rahmen einer akuten Exazerbation kommt es zu einem weiteren Anstieg der eNO-Konzentration. Somit kann dieser Surrogatmarker der Inflammation Veränderungen widerspiegeln [34] [35]. Dies wird auch durch eine Untersuchung von Baraldi u. Mitarb. unterstützt, der zeigt, dass ein Anstieg der eNO-Konzentration durch eine Allergenexposition auch unter Therapie mit einem inhalativen Steroid möglich ist [10]. Daher eignet sich diese Untersuchungsmethode für die Therapieüberwachung von Asthmatikern über einen längeren Zeitraum [9] [10]. Zudem ist die eNO-Konzentration mit Sputumeosinophilen, Sputum-ECP und der EPX-Exkretion im Urin positiv korreliert [18] [36] [37]. Steroide führen zu einer Abnahme der eNO-Konzentration aufgrund einer Herabregulation der induzierbaren NO-Synthase auf Transkriptionsebene in Bronchialepithelzellen und Entzündungszellen [3] [6] [7] [38]. Sowohl in der Hochdosisgruppe als auch in der Niedrigdosisgruppe wurde ein signifikanter Abfall der eNO-Konzentration nach 2, 4, 6 und 8 Wochen beobachtet. Für eine Tagesdosis von 200 µg und 800 µg Budesonid über 8 Wochen konnten wir keinen Hinweis auf eine Dosisabhängigkeit der eNO-Reduktion gewinnen. Diese Resultate sind in Einklang mit früheren Studien, in denen kein dosisabhängiger Abfall der exhalierten NO-Konzentration gefunden wurde [14] [39]. Somit führt bereits die niedrigste Dosierung zu einer effizienten Herabregulation der NO-Synthase und ein Effektunterschied im Bereich zwischen 200 µg und 800 µg Budesonid pro Tag kann anhand dieses Markers nicht nachgewiesen werden.

Für EPX wurde zwar in der Hochdosisgruppe nach 8 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert eine signifikante Abnahme beobachtet. Der Gruppenunterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Betrachtet man die individuelle Veränderung der EPX-Exkretion, kam es in der Niedrigdosisgruppe in 3 Fällen nach 8 Wochen, in der Hochdosisgruppe in 1 Fall zu einem nicht signifikantem Anstieg der EPX-Exkretion. Tageszeitliche Schwankungen dieses Messparameters können ausgeschlossen werden, da Patienten jeweils zur gleichen Tageszeit einbestellt wurden. Dennoch kann der Einfluss einer allergische Sensibilisierung oder eines beginnenden respiratorischen Infektes, mangelnder Compliance trotz regelmäßiger Dokumentation der Studienmedikation während des Untersuchungszeitraumes als Ursache für den Anstieg der EPX-Exkretion nicht ausgeschlossen werden. Zudem war weder klinisch anhand der Asthmasymptome am Tage, der Peak-Flow-Werte, des β₂-Mimetika-Gebrauches noch anhand der eNO-Konzentration ein Gruppenunterschied nach 8 Wochen nachweisbar.

Allerdings können wir auch nicht ausschließen, dass bei Einschluss einer größeren Patientenzahl trotz durchgeführter Powerschätzung ein statistisch signifikanter Unterschied aufgetreten wäre. In einer Studie von Kristjansson u. Mitarb. [4] wurde nach 3 Monaten unter Therapie mit inhalativem Budesonid eine Änderung der EPX-Exkretion von 20 µmol/Kreatinin ± 16 µg/µmol Kreatinin beobachtet. Diese Werte wurden für unserer Powerschätzung zugrunde gelegt.

Die Messung der EPX-Exkretion im Urin ist ein einfaches und nicht-invasives Verfahren. Die EPX-Konzentration im Serum korreliert mit der EPX-Exkretion im Urin [4]. Wie auch für die exhalierte NO-Konzentration gezeigt, führt die Behandlung mit inhalativen Steroiden zu einer messbaren Reduktion der EPX-Exkretion im Urin [4] [5] [11]. Vergleichbare Studien haben eine Dosis-Wirkungsbeziehung von Budesonid auf Eosinophilenmarker im Serum untersucht. So berichten Tukiainen u. Mitarb. über eine signifikante Abnahme der ECP- und EPX-Konzentration im Serum unter 800 µg Budesonid pro Tag über drei Monate, nicht jedoch unter 400 µg Budesonid pro Tag [13]. In einer Studie von Wilson u. Mitarb. wurde bei Probanden mit leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale unter dreiwöchiger Therapie mit 400 µg Budesonid pro Tag keine signifikante Abnahme der Serum-ECP-Konzentration beobachtet, während eine dosisabhängige Änderung der Parameter für 800 µg Budesonid und 1600 µg Budesonid pro Tag nachgewiesen wurde [14]. Pedersen u. Mitarb. zeigte bei asthmatischen Erwachsenen unter Therapie mit 1600 µg Budesonid/Tag nach einem Monat eine signifikante Abnahme der ECP- und EPX-Konzentration im Serum, während dieser Effekt unter 400 µg Budesonid pro Tag erst nach 9 Monaten beobachtet wurde [40]. Somit kann sein, dass der Beobachtungszeitraum von 8 Wochen zu kurz ist, um einen Effekt von 200 µg Budesonid pro Tag auf die eosinophile Entzündung zu untersuchen und, dass eine Studie mit längerer Dauer und größerer Patientenzahl notwendig ist, um diese Fragestellung zu klären.

Es ist nachgewiesen, dass Dosen von mehr als 600 µg Budesonid pro Tag bei Kindern im Hinblick auf systemische Effekte auf die Knochenmorphologie und das Längenwachstum nicht völlig sicher sind [41]. Jedoch zeigte sich in unserer Studie selbst bei den Patienten der Hochdosisgruppe anhand des sensitiven Parameters Speichelkortsiol keine Änderung nach 8 Wochen Therapie in beiden Gruppen.

Zusammenfassend ergeben unsere Studienresultate aufgrund der Messung der eNO-Konzentration und der EPX-Exkretion im Urin keine Handhabe, in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit leichtem bis mittelschwerem Asthma die Behandlung mit 200 µg Budesonid pro Tag zu vervierfachen.

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