Prostatakarzinom - Radikal prostatektomieren oder abwarten? Operation bringt Überlebensvorteil

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Zusammenfassung

Die radikale Prostatektomie hat das Ziel, Patienten mit einem lokalisierten Prostatakarzinom zu kurieren. In einer schwedischen Studie wurde untersucht, ob eine Operation gegenüber einer abwartenden Strategie bezüglich der Mortalität Vorteile bietet.

Bisher ist noch nicht eindeutig belegt worden, ob die radikale Prostatektomie den Patienten einen Überlebensvorteil bringt. Aus diesem Grund wurde von Lars Holmberg und seinen Kollegen aus Schweden eine randomisierte Studie durchgeführt, in die 695 Männer mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom in den klinischen Stadien T1b bis T2 nach der Einteilung der „International Union against Cancer” aufgenommen wurden. Sie wurden in 2 Gruppen eingeteilt: Die Männer in der eine Gruppe wurden einer radikalen Prostatektomie unterzogen (n = 347), bei den Männern in der zweiten Gruppe wurde eine abwartende Strategie eingehalten (n = 348). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 6,2 Jahre (N Engl J Med 2002; 347: 781-789).

Während dieser Zeit starben 62 Männer in der Kontroll- und 53 in der Prostatektomie-Gruppe. Das Prostatakarzinom war die Todesursache bei 31 der 348 Männer in der Kontrollgruppe (8,9 %) und bei 16 von 347 in der Prostatektomie- Gruppe (4,6 %). Aus anderen Gründen verstarben in der Kontrollgruppe 31 (8,9 %) und in der Prostatektomie-Gruppe 37 Männer (10,6 %). Die prostatektomierten Patienten hatten ein geringeres relatives Risiko, Fernmetastasen zu entwickeln als diejenigen in der Kontrollgruppe.

Kein Unterschied in der allgemeinen Überlebenszeit

Insgesamt konnte durch die radikale Prostatektomie statistisch signifikant das Risiko verringert werden, an dem Karzinom zu sterben. Es bestand jedoch kein signifikanter Unterschied in der allgemeinen Überlebenszeit zwischen den beiden Gruppen.

8 Jahre nach der radikalen Prostatektomie betrug die absolute Verringerung der allgemeinen und auch der karzinomspezifischen Sterblichkeitsrate zirka 6 %. Dies bedeutet: 17 Patienten müssen operiert werden, um über einen Zeitraum von 8 Jahren einen Todesfall durch ein Prostatakarzinom zu verhindern. In der Prostatektomie-Gruppe kam es nach 8 Jahren zu einer absoluten Reduktion der Fernmetastasen um 14 % gegenüber der Kontrollgruppe.

Erektile Dysfunktion bei prostatektomierten Patienten häufiger

Eine andere schwedische Arbeitsgruppe um Gunnar Steineck untersuchte den Einfluss der radikalen Prostatektomie und der abwartenden Strategie auf die Lebensqualität in einer Subgruppe der Studienteilnehmer. Dazu wurden 326 Männer - 166 in der Prostatektomie- und 160 in der Kontrollgruppe - befragt. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4 Jahre (N Engl J Med 2002; 347: 790-796).

Eine erektile Dysfunktion (80 vs. 45 %) und eine Harninkontinenz (49 vs. 21 %) traten in der Prostatektomie-Gruppe häufiger auf als in der Kontrollgruppe. Blasenentleerungsstörungen dagegen kamen in der Kontrollgruppe häufiger vor (44 vs. 8 %). Andere allgemeine subjektive Parameter der Lebensqualität, Angststörungen und Depressionen waren in beiden untersuchten Gruppen ähnlich häufig ausgeprägt.

Der Patient sollte gut beraten werden

Zum ersten Mal und nach einem überraschend kurzen Zeitraum der Nachbeobachtung gibt es eindeutige Belege dafür, dass die operative Behandlung das Sterblichkeitsrisiko an einem Prostatakarzinom verringert, betont Dr. Patrick C. Walsh, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, USA, in einem Editorial in der gleichen Ausgabe des New England Journal of Medicine (N Engl J Med 2002; 347: 839-840). Bei einer längeren Nachbeobachtungszeit würden sich die Unterschiede in der Sterblichkeit zugunsten der Prostatektomie weiter verändern, glaubt Walsh. Zwischen 1983 und 1991 sei die Anzahl der Männer im Alter zwischen 60 und 79 Jahren schnell gestiegen, die wegen eines Prostatakarzinoms operiert wurden. Wie Walsh weiter ausführt, wurde bei Männern in dieser Altergruppe die größte Verringerung der karzinomspezifischen Sterblichkeitsrate verzeichnet.

Früher war die Prostatektomie mit schweren Komplikationen verbunden

Walsh betont, dass vor 1980 die radikale Prostatektomie mit schweren Komplikationen verbunden war. Die Operation führte generell zur Impotenz und bis zu einem Viertel der Patienten litten nach dem Eingriff an einer ausgeprägten Harn- inkontinenz. Seitdem hätten sich die Operationstechniken wesentlich verbessert. Zu den Patienten, die als ideale Kandidaten für eine radikale Prostatektomie gelten, gehörten Männer im Alter unter 65 Jahren mit einem lokalisierten Karzinom und in gutem Allgemeinzustand. Bei diesen würden von erfahrenen Operateuren Potenzraten von 62 bis 86 % und Kontinenzraten von 92 bis 95 % erreicht.

Kritik am Studiendesign - viele Patienten waren älter als 65 Jahre

Walsh gibt zu bedenken, dass in der schwedischen Studie eine nervenerhaltene Operation nicht routinemäßig vorgenommen wurde. Weiterhin waren viele Patienten älter als 65 Jahre; bei diesen treten Inkontinenz und Impotenz häufiger auf als bei jüngeren Männern. 28 % erhielten eine Hormontherapie während der Nachbeobachtungszeit. Diese 3 Faktoren könnten erklären, warum die Komplikationsrate der radikalen Prostatektomie in der Studie höher war als zu erwarten gewesen wäre. In der Studie hatten 75 % der Patienten einen palpierbaren Tumor, bei nur 10 % wurde die Diagnose mithilfe erhöhter PSA-Werte (prostataspezifisches Antigen) gestellt. Diese Männer sind laut Walsh nicht repräsentativ für die heutige Situation, nach der die meisten Männer mit einem nicht palpierbaren Tumor aufgrund erhöhter PSA-Werte diagnostiziert werden. Die Diagnose wird dann durch eine Biopsie gesichert.

Walsh stellt die Frage nach den Konsequenzen, die aus der Studie zu ziehen sind. Ist eine abwartende Strategie obsolet und sollten alle Patienten radikal operiert werden? Die Antwort darauf sei „nein”. Denn es gibt Patienten, die zu alt sind, weitere schwere Erkrankungen haben und die wahrscheinlich nicht länger als 10 Jahre überleben würden. Bei solchen Männern kommen palliative Maßnahmen in Betracht, wenn das Karzinom Symptome verursacht. Außerdem könne bei 10 bis 20 % der Männer mit nicht palpierbarem kleinen Tumor eine abwartende Strategie eingehalten werden, wenn die PSA-Werte regelmäßig kontrolliert würden. Walsh empfiehlt weiterhin, bei Patienten mit größeren Tumoren eine chirurgische oder Strahlentherapie vorzunehmen.

Für einen jüngeren Mann mit lokalisiertem Karzinom und gutem Allgemeinzustand sei die radikale Prostatektomie die beste Therapieoption, wenn sie von einem erfahrenen Operateur vorgenommen werde. Bei älteren Patienten mit schweren Begleiterkrankungen ist die Strahlentherapie die beste Methode mit den wenigsten Nebenwirkungen. Bisher liegen allerdings noch keine Studienergebnisse vor, die eine Verringerung der karzinomspezifischen Sterblichkeitsrate durch eine Strahlentherapie belegen.

Die Autoren der Studien kommen zu dem Schluss, dass Patienten mit einem lokalisierten Prostatakarzinom eine umfassende Aufklärung über die therapeutischen Möglichkeiten wie Prostatektomie oder eine abwartende Strategie benötigen. Sie sind nicht der Meinung, dass die Operation in allen Fällen besser ist als die abwartende Haltung. Jeder Patient müsse selbst entscheiden, welche Behandlung er bevorzuge. Wichtig sei auch, dass der behandelnde Arzt seine Patienten über alle Therapieoptionen informiert und ihm bei der Auswahl der besten Spezialisten hilft.

Kommentar zur Studie

Die Studie aus Schweden zeigt, dass die radikale Prostatektomie eine adäquate und effektive Therapie darstellt, wenn sowohl der Patient als auch der Tumor hierfür geeignet sind.

Die vorliegende Arbeit der skandinavischen Arbeitsgruppe um Lars Holmberg aus dem New England Journal of Medicine gehört sicherlich zu den wichtigsten aktuellen Publikationen über die Therapie des lokalisierten Prostatakarzinoms. Verglichen wurde die Effektivität der radikalen Prostatektomie mit einer abwartenden Watchful-waiting-Strategie.

Prospektiv wurden 698 Männer (mittleres Alter 65 Jahre) mit einem klinisch lokalisierten Prostatakarzinom in die Therapiearme radikale Prostatektomie oder Watchful waiting randomisiert. Nach einem medianen Nachsorgeintervall von 6,2 Jahren halbierte sich das Risiko nach Operation an einem Prostatakarzinom zu sterben im Vergleich zur abwartenden Therapiestrategie (4,6 vs. 8,9 %). Das Risiko Fernmetastasen zu bilden, lag in der operierten Patientengruppe in dem beobachteten Zeitraum sogar um 14 % niedriger, der Unterschied im Gesamtüberleben in den beiden Gruppen (84,7 vs. 82,2 %) war hingegen nicht signifikant.

Nutzen der lokalen Therapie von 2 Faktoren abhängig

Diese Arbeit zeigt, dass 2 Faktoren den Nutzen einer lokalen Behandlung des Prostatakarzinoms ganz entscheidend bestimmen: die Tumorselektion und die Auswahl der für den Patienten richtigen Behandlungsoption. Es ist nicht nur wichtig, die richtigen Tumoren zu identifizieren (welche klinisch signifikant und auf die Prostata begrenzt sein sollten), sondern eben auch mit dem Patienten unter Einbeziehung seiner Komorbidität und seines Lebensalters zu entscheiden, welche Therapiestrategie geeignet ist. Holmberg und seine Arbeitsgruppe zeigen anschaulich, dass selbst deutliche Unterschiede in der karzinomspezifischen Überlebensrate und der Metastasenausbildung sich nicht automatisch in eine statistisch nachweisbar erhöhte Gesamtüberlebensrate übertragen lassen. Das mittlere Alter der untersuchten Patienten und die mit zunehmendem Nachsorgeintervall auch zunehmenden Begleiterkrankungen und die hieraus resultierende natürliche Sterberate sind Faktoren, welche die deutlichen Vorteile der radikalen Prostatektomie beim karzinomspezifischen Überleben im Hinblick auf das Gesamtüberleben einschränken können.

Nachsorgeintervall reicht nicht aus

Kritisch anzumerken ist bei dieser Arbeit (und dies ist gerade bei der Beurteilung der Gesamtüberlebensrate in den beiden Therapiearmen entscheidend), dass das Nachsorgeintervall zur Demonstration eines Überlebensvorteiles definitiv nicht ausreichend ist. Es ist zu erwarten, dass der Gesamtüberlebensvorteil nach radikaler Prostatektomie im weiteren Verlauf signifikant werden wird. Diese Schlussfolgerung ist naheliegend, da mit zunehmendem Nachsorgeintervall sowohl die Unterschiede im karzinomspezifischen als auch im metastasenfreien Überleben immer deutlicher zugunsten der operierten Patienten in der vorgelegten Arbeit wurden. So ist bei einer mittleren Überlebensrate von 2 bis 3 Jahren nach Ausbildung von Metastasen und einer um 14 % höheren Metastasierungsrate in der nicht-operierten Patientengruppe zu erwarten, dass diese erhöhte Metastasierungsrate das Gesamtüberleben in den nächsten Jahren deutlich zugunsten der operierten Patienten beeinflussen wird.

Weiterhin gilt anzumerken, dass es sich bei der untersuchten Patientengruppe um überwiegend klinisch detektionierte Prostatakarzinome handelt, während insbesondere in den letzten Jahren modernen Prostatektomieserien ganz überwiegend aus PSA-entdeckten T1c-Tumoren bestehen. Es ist zu erwarten, dass der Überlebensvorteil in diesen besser selektionierten Patienten, welche in einem höheren Prozentsatz kurativ operiert werden, zunehmen wird. Das mittlere Alter der hier untersuchten Patienten lag bei 65 Jahren, das mittlere Alter der in unserer Klinik in Hamburg operierten Patienten beträgt aktuell jedoch 61 Jahre. Die hieraus resultierende erhöhte Lebenserwartung unserer Patienten lässt erwarten, dass sich ein verbessertes karzinomspezifisches Überleben und eine Reduktion einer Metastasierung durch die Operation auch durch den Faktor Alter in ein erhöhtes Gesamtüberleben nach radikaler Prostatektomie münden wird.

Zusammenfassend zeigt die Arbeit, dass die radikale Prostatektomie eine adäquate und effektive Therapie darstellt, wenn - und wahrscheinlich nur in diesem Fall - sowohl der Patient als auch der Tumor hierfür geeignet sind.

Die vorliegende Arbeit gehört sicherlich zu den wichtigsten aktuellen Publikationen über die Therapie des lokalisierten Prostatakarzinoms.

Dr. Markus Graefen, Prof. Hartwig Huland, Hamburg

Kommentar zur Studie

Vergleicht man die Zahl der Todesfälle durch das Prostatakarzinom, so zeigt sich hier erstmals in einer Studie ein nachgewiesener Überlebensvorteil derjenigen Patienten, die radikal prostatektomiert wurden.

In dieser sehr gründlichen und aufwändigen Studie von Lars Holmberg und seinen Kollegen aus Schweden mit einem Nachbeobachtungszeitraum von 6,2 Jahren, wird die Frage - Bringt eine radikale Prostatektomie oder eine abwartende Strategie Überlebensvorteile? - in ihrer Komplexität nur teilweise beantwortet. Festzustellen ist, dass die Zahl der Gesamttodesfälle in beiden Armen der Studie nicht signifikant unterschiedlich ist (62 Todesfälle in der Watchful-waiting-Gruppe vs. 53 Todesfälle unter den operierten Patienten).

Vergleicht man jedoch die Zahl der Todesfälle, die durch das Prostatakarzinom verursacht worden sind, so zeigt sich hier erstmals ein in einer Studie nachgewiesener Überlebensvorteil derjenigen Patienten, die radikal prostatektomiert wurden. Es starben lediglich 16 Männer unter den operierten Patienten im Vergleich zu 31 bei den nachgesorgten Patienten.

Vorteil des Progressionsrisikos in der Studie unterbewertet

Einen weiteren, unseres Erachtens wesentlicheren und noch unterbewerteten Vorteil gibt es beim Progressionsrisiko. Nach 4 Jahren haben lediglich 9,4 % der operierten Patienten einen lokalen Progress gegenüber 35,5 % in der Watchful-waiting-Gruppe. Nach 8 Jahren ist das Verhältnis mit 20 % gegenüber 64 % noch deutlicher ausgeprägt. Da in den eingeschlossenen T-Stadien durch die Operation ein kurativer Therapieansatz verfolgt wird, dürfte dieses Ungleichgewicht in einem länger andauernden Nachbeobachtungszeitraum noch offensichtlicher werden.

Hohe Impotenz- und Inkontinenzraten inakzeptabel

Beachtenswert ist weiterhin die an einer Subpopulation dieser Studie durchgeführte Untersuchung der Lebensqualität. Trotz der Tatsache, dass die Radikalität im Falle einer Operation vor Nervenerhalt geht, sind Impotenzraten von 80 % und Inkontinenzraten von 49 % bei den radikal prostatektomierten Patienten inakzeptabel. Bei lokal begrenztem Karzinom zeigen andere große Studien, dass die Potenzrate bei beidseitiger nerverhaltender Operation bis zu 69 % bzw. 47 % (1, 2) bei einseitigem Nervenerhalt liegen kann. Gleiches trifft auf die Rate der kontinenten Patienten zu: Nach Angaben in der internationalen Literatur sind zwischen 90 und 94 % der Patienten nach dem Eingriff kontinent (3, 4).

Erfahrener Operateur ist wichtig

Die Daten aus der von Lars Holmberg und seinen Kollegen publizierten Studie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom bieten ein weiteres starkes Argument für die kurative chirurgische Operation. Der Kontinenz- und Potenzerhalt muss jedoch in den Händen des erfahrenen Operateurs deutlich über den in der Studie übermittelten Ergebnissen liegen. Mit der heute standardisierten Technik des Nervenerhaltes und der Kenntnisse der Physiologie des Sphinktermechanismus der Harnröhre sind neben der Karzinomfreiheit auch ein Potenzerhalt sowie ausgezeichnete Kontinenzraten möglich. Nur in Ausnahmefällen (multimorbider Patient, erhöhtes Operationsrisiko) ist eine abwartende Strategie oder eine alternative Therapie vertretbar.

Prof. Detlef Frohneberg, Uwe Hanschmann, Karlsruhe

Abb. 1 Drüsenepithel der Prostata. Patienten mit einem Prostatakarzinom profitieren eher von einer Prostatektomie als von Watchful waiting (Bild: Taschenatlas der Zytologie, Thieme Verlag).

Abb. 2 Magnetresonanztomographie der Prostata. Patienten, die in der Studie radikal prostatektomiert wurden, litten häufiger an einer erektilen Dysfunktion und an Harninkontinenz (Bild: Taschenatlas Schnittanatomie, Thieme Verlag)