Neue Strategien zur kontrollierten Inhalation von α₁-Antitrypsin

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Zusammenfassung

In dieser Arbeit wird über eine Reihe von Studien berichtet, die das Ziel hatten, die Effektivität der Inhalation von α₁-Proteaseinhibitor bei Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel zu optimieren. In einer Pilotstudie wurde gezeigt, dass die hohe inter-individuelle Variabilität der Medikamenten-Deposition in der Lunge auf heterogene Atemmanöver während der Inhalation zurückgeführt werden kann. Kontrolliert man das Atemmanöver, so kann die Variabilität deutlich reduziert werden. Dann wurde untersucht, mit welcher Teilchengröße und welchem Atemmanöver eine maximale periphere Lungendeposition bei Patienten mit Lungenemphysem erreicht werden kann. Dabei zeigte sich, dass für 3 - 4 µm große Teilchen und eine langsame Inhalationsgeschwindigkeit die periphere Deposition umso größer ist, je größer das inhalierte Volumen ist. Nach der Entwicklung eines Inhalationsgerätes zur Durchführung kontrollierter Inhalationen in der Praxis konnte abschließend gezeigt werden, dass es mit diesem Gerät unter Verwendung eines individuell an die Lungenfunktion des Patienten angepassten Atemmanövers möglich ist, fast 60 % des Medikamentes reproduzierbar in der Lungenperipherie des Patienten zu deponieren.

Abstract

In this paper a number of studies will be summarized which were designed to improve the inhalation of α₁-protease inhibitor in patients with α₁-protease inhibitor deficiency. A pilot study has shown that the high inter-individual variability of drug deposition in the lungs is due to heterogeneous breathing patterns of the patients. Controlling the breathing pattern led to a significantly decreased variability. Then it was studied which particle size and breathing pattern resulted in highest peripheral lung deposition in patients with emphysema. It was found that for 3 - 4 µm particles and slow inhalation flow rate the peripheral deposition increases with increasing inhalation volume. After the development of an inhalation device which allows to perform controlled inhalations in clinical practice it was shown that this device, in combination with a breathing pattern individually normalized to the patients lung function, allows to deposit nearly 60 % of the drug into the patients lung periphery.

Einleitung

Personen mit hereditärem α₁-Proteaseinhibitor-Mangel leiden an einem gestörten Proteasen-Antiproteasen-Gleichgewicht in der Peripherie der Lunge, das dazu führen kann, dass diese Personen, insbesondere wenn sie rauchen, bereits in jungem Alter ein Lungenemphysem entwickeln [5] [17] [18]. Zum Verhindern dieser Entwicklung, aber auch zur Verlangsamung der Progression einer bereits vorhandenen Erkrankung, sollte zuallererst das Rauchen eingestellt werden. Zusätzlich kann versucht werden, den fehlenden α₁-Proteaseinhibitor durch intravenöse Infusionen zu substituieren [6] [7] [24] [25]. Dieser Weg der Applikation hat jedoch den Nachteil, dass nur ein kleiner Teil (ca. 2 - 3 %) des raren und teuren Medikamentes am potenziellen Wirkort, der peripheren Lunge, ankommt [13]. Es ist daher naheliegend, die Inhalation von α₁-Proteaseinhibitor in Erwägung zu ziehen und zu erproben [4] [8] [9] [10] [13] [15] [23].

Gegenüber anderen Wegen der Aufnahme hat die Inhalation eine Reihe von Vorteilen: Mit ihrer sehr großen inneren Oberfläche und der kurzen Distanz zwischen Luftraum und Blutpool ermöglicht die Lunge eine sehr schnelle und effiziente Aufnahme von Medikamenten. Es gibt bei inhalativer Applikation eines Medikaments keinen First-pass-Effekt durch die Leber, und eine Inhalation ist logistisch potenziell einfacher durchzuführen als eine intravenöse Injektion. Weiterhin hat sich gezeigt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften mancher inhalierten Medikamente äußerst günstig sind: Bei der Inhalation von Heparin wurde beobachtet, dass der Blutspiegel über einen überraschend langen Zeitraum erhöht blieb, so dass von einer Depot-Wirkung gesprochen werden kann [12]. Andererseits aber hat die Inhalation als Applikationsweg für Medikamente auch erhebliche Nachteile. Verschiedene Studien zeigten, dass besonders bei Patienten mit COPD nur ein recht kleiner Teil des inhalierten Medikamentenaerosols in der Lungenperipherie deponiert wird und diese deponierte Menge starker inter- und intraindividueller Variabilität unterliegt [11] [13] [19] [22]. Diese Nachteile haben in der Vergangenheit die Anwendung der Inhalation zu therapeutischen Zwecken stark eingeschränkt.

Im folgenden Artikel wird über eine Reihe von Studien berichtet, die das Ziel hatten, die Deposition von α₁-Proteaseinhibitor in der Lunge von Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und COPD systematisch zu untersuchen, um daraus ein Konzept abzuleiten und zu erproben, mit dem die Deposition des Medikamentes bei diesen Patienten optimiert werden kann. Da davon ausgegangen wird, dass die Lungendestruktion bei diesen Patienten auf ein gestörtes Proteasen/Antiproteasen-Gleichgewicht im Bereich der Lungenperipherie zurückzuführen ist, wurde der Schwerpunkt in diesen Studien auf eine optimale periphere Deposition gelegt, d. h. auf eine hohe Deposition im Bereich respiratorischer Bronchiolen und dem Alveolarbereich.

Variabilität der Totaldeposition bei Patienten mit Lungenerkrankungen

In einer Pilotstudie wurde der Status der Inhalationstherapie in der klinischen Praxis untersucht [1]. Dazu wurde bei 18 Patienten mit unterschiedlichen Lungenerkrankungen untersucht, wie sie die im Rahmen ihres stationären Klinikaufenthaltes notwendigen Inhalationen mit einem Düsenvernebler in der Praxis durchführen. Alle Patienten wurden zu Beginn der Behandlung angewiesen, langsam und tief zu inhalieren. Bei diesen Patienten wurde dann mit einem am Vernebler montierten Flussmesser das Atemmanöver während der Inhalation aufgezeichnet. In einem zweiten Studienteil wurde die Totaldeposition von monodispersen Testaerosolen für die zuvor bestimmten Atemmanöver bei dem jeweiligen Patienten ermittelt. Die Totaldeposition quantifiziert dabei die Fraktion des inhalierten Aerosols, die im gesamten Atemtrakt des Patienten abgeschieden wurde. Die Partikelgröße betrug dabei 3 µm. Dazu wurde ein auf dem Prinzip eines Kolbenpumpen-betriebenen Beatmungsgerätes basierendes Inhalationsgerät entwickelt, mit dem die vom Probanden durchzuführenden Atemmanöver vorgegeben werden können und die Partikelkonzentration am Mund photometrisch gemessen wird (Abb. [1]). Wie erwartet zeigte sich eine sehr hohe inter-individuelle Variabilität der gemessenen Totaldeposition, die zwischen 20 % und fast 95 % schwankte (Abb. [2], linke Box). Die Ursache dieser hohen Variabilität lag in den unterschiedlichen Atemmanövern der Patienten. So zeigte sich, dass einige der Patienten statt langsam und tief, langsam und flach inhalierten und damit nur wenig Aerosol in der Lunge deponiert wurde, während andere Patienten tief und schnell inhalierten und damit eine relativ hohe Totaldeposition erzielten.

Im nächsten Studienteil wurde dann untersucht, ob die interindividuelle Variabilität der Deposition durch eine Standardisierung des Atemmanövers reduziert werden kann. Dazu inhalierten alle Patienten ein Aerosolvolumen von einem Liter mit drei verschiedenen Inhalationsflüssen, einem moderaten Fluss von 500 cm³/s, einem langsamen Fluss von 250 cm³/s und einem sehr langsamen Fluss von 100 cm³/s. Es zeigte sich, dass für alle drei kontrollierten Atemmanöver eine deutlich höhere Totaldeposition mit erheblich reduzierter Variabilität erreicht wurde (Abb. [2]). Dabei war die Totaldeposition umso größer und deren Variabilität umso kleiner, je langsamer inhaliert wurde. Der Vergleich mit 14 gesunden Probanden zeigte darüber hinaus, dass Unterschiede in der Deposition zwischen Patienten mit Lungenerkrankungen und gesunden Probanden, nämlich eine erhöhte bronchiale Deposition in Lungenbereichen mit Atemwegsobstruktionen, verschwinden, wenn man den Atemfluss reduziert (Abb. [3]). Es zeigte sich darüber hinaus, dass die bei größeren Atemflüssen beobachtete höhere bronchiale Deposition obstruktionsabhängig ist und daher mit abnehmendem FEV₁ zunimmt. Reduziert man den Inhalationsfluss, so verschwindet diese FEV₁- Abhängigkeit.

Aus diesen Ergebnissen wurde gefolgert, dass eine Kontrolle des Atemmanövers die Effizienz und Reproduzierbarkeit der Inhalationstherapie, beispielsweise bei der Substitution von α₁-Proteaseinhibitor, erheblich verbessern kann.

Abb. 1 Schematische Darstellung des Gerätes zur photometrischen Messung der Regionaldeposition bei kontrollierten Inhalationen.

Abb. 2 Totaldeposition gemessen bei 18 Patienten mit verschiedenen Lungenerkrankungen für vier verschiedene Atemmanöver [1]. Das inhalierte Volumen und der Inhalationsfluss des spontanen Atemmanövers wurde während einer Routineinhalation mit einem Düsenvernebler bestimmt. Bei den kontrollierten Inhalationen wurde jeweils 1 Liter Aerosol inhaliert. Die Teilchengröße betrug 3 µm.

Abb. 3 Totaldeposition bei 18 Patienten mit Lungenerkrankungen und 14 gesunden Probanden [1] für drei verschiedene kontrollierte Atemmanöver. Es wurde jeweils 1 Liter Aerosol inhaliert. Die Teilchengröße betrug 3 µm.

Optimierung des Atemmanövers zur Inhalation von Prolastin®

Soll ein Medikament mit kontrolliertem Atemmanöver optimal inhaliert werden, so ist es notwendig, zunächst das für die jeweilige Patientengruppe optimale Atemmanöver zu identifizieren. Im Hinblick auf eine effiziente inhalative Substitution von α₁-Proteaseinhibitor wurde die periphere Deposition von Prolastin® bei 13 Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und mittelschwerem bis schwerem Lungenemphysem systematisch untersucht. Mit dem im vorigen Abschnitt erläuterten Inhalationsgerät (Abb. [1]) wurde mit der neuen „Einatemzugs-Regionaldepositions-Methode” [2] [3] für eine Vielzahl verschiedener Inhalationsbedingungen das Depositionsverhalten der Teilchen in der Lunge mit monodispersen Testaerosolen charakterisiert. Die „Einatemzugs-Regionaldepositions-Methode” ermöglicht dabei zwischen einer zentralen Deposition, d. h. einer Deposition innerhalb des funktionellen Totraumes und einer peripheren Deposition, d. h. einer Deposition peripher zum Totraum, zu unterscheiden. Die Teilchengröße wurde zwischen 1 und 4 µm variiert, der Atemfluss zwischen 80 und 500 cm³/s und das Inhalationsvolumen zwischen 400 und 2000 cm³ [20]. Die Studie zeigte, dass die maximale periphere Deposition für Teilchen mit einem Durchmesser von 3 µm erzielt werden kann (Abb. [4]). Für kleinere Teilchen nimmt die Deposition insgesamt ab, weil vermehrt Teilchen wieder ausgeatmet werden, für größere Teilchen nimmt die bronchiale Deposition durch Impaktions-Abscheidung zu, so dass weniger Teilchen in die Lungenperipherie vordringen können. Es zeigte sich weiterhin, dass der Inhalationsfluss nur eine untergeordnete Rolle spielt, solange man sich im Bereich langsamer Inhalation mit Flüssen unter 500 cm³/s bewegt. Für die weiteren Untersuchungen wurde deshalb ein Fluss von 200 cm³/s ausgewählt, der zum einen langsam genug war um eine lange Atempause nach der Inhalation zu vermeiden, zum anderen von den Patienten gut toleriert wurde. Die Höhe der peripheren Deposition wurde hauptsächlich vom inhalierten Volumen determiniert (Abb. [5]). Es zeigte sich, dass für die kleinsten Volumina eine periphere Deposition von nur 10 % erzielt wurde, während bei großen Volumen fast 70 % der Teilchen in der Lungenperipherie abgeschieden wurden. Durch eine 2 s Atempause am Ende der Inhalation kann die periphere Deposition noch einmal um ca. 5 % erhöht werden.

Aus obiger Studie wurde abgeleitet: Die Inhalation von Prolastin sollte mit Teilchen von 3 - 4 µm und mit einem Inhalationsfluss von 200 cm³/s durchgeführt werden. Eine 2 s Atempause ist dabei empfehlenswert. Das inhalierte Volumen sollte so groß wie möglich sein. Daher wurde dieses Volumen V aus der aktuellen Spirometrie der Patienten abgeleitet:

V = 0,8 · (TLC-ITGV)

Um dieses Ergebnis mit einer Standardmethode zu validieren, inhalierten 10 Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und Lungenemphysem radioaktiv markierte Testaerosole mit einem Durchmesser von 2, 3 und 4 µm. Die Inhalation erfolgte unter den oben angegebenen optimalen Bedingungen und die periphere Deposition wurde aus der Clearance-Kinetik der deponierten Partikel ermittelt [21]. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass mit dem oben genannten Atemmanöver tatsächlich eine sehr hohe periphere Deposition erreicht werden kann (Abb. [6]). Für 3 µm große Teilchen wurden annähernd 70 % der vernebelten Menge peripher deponiert [20].

Abb. 4 Totaldeposition und periphere Deposition von monodispersen Test-Aerosolen bei 13 Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und Lungenemphysem als Funktion der Partikelgröße.

Abb. 5 Periphere Deposition von monodispersen Testaerosolen (3 µm) bei 13 Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und Lungenemphysem als Funktion des inhalierten Volumens.

Abb. 6 Totaldeposition und periphere Deposition von radioaktiv markierten Test-Aerosolen bei 10 Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und Lungenemphysem als Funktion der Partikelgröße. Inhaliert wurde mit einer Flussrate von 250 cm³/s.

Entwicklung der AKITA®

Um die Ergebnisse der oben geschilderten experimentellen Forschung in der Praxis nutzbar zu machen und es dem Patienten zu ermöglichen, kontrollierte Inhalationen auch zu Hause mit einfachen Mitteln durchzuführen, wurde ein neues Inhalationsgerät entwickelt (Apparatur zur kontrollierten Inhalation therapeutischer Aerosole - AKITA®, Inamed GmbH, Gemünden), dass inzwischen kommerziell erhältlich ist. Bei diesem Gerät handelt es sich um eine Steuerungseinheit, die einen kommerziellen Düsenvernebler kontrolliert mit Druck- und Zusatzluft versorgt (Abb. [7]). Das für jeden Patienten optimale Atemmanöver kann bei diesem Gerät über eine individuelle Smart-Card programmiert werden. Durch diese Speicherkarte werden folgende Parameter vorgegeben: das zu inhalierende Volumen, der Atemfluss, die Länge der Atempause am Ende der Inhalation und die Zahl der Atemzüge. Saugt der Patient leicht am Mundstück des Verneblers, so wird die Inhalation gestartet, d. h. der Vernebler wird für eine bestimmte Zeit mit Druckluft und einer definierten Menge an Zusatzluft versorgt. Anschließend wird der Patient optisch aufgefordert, für eine bestimmte Zeit den Atem anzuhalten. Diese Prozedur wird so lange wiederholt, bis die vorbestimmte Anzahl von Inhalationen durchgeführt wurde. Zwischen den einzelnen Inhalationen kann der Patient spontane Atemzüge machen.

Um das AKITA®-System zu erproben, wurde eine Studie bei 7 Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und mittelschwerem bis schwerem Lungenemphysem durchgeführt [16]. Die Patienten inhalierten von einem AKITA®-gesteuerten Pari LC Star®-Düsenvernebler eine mit ^99mTc-markierte [14], 10 %ige, transgene, humane α₁-Proteaseinhibitor Lösung (tg-h-AAT). Die intrathorakalen und peripheren Depositionen wurden mit einer Gamma-Kamera und Gamma-Szintillationszählern quantifiziert. Diese Studie zeigte, dass auch unter praxisnahen Bedingungen hohe intrathorakale und periphere Depositionen mit geringer inter-individueller Variabilität erzielt werden können. Die intrathorakale Deposition lag dabei bei 82 ± 6 % und die periphere bei 57 ± 7 % der vernebelten Menge.

Abb.7 Schematische Darstellung des AKITA-Inhalationssystems.

Vergleich verschiedener Inhalationsgeräte

Um die Eignung des AKITA®-Systems für die optimale Inhalation von α₁-Proteaseinhibitor zu dokumentieren, wurde eine vergleichende Studie mit verschiedenen Inhalationsgeräten durchgeführt [20]. Dabei wurde untersucht, welche Zeit notwendig ist, um mit den einzelnen Geräten 50 mg α₁-Proteaseinhibitor in der Lungenperipherie der Patienten zu deponieren. An der Studie nahmen 6 Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel teil. Folgende Verneblersysteme wurden verwendet: Pari LC Star®-Düsenvernebler, Medic Aid Halolite®-System, AKITA®-System in Kombination mit einem Pari LC Star®-Vernebler und ein AKITA®-System in Kombination mit einem Medic Aid Sidestream®-Düsenvernebler. Während die Inhalationen mit dem LC Star®-Vernebler und dem Halolite®-System spontan erfolgten, wurden die Inhalationen mit dem AKITA®-System mit dem oben genannten optimierten Atemmanöver durchgeführt. Die Patienten inhalierten mit jedem der vier Geräte fünf Minuten lang eine radioaktiv markierte Prolastin®-Lösung. Aus der mittels Gamma-Kamera und Gamma-Szintillationszählern bestimmten, peripher deponierten Prolastin®-Dosis wurde die Zeit hochgerechnet, die zur Deposition von 50 mg Prolastin® nötig gewesen wäre (Abb. [8]). Die längste Inhalationszeit von annähernd 100 Minuten wurde für das Halolite®-System ermittelt. Diese lange Inhalationszeit ist darauf zurückzuführen, dass bei diesem Gerät das Aerosol nicht kontinuierlich während der gesamten Inhalationsphase, sondern als kleiner Aerosol-Bolus appliziert wird. Damit wird pro Atemzug nur eine kleine Medikamentenmenge verabreicht. Mit dem Pari LC Star® dauerte die Deposition von 50 mg Prolastin® im Mittel 44 Minuten. Die Inhalationszeiten waren mit den beiden AKITA®-Systemen am kürzesten (im Mittel 24 min bei Verwendung eines Sidestream® und 17 min bei Verwendung des LC Star®). Die kleinste Variabilität der Inhalationszeit wurde bei der Kombination von AKITA® mit dem Pari LC Star® beobachtet (Abb. [8]). Dieses Ergebnis zeigt, dass mit kontrollierter Inhalation die zur Substitution von α₁-Proteaseinhibitor notwendige Medikamentendosis in einer Zeit appliziert wird, die für den Patienten tolerabel ist und damit die Inhalation zu einer attraktiven Alternative zur intravenösen Applikation wird. Inzwischen wurde durch weitere Optimierungen eine Inhalationszeit von unter 10 min erreicht.

Abb. 8 Zeit notwendig zur Deposition von 50 mg radioaktiv markiertem Prolastin® gemessen für vier verschiedene Inhalationssysteme bei 7 Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und Lungenemphysem.

Schlussfolgerungen

In einer Reihe von Studien, vorwiegend an Patienten mit α₁-Proteaseinhibitor-Mangel und Lungenemphysem, konnte gezeigt werden, dass die periphere Deposition von inhalierten Medikamenten deutlich erhöht und ihre Variabilität erniedrigt werden kann, wenn die Inhalation unter kontrollierten und optimierten Bedingungen erfolgt. Durch eine gezielte Vermeidung von Impaktionsabscheidung in extrathorakalen Atemwegen kann eine orale Aufnahme des Medikamentes verringert werden. Es steht zu erwarten, dass damit manche Nebenwirkungen, wie zum Beispiel der Soor-Befall des Mundes bei Steroid-Inhalationen, vermieden werden können. Verwendet man optimierte und kontrollierte Inhalationen, kann das Atemmanöver so ausgewählt werden, dass die Deposition des Medikamentes vorwiegend in zuvor definierten Lungenbereichen stattfindet. In den vorliegenden Studien wurde die Lungenperipherie als Target-Region festgelegt. Es lassen sich jedoch auch Atemmanöver und Partikelgrößen identifizieren, die zu einer hohen bronchialen oder gar extrathorakalen Deposition führen und so für andere therapeutische Konzepte eingesetzt werden können. Dem Kliniker eröffnet diese neue Strategie die Möglichkeit, auch Medikamente, seien es topische oder systemische, zu verabreichen, deren Dosierung aufgrund hoher Nebenwirkungen kritisch ist. Für den Patienten, beispielsweise den Patienten mit Mukoviszidose, der jeden Tag erhebliche Zeit für Inhalationen aufwänden muss, bedeutet eine kontrollierte Inhalation eine deutlich kürzere Inhalationszeit. Visionen über die Inhalation von Insulinen bei Diabetikern, Heparin vor Operationen oder Flugreisen, die Inhalation von Gerinnungsfaktoren, Wachstumsfaktoren und Hormonen sind damit der Realisierung ein Stück näher gekommen.

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