Bodyplethysmographischer Wirkeintritt von Formoterol bei Patienten mit mittel- bis schwergradiger partiell reversibler Atemwegsobstruktion

Table of Contents

Zusammenfassung

Hintergrund: Formoterol ist ein langwirksames, inhalatives β₂-Sympathomimetikum zur Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen. Darüber hinaus zeichnet sich Formoterol gegenüber Salmeterol durch einen schnelleren Wirkeintritt aus. Bislang liegen nur wenige vergleichende Untersuchungen zum bodyplethysmographischen Wirkeintritt von Formoterol und Salmeterol bei mittel- bis schwergradiger, partiell reversibler Atemwegsobstruktion vor. Methode: In einer monozentrischen, einfach-blinden Parallelgruppen-Studie wurde der Wirkeintritt von Formoterol (2 × 12 µg/Tag via Foradil Aerolizer®) und Salmeterol (2 × 50 µg/Tag via Serevent Diskus®) vor und nach einer 14-tägigen Behandlung bodyplethysmographisch bei 60 Patienten mit mittel- bis schwergradiger Atemwegsobstruktion (Alter: 61,9 ± 12,8 Jahre, 65 % männlich, FEV₁ 40,6 ± 15,3 % des Sollwertes; Reversibilität > 15 %) untersucht. Ergebnisse: Nach Inhalation von Formoterol zeigte sich sowohl initial (Tag 1) als auch nach 14-tägiger Behandlung ein signifikant schnellerer Wirkungseintritt (Reduktion von sRAw um > 10 %) als in der Salmeterolgruppe (Visite 1: 1,4 ± 0,9 vs. 15,1 ± 34,5 min; Visite 3: 6,2 ± 21,6 vs. 51 ± 135 min., p < 0,0001, beide Vergleiche). In beiden Gruppen konnte nach 14-tägiger Behandlung eine deutliche Verbesserung der morgendlichen Lungenfunktion (FEV₁) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet werden (Formoterol: 1,38 ± 0,64 l vs. 1 ± 0,41; Salmeterol: 1,43 ± 0,67 l vs. 1 ± 0,4, p < 0,05, beide Vergleiche). Sowohl Formoterol als auch Salmeterol waren gut verträglich. Zusammenfassung: Auch bei Patienten mit mittel- bis schwergradiger Atemwegsobstruktion lässt sich bodyplethysmographisch nach Inhalation von Formoterol aus dem Aerolizer® eine rasche Bronchodilatation erzielen. Dabei war Formoterol Salmeterol bezüglich der Geschwindigkeit des Wirkungseintritts überlegen. Die mit beiden Substanzen erzielte Kontrolle der obstruktiven Ventilationsstörung war dagegen vergleichbar. Neben der Unterscheidung lang- und kurzwirksamer β₂-Sympathomimetika erscheint eine Klassifizierung in schnell und verzögert wirksame β₂-Sympathomimetika sinnvoll.

Abstract

Background: Formoterol is a long acting β₂-agonist used for the treatment of obstructive airway diseases. Compared with Salmeterol, Formoterol has a rapid onset of bronchodilation. There are only scant data regarding the comparative onset of action using bodyplethysmography in moderate to severely obstructive patients. Methods: In a mono-center, single-blinded parallel group study 60 patients (age: 61.9 ± 12.8 years, 65 % male) with moderate to severe (mean FEV₁ 40.6 ± 15.3 % of predicted), partially reversible (FEV₁ post bronchodilator > 15 % from baseline) airway obstruction were treated with either formoterol 12 µg bid or salmeterol 50 µg bid over a period of two weeks. Onset of action was measured by airway resistance (sRaw) before and after two weeks of treatment. Results: Compared with Salmeterol, Formoterol had a significantly faster onset of action (10 % decrease of Raw) at baseline (F: 1.4 ± 0.9 vs. S: 15.1 ± 34.5 min., p < 0.0001) and after two weeks of treatment (F: 6.2 ± 21.6 vs. S: 51 ± 135 min., p < 0.0001). Morning FEV₁ improved similarily during treatment in both study groups, when compared with baseline lung function (F: 1.38 ± 0.64 vs. 1 ± 0.41 l; S: 1.43 ± 0.67 vs. 1 ± 0.4 l, p < 0.05, both comparisons). Both treatments were well tolerated. Conclusion: Formoterol produces a rapid improvement of airway resistance in patients with moderate to severe, partially reversible airway obstruction. The onset of bronchodilation was significantly faster for Formoterol compared with Salmeterol. Both drugs improved lung function similarily after two weeks of treatment. It is important to distinguish β₂-agonists not only into short- and long-acting but also into fast- and slow-acting.

Hintergrund

Formoterol und Salmeterol sind langwirksame β₂-Sympathomimetika mit einer dokumentierten Wirkdauer von über 10 - 12 Stunden. Gegenüber Salmeterol ist Formoterol ein voller Agonist am β₂-Rezeptor mit höherer intrinsischer Aktivität. Formoterol zeigt einen schnelleren Wirkungseintritt als Salmeterol sowohl in vitro an der glatten Muskelzelle [1] [2] als auch in vivo bei asthmatischen Patienten [3] [4]. Anders als Salmeterol kann Formoterol daher auch zur Kupierung einer akuten Atemwegsobstruktion eingesetzt werden. Aktuelle Untersuchungen deuten darauf hin, dass die bedarfsadaptierte Inhalation von Formoterol gegenüber kurzwirksamen β₂-Sympathomimetika wie Terbutalin bei gleicher Verträglichkeit überlegen ist [5]. Der Stellenwert von Formoterol und Salmeterol in der Therapie obstruktiver Atemwegserkrankungen ist durch eine Vielzahl klinischer Studien belegt [6] [7]. Sind z. B. asthmatische Beschwerden trotz einer konsequenten Therapie mit topischen Kortikoiden nicht zu kontrollieren und besteht ein gehäufter Bedarf an kurzwirksamen β₂-Sympathomimetika mit insbesondere nächtlichen Beschwerden, so sehen aktuelle Therapieempfehlungen eine Erweiterung der Behandlung um ein langwirksames Bronchospasmolytikum vor [8]. Es ist wiederholt gezeigt worden, dass bei mangelhafter Asthma-Kontrolle die zusätzliche Gabe langwirksamer inhalativer β₂-Sympathomimetika einer Erhöhung der Dosis topischer Steroide hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit überlegen ist [6] [7] [9]. Gegenüber einer Dauertherapie mit kurzwirksamen β₂-Sympathomimetika verbessern langwirksame β₂-Sympathomimetika alle funktionellen Parameter der obstruktiven Ventilationsstörung, die klinische Symptomatik, Nachtruhe und Lebensqualität von Patienten mit Asthma bronchiale bei vergleichbarer Verträglichkeit [10] [11] [12].

Auch für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) liegen mittlerweile zahlreiche Untersuchungen zur Wirksamkeit langwirksamer β₂-Sympathomimetika vor [13] [14]. Zwischen Asthma bronchiale und COPD bestehen klinisch zahlreiche Überlappungen, die eine diagnostische Unterscheidung in der klinischen Praxis mit realistischem Aufwand häufig schwierig machen. Wenngleich es sich bei der COPD definitionsgemäß um eine Erkrankung mit allenfalls geringgradig reversibler Atemwegsobstruktion handelt [15], weisen viele Patienten dennoch eine partielle Reversibilität in der Lungenfunktionsprüfung auf [16] [17]. Dabei ist wiederholt gezeigt worden, dass die alleinige Erfassung spirometrischer Parameter wie 1-Sekunden-Kapazität (FEV₁) nicht ausreichend repräsentativ für die Beurteilung des Effektes einer bronchospasmolytischen Substanz ist. Vielmehr scheinen hier andere physiologische Messgrößen wie pulmonale Überblähung, 6-Minuten-Lauftest oder FIV₁ zum Teil empfindlichere Zielgrößen zu sein [18] [19]. Mit der Bodyplethysmographie lassen sich über die Spirometrie hinaus Lungenfunktionsgrößen wie spezifischer Atemwegswiderstand (sRaw) zuverlässig und reproduzierbar erfassen. Bislang liegen zu bodyplethysmographischen Effekten von langwirksamen β₂-Sympathomimetika bei mittel- bis schwergradiger Atemwegsobstruktion nur vereinzelte Untersuchungen vor [20] [21]. Ziel der vorliegenden Untersuchung war daher die Überprüfung des Wirkeintritts von Formoterol bei Patienten mit mittel- bis schwergradiger, partiell reversibler obstruktiver Atemwegserkrankung. Bei diesen Patienten erscheint beim Gebrauch von β₂-Sympathomimetika sowohl in der Dauertherapie als auch bei akuten Beschwerden ein rascher Wirkungseintritt wünschenswert. Es wurde daher als primäres Zielkriterium prospektiv die Zeit bis zum Eintritt einer bronchodilatatorischen Wirkung vor und nach einer 14-tägigen Behandlung mit Formoterol (Pulverinhalation mittels Aerolizer®) oder Salmeterol (Pulverinhalation mittels Diskus ®) untersucht.

Material und Methoden

Patienten

Es wurden 60 Patienten mit mittel- bis schwergradiger Atemwegsobstruktion (IVC 2,37 l ± 0,68 l, Spanne 1,06 - 3,88 l ; FEV₁ 1,09 l ± 0,46 l [40,6 ± 15 % des Sollwertes], Spanne 0,45 l - 2,31 l [17 - 73 % des Sollwertes]; sRaw 5,7 ± 3,31 kPa*s, Spanne 2 - 17 kPa*s) nach ATS-Kriterien [22] in die Studie eingeschlossen. Einschlusskriterien waren neben der dokumentierten Atemwegsobstruktion eine partielle Reversibilität der obstruktiven Atemwegserkrankung (> 15 % des Ausgangswertes) nach Inhalation von 400 µg Salbutamol (Glaxo Wellcome, Bad Oldesloe). Die Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankung sowie etwaiger Begleiterkrankungen musste in den letzten 4 Wochen vor Studienbeginn unverändert geblieben sein, insbesondere galt dies für die Dosis inhalierbarer und/oder systemischer Kortikosteroide. Die bestehende Medikation der obstruktiven Atemwegserkrankung wurde unverändert fortgesetzt, mit Ausnahme oraler oder inhalativer langwirksamer β₂-Sympathomimetika während der Studie.

Ausschlusskriterien waren eine Exazerbation der Atemwegserkrankung und/oder eine akute Infektion der Atemwege, maligne Erkrankungen, Schwangerschaft bzw. Stillzeit, fehlende Kontrazeption, pathologische Laborabweichungen in Blutbild und/oder klinischer Chemie (Leber- und Nierenparameter), eine nach Urteil des Prüfarztes mit der Teilnahme an der Prüfung unvereinbare schwerwiegende Grund- oder Begleiterkrankung sowie die Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung während 30 Tagen vor Studienbeginn.

Studiendesign

Die randomisierte, kontrollierte, prospektive, einfach-blinde Parallelgruppen-Studie wurde monozentrisch zwischen Dezember 1997 und August 1999 am Klinikum Chemnitz durchgeführt.

Die Prüfmedikation bestand aus Formoterol (Foradil Aerolizer®, 12 µg/Inhalationskapsel, Tagesdosis 2 × 12 µg; Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz) oder Salmeterol (Serevent Diskus®, 50 µg/Hub, Tagesdosis 2 × 50 µg; Glaxo Wellcome GmbH, Bad Oldesloe) und wurde morgens und abends im Abstand von 12 Stunden inhaliert. Zur Kontrolle akuter obstruktiver Beschwerden erhielten die Patienten ein kurzwirksames β₂-Sympathomimetikum (Salbutamol Dosieraerosol, 100 µg/Hub, Glaxo Wellcome GmbH, Bad Oldesloe).

Die Studiendauer betrug 15 Tage. Es erfolgten insgesamt 4 Visiten (Screening, Visite 1: Tag 1, Visite 2: Tag 7, Visite 3: Tag 14) pro Patient. Untersuchungen hinsichtlich des Wirkeintritts der Prüfsubstanzen wurden bei Visite 1 und bei Visite 3 durchgeführt.

Während der gesamten Studiendauer wurde die Medikamenteneinnahme zur Überprüfung der Compliance in Tagebuchform festgehalten. Körperliche Untersuchungen und Laborkontrollen inklusive klinischer Chemie, Glukose und Serum-Elektrolyte erfolgten beim Screening sowie den Visiten 2 und 3.

Prüfplan und Patienteninformationen wurden von der Ethikkommission der Sächsischen Ärztekammer geprüft und genehmigt. Die Studie wurde unter Beachtung aktueller Richtlinien (Arzneimittelgesetz, Good Clinical Practice, Deklaration von Helsinki) durchgeführt. Alle Studienteilnehmer waren bei Studieneintritt volljährig und erklärten nach eingehender mündlicher und schriftlicher Aufklärung über Zweck und Durchführung der Medikamentenprüfung schriftlich ihr Einverständnis.

Lungenfunktion (Bodyplethysmographie, Spirometrie)

Primäres Zielkriterium war die Zeit bis zum Wirkeintritt von Formoterol und Salmeterol an Tag 1 und nach 14-tägiger Behandlungsdauer. Als Zeitpunkt des Wirkeintrittes wurde der Zeitpunkt eines 10 %igen Abfalls des spezifischen Atemwegswiderstandes (sRAw) gegenüber dem Ausgangswert definiert, da die Variabilität der Methode unter standardisierten Bedingungen zwischen 5 und 10 % beziffert wird [23] [24]. Der sRaw wurde bodyplethysmographisch an Tag 1 und 14 in der ersten Stunde nach Inhalation der Prüfsubstanz zu insgesamt 10 Zeitpunkten (0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 60 Minuten) sowie im weiteren Verlauf stündlich bis Stunde 12 gemessen.

Zusätzlich zur Bestimmung von sRaw wurde beim Screening sowie am Morgen von Visite 1 und 3 die Ein-Sekundenkapazität (FEV₁) bestimmt.

Vor den Messungen durften mindestens 12 Stunden keine langwirksamen, bzw. 4 Stunden keine kurzwirksamen β₂-Sympathomimetika appliziert werden.

Die Messungen wurden in einem Ganzkörperplethysmographen (Jäger, Masterlab II, Würzburg) mit integriertem Spirometriemessplatz nach den Qualitätskriterien der ATS durchgeführt.

Verträglichkeit

Während des gesamten Prüfzeitraumes wurden vom Prüfarzt unerwünschte Ereignisse (UE) und Begleitmedikation erfasst. Jedes im Studienzeitraum aufgetretene unerwünschte Ereignis wurde unabhängig von einem möglichen Zusammenhang mit der Prüfmedikation dokumentiert. Unerwünschte Ereignisse waren alle beim Patienten auftretenden Befindlichkeitsstörungen bzw. subjektiven oder objektiven Krankheitssymptome. Als schwerwiegend wurden unerwünschte Ereignisse eingestuft, wenn sie lebensbedrohlich waren bzw. zu einem stationären Krankenhausaufenthalt, einer dauernden und/oder schweren Behinderung führten, sowie jeder Todesfall und jede maligne Erkrankung. Darüber hinaus erfolgte bei jedem Arztbesuch eine körperliche Untersuchung mit Dokumentation von Blutdruck und Puls.

Statistische Analyse

Alle Resultate sind, soweit nicht anders angeführt, als arithmetische Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) bzw. als Median und Spanne angegeben. Die Analyse der Zeit bis zum Wirkeintritt (sRaw -10 %_{prä Inhalationem} ) wurde mittels Rangsummentest oder Vorzeichentest nach Wilcoxon vorgenommen. Es wurde dabei das Intention-to-treat-Prinzip (ITT) zugrunde gelegt, d. h. jeder Patient, der mindestens einmal Formoterol oder Salmeterol angewendet hatte, wurde in die Analyse einbezogen (n = 60). Fehlende Werte von Zwischenkontrollen wurden nach dem Prinzip „Last Value Carried Forward” ergänzt. Das Signifikanzniveau wurde bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von unter 5 % (p < 0,05) angesetzt.

Ergebnisse

Patienten

Das ITT-Kollektiv bestand aus 60 Patienten, die randomisiert einem der beiden Behandlungsarme zugeteilt wurden (30 Patienten Formoterol 2 × 12 µg, 30 Patienten Salmeterol 2 × 50 µg). Die demografischen Daten waren in der Formoterolgruppe und der Salmeterolgruppe vergleichbar. Ebenso unterschieden sich Dauer und Schwere der obstruktiven Atemwegserkrankung in beiden Gruppen nicht (Tab. [1]). 21 Patienten (70 %) in der Formoterol- und 20 Patienten (66,7 %) in der Salmeterolgruppe standen im Studienzeitraum unter einer systemischen Kortikosteroidtherapie.

Tab. 1 Demografische Daten bei Visite 1

	Salmeterol Diskus	Formoterol Aerolizer
Patientenzahl (n)	30	30
Alter (Jahre: Median/Spanne)	66 (40 - 78)	63,5 (28 - 84)
Geschlecht (M% : W%)	70 : 30	60 : 40
BMI (kg/m2)	26 ± 4,2	26 ± 5,1
KH-Dauer (Jahre: Median/Spanne)	11,5 (1 - 59)	9,5 (1 - 53)
FEV1 (% Sollwert, Mittelwert)	40,7 ± 17,6	40,5 ± 13,3

Der Anteil aktiver, bzw. ehemaliger Raucher war mit 21,7 % bzw. 55 % hoch. Aufgrund der Anamnese (Alter, Rauchgewohnheiten, Allergien) hatten 76,6 % der Patienten nach Einschätzung der Prüfärzte eine COPD (ICD 10 J 44.9), bei 23,4 % der Patienten lag ein Asthma bronchiale (ICD J45.0 und J 45.1) vor. Die prozentuale Verteilung der Rauchgewohnheiten und beider Diagnosen war in den Behandlungsarmen jeweils vergleichbar.

Häufige Begleiterkrankungen waren Herzinsuffizienz (32 %), Adipositas (28,3 %), essenzielle Hypertonie (25 %), Diabetes mellitus (15 %) und Hyperurikämie (13 %). Atopische Begleiterkrankungen lagen nur bei wenigen Studienteilnehmern vor (allergische Rhinitis: 8 %, atopische Dermatitis: 6,7 %).

Visite 1

Wirkeintritt (spezifischer Atemwegswiderstand sRaw)

Der morgendliche mittlere spezifische Atemwegswiderstand vor der Inhalation der Studienmedikation war bei Visite 1 in beiden Gruppen vergleichbar (Formoterol: 5,49 ± 3,32 kPa*s; Salmeterol: 5,92 ± 3,35 kPa*s; p > 0,1). Nach erster Inhalation der Prüfsubstanzen kam es in beiden Therapiearmen zu einem Abfall des sRaw auf im Mittel maximal 43,7 % (Formoterol) bzw. 49,3 % (Salmeterol) des Ausgangswertes. Bezüglich der maximalen Wirkung auf sRaw fanden sich zwischen Formoterol und Salmeterol keine signifikanten Unterschiede. In der Formoterolgruppe kam es jedoch signifikant früher als in der Salmeterolgruppe zum definierten Wirkeintritt (1,43 ± 0,9 vs. 15,13 ± 34,55 Minuten nach Inhalation; p < 0,0001; Abb. [1]).

Abb. 1 Wirkeintritt (sRaw - 10 %) von Formoterol und Salmeterol bei Visite 1. (Mittelwert sRaw (% des Ausgangswertes) und Standardabweichung).

Visite 3

Wirkeintritt (spezifischer Atemwegswiderstand sRaw)

Nach zwei Wochen Behandlung mit Formoterol oder Salmeterol fand sich in beiden Gruppen ein gegenüber dem Ausgangswert (vor Behandlung) signifikant verminderter sRaw (Formoterol 5,49 ± 3,32 kPa*s vs. 3,47 ± 2,14 kPa*s; Salmeterol 5,92 ± 3,35 kPa*s vs. 4,18 ± 3,8 kPa*s; p < 0,05; beide Vergleiche). Korrespondierend hierzu fand sich in beiden Gruppen ein verbessertes morgendliches FEV₁ (Abb. [3]). Zwischen den Behandlungsgruppen fanden sich bei Visite 3 für den morgendlichen mittleren Atemwegswiderstand vor Inhalation der Studienmedikation keine signifikanten Unterschiede (Formoterol: 3,47 ± 2,14 kPa*s; Salmeterol: 4,18 ± 3,8 kPa*s; p > 0,1).

Abb. 3 Ausgangswerte für das FEV₁ bei Visite 1 und nach 14-tägiger Behandlung bei Visite 3 in beiden Gruppen (Mittelwert FEV₁ (l) und Standardabweichung; * p < 0,05, beide Vergleiche).

Nach Inhalation der Prüfmedikation kam es in der Formoterolgruppe erneut signifikant früher als in der Salmeterolgruppe zum definierten Wirkeintritt (6,23 ± 21,61 min. vs. 51,03 ± 135,21 min. nach Inhalation; p < 0,0001) (Abb. [2]). Bezüglich des maximalen Effektes gab es auch bei Visite 3 keine Unterschiede zwischen der Formoterol- bzw. Salmeterolgruppe.

Abb. 2 Wirkeintritt (sRaw - 10 %) von Formoterol und Salmeterol bei Visite 3 (Mittelwert sRaw (% des Ausgangswertes) und Standardabweichung).

Verträglichkeit

Im Verlauf der Studie trat ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (eitrige Bronchitis mit verlängerter Hospitalisierung) auf, das jedoch vom behandelnden Prüfarzt nicht mit der Prüfmedikation (Formoterol) in Zusammenhang gebracht wurde.

Desweiteren kam es im Verlauf des Beobachtungszeitraumes zu 9 nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (UE), deren Zusammenhang mit der Prüfmedikation vom Prüfarzt als „möglich”, „wahrscheinlich” oder „fast sicher” angenommen wurde. Diese UE betrafen Symptome der bekannten Nebenwirkungen von β₂-Sympathomimetika (Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel und Schlafstörungen) und Sodbrennen (Tab. [2]).

Tab. 2 Unerwünschte Ereignisse mit nach Einschätzung des Prüfarztes möglichem, wahrscheinlichem oder sicherem Zusammenhang mit der Prüfmedikation

unerwünschtes Ereignis	Formoterol	Salmeterol
Kopfschmerzen	1	2
Tremor	1
Sodbrennen	2
Schwindel		2
Schlafstörungen	1

Blutdruck und Puls waren in beiden Behandlungsgruppen gleich und blieben während der Behandlungsphase unverändert. Laborwerte (Hämatologie, klinische Chemie, Elektrolyte) blieben im Mittel im Normbereich, es traten keine klinisch relevanten Veränderungen der Laborwerte auf, die auf die Studienmedikation zurückzuführen waren. Bei einem Patienten aus der Formoterolgruppe kam es unter der Therapie zu einer milden Hypokaliämie (K⁺ 2,9 mmol/l).

Diskussion

Ziel dieser prospektiven, einfach-blinden, monozentrischen Studie war der bodyplethysmographische Vergleich des Wirkeintritts der beiden langwirksamen β₂-Sympathomimetika Formoterol und Salmeterol vor und nach einer 14-tägigen Behandlung bei Patienten mit mittel- bis schwergradiger, partiell reversibler Atemwegsobstruktion. Die Ergebnisse belegen den gegenüber Salmeterol auch bodyplethysmographisch dokumentierten schnelleren Wirkeintritt von Formoterol, sowohl initial als auch nach Abschluss einer 14-tägigen Dauertherapie mit Formoterol bzw. Salmeterol. Beide Substanzen unterschieden sich im maximalen Wirkeffekt nicht signifikant.

In die klinische Prüfung wurden Patienten mit mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegserkrankung aufgenommen. Das mittlere FEV₁ lag bei allen Patienten etwa um 40 % des Sollwertes. Für diese Patienten sehen alle aktuellen Therapieempfehlungen von Fachgesellschaften eine Dauertherapie mit langwirksamen β₂-Sympathomimetika vor unabhängig davon, ob es sich um eine eher als Asthma oder eher als COPD anzusprechende Erkrankung handelt. Bei der Auswahl der Teilnehmer wurde daher auf eine strenge Trennung zwischen Patienten mit Asthma bronchiale und COPD verzichtet, zumal diese Differenzierung im klinischen Alltag mit realistischem Aufwand häufig ohnehin nicht durchführbar ist. Die für ein Kollektiv von Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen niedrige Prävalenz atopischer Begleiterkrankungen, der hohe Anteil aktiver und ehemaliger Raucher sowie Altersverteilung und Spektrum der Begleiterkrankungen legen jedoch nahe, dass es sich bei der überwiegenden Mehrzahl der Probanden um Patienten mit COPD handelte. Gerade diese Patienten stellen im klinischen Alltag häufig Problemfälle dar, die zudem eine breite und relevante Ko-Morbidität aufweisen. Trotz der offensichtlichen Dominanz von COPD-Patienten in dem vorgestellten Patientenkollektiv wiesen alle Probanden eine Reversibilität der Atemwegsobstruktion, gemessen am FEV₁, von mindestens 15 % auf. Anthonisen u. Mitarb. untersuchten die Reversibilität von 985 Patienten mit COPD, und fanden eine partielle Reversibilität von mindestens 20 % bei einem knappen Drittel der Patienten [16]. Auch andere Untersuchungen weisen darauf hin, dass bei einem substanziellen Anteil von COPD-Patienten keine fixe, irreversible Bronchialobstruktion vorliegt [17] [25]. Es ist wiederholt darüber diskutiert worden, inwieweit es sich bei solchen Patienten um eine „echte” COPD handelt [26]. Dennoch bleibt festzuhalten, dass in der täglichen ärztlichen Praxis eine exakte Differenzierung häufig nicht getroffen wird [27] [28] bzw. die Indikation für eine Therapie mit langwirksamen β₂-Sympathomimetika sich häufig am unmittelbaren klinischen Effekt orientiert.

In der vorliegenden Untersuchung wurde primär der Effekt von Formoterol und Salmeterol auf bodyplethysmographische Zielgrößen untersucht. Bislang liegen zu der hier vorgestellten Patientengruppe mit mittel- bis schwergradiger, reversibler Atemwegsobstruktion keine Daten zu bodyplethysmographischen Effekten vor. Die Mehrzahl der Untersuchungen mit Bodyplethysmographie wurde mit pädiatrischen Patienten durchgeführt. Gegenüber der spirometrischen Erfassung von FEV₁ konnten Morice u. Mitarb. zeigen, dass die bodyplethysmographische Bestimmung der spezifischen Leitfähigkeit (sGaw) sensitiver und weniger variabel den Effekt einer bronchodilatatorischen Substanz widerspiegelte [20]. Diese Arbeiten belegen den ergänzenden Stellenwert der Bodyplethysmographie, insbesondere im Hinblick auf die generelle Wertigkeit der Zielgröße FEV₁ bei Patienten mit COPD.

Nach Inhalation von Formoterol kam es innerhalb der ersten Minuten zu einem raschen Abfall des sRaw. Der im Studienprotokoll definierte Wirkeintritt (Abfall des sRaw um 10 % des Ausgangswertes) wurde dabei im Mittel bereits 1,43 Minuten nach Inhalation erreicht. Demgegenüber konnte der gleiche Effekt in der Salmeterolgruppe erst nach 15,13 Minuten beobachtet werden. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit spirometrischen Daten einer Dosis-Wirkungs-Studie von Cazzola u. Mitarb. Allerdings wurden dabei Formoterol bzw. Salmeterol via Dosieraerosole appliziert [29]. Auch nach 14 Tagen Dauertherapie mit Formoterol bzw. Salmeterol ließ sich dieser Unterschied belegen (Wirkeintritt nach 6,23 (Formoterol) vs. 51,03 Minuten (Salmeterol), p = 0,001). Auffällig war, dass dabei der Wirkeintritt für beide Substanzen nach 14 Tagen gegenüber dem Ausgangswert verzögert zu verzeichnen war. Dies ist möglicherweise im Rahmen der deutlich verbesserten Ausgangslungenfunktion in beiden Patientengruppen zu interpretieren, da aufgrund des gewählten Zielkriteriums einer 10 %igen Verbesserung von sRaw gegenüber dem Ausgangswert (vor Inhalation) diese Steigerung bei einigen Patienten erst unter der maximalen Wirkung der jeweiligen Substanz erreicht wurde. Dabei ließ sich der maximale Effekt von Formoterol bzw. Salmeterol auf sRaw sowohl bei Visite 1 als auch bei Visite 3 zwischen 60 und 120 Minuten bzw. 120 - 180 Minuten dokumentieren. Gleichwohl kann die Entwicklung einer zusätzlichen Toleranz gegenüber dem bronchodilatatorischen Effekt beider Substanzen nicht völlig ausgeschlossen werden. Allerdings war das vorliegende Studiendesign nicht dazu geeignet, eine eventuelle Toleranzentwicklung bezüglich bronchoprotektiver bzw. bronchodilatatorischer Effekte von langwirksamen β₂-Sympathomimetika zu erfassen. Weder wurde die unspezifische bronchiale Hyperreagibilität erfasst, noch war die Behandlungsdauer ausreichend lang zur Beantwortung dieser Fragestellung. Dennoch muss man aufgrund der vorliegenden Daten die Entwicklung von Toleranzeffekten bei der Therapie mit langwirksamen β₂-Sympathomimetika sowohl in der Kurz- als auch Langzeittherapie in Betracht ziehen und gegebenenfalls mit einem geeigneten Studiendesign überprüfen [30] [31]. In diesem Zusammenhang sollte erwähnt werden, dass alle untersuchten Patienten entweder mit inhalativen oder systemischen Kortikosteroiden behandelt worden waren.

Insgesamt belegen und ergänzen die vorliegenden Daten andere Arbeiten zum raschen Wirkeintritt von Formoterol und legen nahe, dass die Substanz auch bei Patienten mit schwergradiger Atemwegsobstruktion als Notfallmedikament geeignet sein könnte. Cazzola u. Mitarb. untersuchten die Wirksamkeit von Formoterol als Bedarfsmedikation bei COPD-Patienten mit einer akuten Exazerbation [32]. Dabei zeigte Formoterol in einer Dosis von 18 µg 15 Minuten nach Inhalation gegenüber Plazebo eine optimale Bronchodilatation, die auch durch eine zusätzliche Dosis (kumulativ 27 µg) nicht weiter verbessert werden konnte. Bei Patienten mit schwergradigem Asthma bronchiale war Formoterol als Bedarfsmedikation gegenüber den kurzwirksamen β₂-Sympathomimetika Terbutalin und Salbutamol äquipotent [33]. Zwar steht bei Patienten mit COPD aufgrund der geringeren Variabilität der Beschwerden gegenüber Asthmatikern die kontinuierliche bronchodilatatorische Dauertherapie gegenüber dem Akutgebrauch von β₂-Sympathomimetika im Vordergrund, dennoch könnte die zusätzliche Option eines bedarfsadaptierten Gebrauchs von Formoterol die Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankung zumindest vereinfachen [34].

Sowohl in der Formoterolgruppe als auch in der Salmeterolgruppe konnte nach 14 Tagen Dauertherapie in Übereinstimmung mit groß angelegten klinischen Studien zu Asthma und COPD [6] [7] eine deutliche Verbesserung der Ausgangslungenfunktion nach entsprechender Karenz gegenüber β₂-Sympathomimetika festgestellt werden. Dabei zeigten sich bezüglich des Ausmaßes der Verbesserung zwischen Formoterol und Salmeterol keine signifikanten Unterschiede. Trotz der verbesserten Ausgangslungenfunktion konnte nach einer erneuten Inhalation von Formoterol bzw. Salmeterol bei allen Patienten in beiden Gruppen eine erneute Verbesserung von sRaw um mindestens 10 % dokumentiert werden.

Die Daten der vorliegenden Untersuchung belegen die gute Verträglichkeit von Formoterol und Salmeterol, die auch in der Langzeittherapie ausreichend dokumentiert worden ist [35] [36] [37].

Unerwünschte Nebenwirkungen der Prüfmedikation betrafen die für die Therapie mit β₂-Sympathomimetika typischen Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Tremor, Schwindel) und wurden etwa gleich häufig wie in anderen Studien [37] [38] [39] dokumentiert, wo derartige Ereignisse bei weniger als 5 % der Anwender aufgetreten waren. Das im Rahmen der vorliegenden Studie aufgetretene schwerwiegende, unerwünschte Ereignis wurde vom Prüfarzt nicht mit der Prüfmedikation in Zusammenhang gebracht. Unter der Therapie sowohl mit kurz- als auch langwirksamen β₂-Sympathomimetika sind Hypokaliämien beobachtet worden [35]. In der vorliegenden Untersuchung konnte lediglich bei einem Patienten in der Formoterolgruppe eine Hypokaliämie unter Therapie dokumentiert werden. Eine Tachykardie oder andere Herzrhythmusstörung wurden bei keinem Patienten als unerwünschtes Ereignis dokumentiert. Ebenso blieb die mittlere Herzfrequenz und der mittlere arterielle Blutdruck in beiden Gruppen unter Therapie unverändert. Diese Beobachtungen sind von besonderer Relevanz, da bei einem Großteil der eingeschlossenen Patienten kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (Herzinsuffizienz, KHK, Hypertonie) vorlagen. Gerade diese Patienten sollten in besonderem Maße auf evtl. Nebenwirkungen von β₂-Sympathomimetika überwacht werden. Darüber hinaus konnten keine klinisch relevanten Änderungen der übrigen internistischen Laborparameter inklusive der Blutglukose beobachtet werden.

Die vorgestellte Studie weist die üblichen Limitationen einfach-blinder, vergleichender Arzneimittelprüfungen auf. Es fehlte ein Kontrollarm (Plazebo) zur differenzierten Bewertung der Ergebnisse. Andererseits fand die Studie unter realistischen Alltagsbedingungen statt, d. h. es wurden auch aktiv rauchende Patienten mit relevanter Ko-Morbidität in die Untersuchung aufgenommen, und auf eine strenge Trennung zwischen Asthma und COPD verzichtet. Das Patientenkollektiv dürfte daher für einen nicht unbeträchtlichen Teil der Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen in der täglichen Praxis repräsentativ sein [40] [41].

In der vorliegenden Studie konnte erstmalig bei Patienten mit mittel- bis schwergradiger, partiell reversibler Atemwegsobstruktion gezeigt werden, dass Formoterol (Pulverinhalation mittels Aerolizer®) einen raschen bronchodilatatorischen Effekt auf bodyplethymographische Messgrößen aufweist. Der Wirkeintritt war gegenüber Salmeterol (Pulverinhalation mittels Diskus®) sowohl initial als auch nach einer 14-tägigen Behandlungsphase deutlich schneller, während die maximale Wirkung für beide Substanzen gleich war. Neben der herkömmlichen Klassifikation von β₂-Sympathomimetika in kurz- und langwirksame sollte zusätzlich zwischen schnell und verzögert wirksamen unterschieden werden.

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