Eine Pilotstudie zur Wirksamkeit von Imiquimod in der Behandlung von Mollusca contagiosa bei Kindern

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Zusammenfassung

Die Behandlung von Mollusken ist auch heute noch für Arzt und Patient unbefriedigend, obwohl eine Reihe von Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Insbesondere bei Kleinkindern mit ausgedehntem Befall sind die meisten Therapiemodalitäten nur bedingt einsetzbar, langwierig oder schmerzhaft. Die topische Anwendung von Imiquimod ist hier viel versprechend, da es bereits erfolgreich bei anogenitalen Warzen eingesetzt wurde. Der Wirkstoff (1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4amin) gehört zu den so genannten „Immune response modifiers” und verstärkt unter anderem die zellvermittelte Immunantwort. In einer Pilotstudie untersuchten wir 15 Kinder im Alter von 4 - 11 Jahren über einen Beobachtungszeitraum von 16 Wochen. Die Behandlung wurde mit Imiquimod 5 % (Aldara Creme®) 3 × pro Woche durchgeführt. Bei 9 Kindern (69 %) zeigte sich ein Therapieansprechen, hiervon kam es bei 2 Kindern (15 %) zu einer kompletten Abheilung und bei 7 Kindern (54 %) zu einer deutlichen Reduktion der Viruswarzen. Bei 4 Kindern (31 %) kam es unter der Therapie mit Aldara Creme® zu keinem Ansprechen oder einer weiteren Zunahme von Dellwarzen. Bei 3 Kindern (23 %) mit partieller Remission konnte die Anzahl der Dellwarzen so weit reduziert werden, dass eine chirurgische Entfernung in Vollnarkose vermieden werden konnte. Insgesamt wurde die Therapie gut toleriert. Häufigste Nebenwirkungen waren lokale Rötung (85 %), Juckreiz (75 %), Brennen (23 %) und Schmerzen (8 %) im behandelten Areal. Bei 4 Kindern (31 %) kam es aufgrund lokaler Nebenwirkungen zu vorzeitigem Studienabbruch. Systemische Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Die Applikation von Imiquimod bei Kindern mit Mollusca contagiosa stellt, insbesondere bei ausgedehntem Befall, eine neue Behandlungsalternative dar. Die optimale Dosierung und Behandlungsdauer müssen in weiteren Studien evaluiert werden.

Abstract

There is a wide variety of therapies for the treatment of mollusca contagiosa. In particular, treatment in young or anxious children is difficult, painful, and often time consuming. We investigated whether imiquimod 5 % (1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo(4,5-c) quinolin-4 amin), a topical immune response modifier that stimulates the production of interferon-α and other cytokines, is an effective treatment for mollusca contagiosa. In this clinical trial we followed 15 children with multiple mollusca contagiosa, aged 4 - 11 years, for 16 weeks. The treatment was administered 3 times per week. The overall response rate was 69 % (9 children). Out of these 2 patients (15 %) showed a complete remission and 7 children (54 %) had partial response with a remarkable reduction of mollusca contagiosa. 4 children (31 %) showed stable or progressive disease. In three children (23 %) with partial remission the large number of mollusca could be considerably reduced; thus surgical treatment in anaesthesia could be avoided. In general, the treatment was well tolerated. Side effects included erythema (85 %), itching (75 %), burning sensations (23 %) and pain (8 %). 4 children (31 %) stopped the treatment because of local side-effects. No systemic side effects were observed. The results of this study suggest that imiquimod 5 % is a useful new therapy for the treatment of mollusca contagiosa in children, especially in severe cases. The dosing schedule and length of treatment for mollusca contagiosa require further evaluation.

Mollusca contagiosa entstehen durch Infektion der Epidermis mit dem Poxvirus mollusci. Klinisch findet man isolierte oder in Gruppen stehende, breitbasig aufsitzende, blassrote Papeln mit zentraler Eindellung. Die Therapie von Mollusca contagiosa bei Kindern ist oft langwierig und von häufigen Rezidiven gekennzeichnet. Imiquimod ist ein neuer topischer „Immune response modifier”, der durch Stimulation der zellulären Immunantwort im Gewebe indirekt antivirale und antitumorale Effekte zeigt [16]. Dabei kommt es zur Induktion von Interferon α, Interleukinen (IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12), TNF-α (Tumor necrosis factor α), IL-1RA (Interleukin 1 receptor antagonist), G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF (Granulocyte-macrophage/colony-stimulating factor), MIP-1α und MIP-1β (Macrophage inflammatory protein 1α und 1β) und MCP-1 (Macrophage chemotactic protein) [24]. Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch noch nicht bekannt.

Derzeit ist Imiquimod für die lokale Therapie von Feigwarzen (Condylomata acuminata) zugelassen. Hier hat sich gezeigt, dass eine Anwendung 3 × pro Woche über 8 Stunden für insgesamt 6 - 8 Wochen zu guten klinischen Resultaten führt [27]. Das Ziel dieser Untersuchung war es, die lokale Wirksamkeit von Imiquimod 5 % (Aldara Creme®) in der Therapie von Mollusca contagiosa bei Kindern zu prüfen und die Verträglichkeit zu beurteilen.

Material und Methode

An der Pilotstudie mit Imiquimod nahmen 15 Kinder (6 weiblich, 9 männlich) im Alter von 4 - 11 Jahren mit klinisch gesicherten Mollusca contagiosa teil. Die Eltern der Kinder sowie die Kinder selbst wurden über die Art, das Ziel und den Ablauf der Anwendungsbeobachtung aufgeklärt. Für die Durchführung der Pilotstudie lag das Einverständnis der Ethikkommission vor.

Getestet wurde die lokale Wirkung von Aldara Creme (Imiquimod 5 %, Fa. 3M Medica). Bei der ersten Vorstellung wurden Ein- und Ausschlusskriterien überprüft. Es erfolgte eine allgemeine Untersuchung der Haut sowie die Erhebung der Krankengeschichte. Mollusca contagiosa wurden aufgrund des typischen klinischen Erscheinungsbildes zentral gedellter Papeln diagnostiziert. Die Anzahl der Mollusca contagiosa wurde ermittelt und fotodokumentiert. Zur Behandlung wurde Imiquimod 5 % auf die mit Mollusca contagiosa befallenen Hautareale 3 × pro Woche (Mo, Mi, Fr oder Di, Do, Sa) abends aufgetragen und morgens nach 8 Stunden abgewaschen. Der Therapiezeitraum betrug 16 Wochen. Die Patienten wurden in Woche 0, Woche 1, Woche 4, Woche 8 und abschließend in Woche 16 untersucht. Hierbei wurde der Lokalbefund evaluiert und fotodokumentiert. Lokale und systemische Nebenwirkungen wurden von Kindern bzw. Eltern erfasst. Bei Therapieansprechen und Abheilen der Mollusca contagiosa konnte die Studie vorzeitig beendet werden.

Die erhobenen Daten wurden mittels Wilcoxon-Test für abhängige Stichproben auf Signifikanz geprüft.

Ergebnisse

Im Rahmen der Studie wurden 15 Kinder im Alter von 4 bis 11 Jahren mit multiplen Mollusca contagiosa, durchschnittlich 3 - 55 Dellwarzen pro Kind, für 16 Wochen behandelt. Die Hauptlokalisationen fanden sich am Stamm, gluteal und im Bereich der Kniekehlen. Mollusca contagiosa im Gesicht oder im Genitalbereich wurden nicht mit Aldara Creme behandelt.

Bei 69 % (9 von 13 Kindern) konnte durch die Applikation von Aldara Creme 3 × pro Woche ein Therapieansprechen erzielt werden. Davon waren 2 Kinder (15 %) nach 12 Wochen bereits erscheinungsfrei, und bei 7 Kindern zeigte sich nach 16 Wochen eine deutliche Reduktion der Warzenanzahl. 4 Kinder (31 %) zeigten kein Ansprechen bzw. eine Progression unter Therapie. 3 Kinder (23 %) beendeten die Studie vorzeitig aufgrund von lokalen Nebenwirkungen wie Brennen oder Schmerzen.

2 Kinder (15 %) nahmen wegen mangelnder Compliance der Eltern am Follow-up nach Studienbeginn nicht mehr teil und werden als Drop-out gewertet.

Die mittlere Behandlungsdauer betrug 12 Wochen.

Bei 3 von den 7 Kindern mit partiellem Ansprechen konnte durch die topische Anwendung von Imiquimod 5 % Creme der Lokalbefund so weit reduziert werden, dass eine chirurgische Abtragung durch Kürettage in Vollnarkose nicht mehr nötig war (Tab. [1]).

Tab. 1 Ergebnisse der Anwendungsbeobachtung von topischer Imiquimod Creme (5 %) bei Patienten mit Mollusca contagiosa

Patienten	A (Jahre)	G	Anzahl der MC vor Therapie	Anzahl der MC nach Therapie	Therapiedauer (Wochen)	Reduktionsrate in %*	Ansprechen
1	4	M	31	5	16	83,87 %	PR
2	4	M	7	9	12	0 %	PD
3	10	M	24	46	12	0 %	PD
4	5	M	55	19	16	65,45 %	PR
5	4	W	43	4	16	90,69 %	PR
6	6	M	6	11	8	0 %	PD
7	7	W	6	8	8	0 %	PD
8	6	W	45	32	8	28,89 %	PR
9	7	W	14	2	16	85,71 %	PR
10	8	M	42	0	12	100 %	CR
11	11	M	7	0	12	100 %	CR
12	4	M	10	6	8	40 %	PR
13	10	W	30	Drop-out	Drop-out	Drop-out	-
14	5	W	3	1	8	66,67 %	PR
15	7	M	3	Drop-out	Drop-out	Drop-out	-
Median	6		14	6	12	65,45 %
Mittelwert	6,3		18,7	11,8	10	44,71 %
* Reduktionsrate: Anzahl der MC vor Th./Anzahl der MC nach Th. × 100; MC: Mollusca contagiosa; CR: komplette Remission; PR: partiale Remission; PD: Progression; G: Geschlecht; A: Alter; M: männlich; W: weiblich

Lokale Nebenwirkungen

Als häufigste lokale Reaktion trat bei 85 % der Kinder eine Rötung auf. Weitere lokale Nebenwirkungen waren Juckreiz (75 %), Brennen (23 %) und Schmerzen (8 %) im behandelten Areal.

Rötung

Eine lokale Rötung konnte erstmals 4 Wochen nach Behandlung bei 6 von 13 Kindern (46 %) beobachtet werden. Nach 8 Wochen zeigte sich bei 11 von 13 Kindern (85 %), bei Studienende bei 3 von 4 (75 %) Kindern eine Rötung.

Juckreiz

Mit zunehmender Behandlungsdauer zeigte sich auch eine deutliche Zunahme der Juckreizbeschwerden. Nach der ersten Behandlungswoche zeigte sich nur bei 1 von 13 Kindern (7,7 %) Juckreiz, in der vierten Woche bei 4 von 13 Kindern (31 %), in der achten Woche bei 8 von 13 Kindern (62 %), und am Studienende gaben noch 3 von 4 Kindern (75 %) Juckreiz im behandelten Areal an.

Brennen

Nach der ersten Behandlungswoche kam es bei keinem der Kinder zu Brennen im behandelten Areal. Nach vier Wochen gaben 1 von 13 Kindern (7,7 %), nach acht Wochen 3 von 13 Kindern (23 %) ein brennendes Gefühl an. Bei Studienabschluss wurde dieses Symptom von keinem Kind (0 %) mehr angegeben.

Schmerzen

Während der Studie kam es nur bei einem Kind in Woche 4 (7,7 %) und Woche 8 (7,7 %) zu Schmerzen im Behandlungsareal. Hierbei handelte es sich um eine lokale, stark erosive Entzündungsreaktion bei einem Mädchen mit Mollusca contagiosa im perigenitalen Hautbereich, das über heftige Schmerzen beim Wasserlassen klagte (Tab. [2]).

Tab. 2 Lokale Nebenwirkungen von Imiquimod 5 % in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer (Applikation 3 × /Woche) in Prozent

	Behandlungsdauer
Reaktionen in %	Woche 1	Woche 4	Woche 8	Woche 16
Juckreiz	8 (1/13)	33 (4/13)	62 (8/13)	75 (3/4)
Brennen	0 (0/13)	8 (1/13)	23 (3/13)	0 (0/4)
Rötung	0 (0/13)	46 (6/13)	85 (11/13)	75 (3/4)
Schmerzen	0 (0/13)	8 (1/13)	8 (1/13)	0 (0/4)

Systemische Nebenwirkungen

Bei keinem der behandelten Kinder kam es während der Behandlung mit Aldara Creme® zum Auftreten von systemischen Nebenwirkungen wie grippeähnlichen Symptomen, Myalgien oder Kopfschmerzen.

Diskussion

Warzen, Condylome und Mollusken werden häufig bei immunsupprimierten Patienten beobachtet.

Insbesondere Kleinkinder und Kinder leiden an Mollusca contagiosa. Der Grund ist vermutlich eine unzureichende zelluläre Immunabwehr, besonders bei atopischer Disposition. Bei Erwachsenen treten Warzen, Condylome und Mollusken vermehrt bei chronischer Immunsuppression (HIV-Infektion, iatrogene Immunsuppression, z. B. durch Knochenmarkstransplantation oder Chemotherapie) auf.

Eine Reihe von immunstimulierenden Substanzen wie z. B. topische β-Interferone zeigten bereits bei HPV-induzierten Viren Erfolge [6]. Auch Imiquimod (Aldara®) wurde effektiv bei anogenitalen Warzen mit Therapieansprechraten von 37 - 50 % eingesetzt [4] [9]. In der vorliegenden Pilotstudie konnten wir zeigen, dass es auch bei Mollusken zu einem deutlichen Ansprechen (69 %) kommt. Die Behandlung erfolgte wie bei Genitalwarzen durch eine dreimalige Applikation pro Woche über einen Zeitraum von 16 Wochen. Bei immunkompetenten Kindern im Alter von 4 - 11 Jahren konnte mit dieser Therapie eine komplette Remission von 15 % erzielt werden. Bei weiteren 54 % der Kinder kam es unter der Behandlung zu einer Reduktion der Warzenanzahl. Vergleichbare Studien zur Therapie von Mollusca contagiosa mit Imiquimod 5 % wurden z. B. von Hengge et al. durchgeführt [13]. Dort fand sich jedoch eine höhere Rate für Patienten mit kompletter Remission (53 %) bei Mollusca contagiosa. Ebenfalls konnten Liota et al. bei nicht immunsupprimierten Kindern eine komplette Remission bei 6 von 13 Kindern (46 %) feststellen [17]. Bei den oben genannten Studien wurde Imiquimod durch Selbstapplikation angewendet. In der vorliegenden Studie wurde das Präparat jeweils von einem Elternteil aufgetragen. Vermutlich ist auch ein Anteil der Non-responder auf Non-Compliance zurückzuführen. Auch Nebenwirkungen wie Rötung, Juckreiz und Brennen können hier verantwortlich für eine Minderung der Compliance sein.

Unter der Behandlung der Mollusca contagiosa mit Imiquimod 5 % kam es bei keinem der Kinder zu systemischen Nebenwirkungen wie z. B. grippeähnlichen Symptomen, Myalgien oder Kopfschmerzen. Diese Ergebnisse sind mit der in der Literatur angegebenen niedrigen systemischen Resorptionsrate von Imiquimod zu vereinbaren. Sauder wies nach einer einmaligen Applikation von Imiquimod weniger als 1 % des Wirkstoffes im Urin nach [24].

Als häufigste lokale Reaktion trat nach 8 Wochen eine Rötung im behandelten Areal bei 85 % der Kinder auf. Je stärker die Entzündungsreaktion auftrat, desto schneller zeigten die befallenen Läsionen Abheilungstendenz. Areale mit nur mildem Erythem reagierten auf die Therapie entsprechend langsamer. Diese Beobachtungen stehen mit den Ergebnissen von Smith in Einklang, der bei Kindern mit starker Lokalreaktion auf Imiquimod ein schnelleres Abheilen der Dellwarzen beobachtete [25].

Bisherige Behandlungsoptionen umfassen bei Kindern hauptsächlich Kürettagen, Kryotherapie oder Verätzung mit Trichloressigsäure. In speziellen Zentren wird auch die Entfernung mittels gepulstem Farbstofflaser durchgeführt, allerdings ist diese Therapie mit vergleichsweise hohen Behandlungskosten verbunden und nur Einzelfällen vorbehalten [12]. Die lokale oder systemische Gabe von Cidofovir, einem azyklischen Nukleosidphosphonat, wird vor allem bei immunsupprimierten Patienten eingesetzt [3] [19] [29]. Der topische Einsatz von Cantharidin [14] [15], Potassium Hydroxid 5 % [23] oder Sibernitratpaste [21] spielt in Deutschland eine untergeordnete Rolle. Systematische Studien zur Therapie von Mollusca contagiosa stehen bislang nicht zur Verfügung [13].

Im Vergleich mit den allgemein üblichen Behandlungen (Kürettagen, Kryotherapie), die alle mit Wundschmerzen oder Brennen einhergehen und in einigen Fällen sogar eine Vollnarkose erfordern, erscheint die Therapie mit Imiquimod weniger traumatisch und aus diesem Grunde für Kinder geeignet.

Besonders erfolgreich zeigte sich der Einsatz bei 3 Kindern, die aufgrund des ausgedehnten Befalles für eine Vollnarkose vorgesehen waren. Hier kam es unter der Therapie mit Imiquimod innerhalb von 16 Wochen zu einer deutlichen Reduktion der Dellwarzen. Alle 3 Kinder wendeten Imiquimod auch nach Studienende weiter 3 × pro Woche an und waren nach 6 bzw. 8 Monaten erscheinungsfrei.

Imiquimod ist ein neues Medikament aus der Gruppe der „Immune response modifier”. Die Pharmakoaktivität resultiert hauptsächlich aus der Induktion von Interferon-α und anderen Zytokinen in der Haut, die unterschiedliche Immunantworten des humoralen Immunsystems beeinflussen. Darüber hinaus stimuliert Imiquimod auch die zelluläre Immunantwort, die besonders für die Kontrolle von viralen Infektionen und Tumoren eine wichtige Rolle spielt [7] [28].

Ausgehend von diesen Erkenntnissen wurde Imiquimod bei verschiedenen Viruserkrankungen der Haut sowie bei Hauttumoren untersucht [10].

Über ein Therapieansprechen wird einerseits in der Behandlung viraler Erkrankungen wie Herpes simplex [11], Verrucae planae [22] und Verrucae vulgares [13] berichtet. Andererseits konnte durch die Applikation von Imiquimod auch bei tumoralen Veränderungen wie Basaliomen [18], aktinischen Keratosen [26], Lentigo maligna [1], intraepithelialen Neoplasien [8] und M. Bowen [20] durch die immunmodulierende Eigenschaft ein positiver Effekt gezeigt werden. Auch bei parasitär bedingten Erkrankungen wie der kutanen Leishmaniose ist ein Therapieerfolg beschrieben [2]. Trotz der vielfältigen in Studien nachgewiesenen antiviralen und antitumoralen Eigenschaften ist der Wirkstoff Imiquimod derzeit nur als 5 %ige Creme (Aldara Creme®) zur Therapie von genitalen und perianalen Warzen (Condylomata acuminata) zugelassen. Insgesamt deuten die Untersuchungen darauf hin, dass Imiquimod ein weitaus größeres Indikationsspektrum abdecken kann, als bisher bekannt ist.

Die Frage der optimalen Dosierung und Behandlungsdauer für Mollusca contagiosa bei Kindern ist in einer größeren Studie zu klären (Tab. [3], Abb. [1] [2] [3] [4] [5]).

Tab. 3 Weitere Einsatzmöglichkeiten von Imiquimod bei tumoralen, viralen und parasitären Hauterkrankungen

Indikation	Art der Studie	Patientenanzahl	Ansprechrate	Literatur
Basaliome	offen, multizentrisch, randomisiert, 4-armig, dosisabhängig	n = 99	100 % CR (l. 2 × /d) 87,9 % CR (l. 1 × /d) 73,3 % CR (l. 2 × /d - 3 × /Wo) 69,7 % CR (l. 1 × /d - 3 × /Wo)	Marks R [18]
M. Bowen	offen, Phase II	n = 16	93 % CR	Mackenzie-Wood A [20]
aktinische Keratosen	Fallserie	n = 6	100 % CR nach 6 - 8 Wo. Th.	Stockfleth E [26]
intraepitheliale Neoplasien (Vulva, vaginal, Cervix uteri)	Fallserie	n = 8	75 % 50 % CR 25 % PR	Diaz Arrastia C [8]
Lentigo maligna	Fallbericht	n = 1	100 %	Ahmed I [1]
Verrucae vulgares	offen, prospektiv	n = 50	56 % 30 % CR 26 % PR	Hengge UR [13]
Verrucae planae	Fallbericht	n = 1	100 % CR nach 6 Wochen Th.	Oster-Schmidt C [22]
Herpes simplex	Fallbericht	n = 1	100 % CR nach 1 Woche Th.	Gilbert J [11]
kutane Leishmaniose	offen, prospektiv	n = 12	100 % nach 6 Mon. 90 % CR	Arevalo I [2]
CR: Complette Remission; PR: Partiale Remission; I: Imiquimod d: Tag; Wo: Woche

Abb. 1 4-jähriges Mädchen mit multiplen Mollusca contagiosa perigenital und perianal 4 Wochen nach Therapie mit Imiquimod 5 %.

Abb. 2 8 Wochen nach Therapie mit Imiquimod 5 % mit deutlichem Erythem und Erosionen.

Abb. 3 Nach 16 Wochen Therapie mit Imiquimod 5 %, Therapiekontrolle 3 Monate später, alle Mollusca contagiosa sind abgeheilt.

Abb. 4 8-jähriger Junge mit disseminierten Mollusca contagiosa am gesamten Integument vor Therapie mit Imiquimod 5 %.

Abb. 5 12 Wochen nach Therapie mit Imiquimod 5 %, Therapiekontrolle nach 3 Monaten.

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