Diagnostik der idiopathischen Lungenfibrose

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Nach neueren epidemiologischen Untersuchungen gibt es für die idiopathische Lungenfibrose (idiopathische pulmonale Fibrose, IPF) einen steigenden Trend hinsichtlich Inzidenz, Prävalenz und Mortalität [1]. Da die IPF überwiegend eine Erkrankung des höheren Lebensalters ist (²/₃ der Patienten sind älter als 60 Jahre), könnte dies zumindest teilweise durch die höhere allgemeine Lebenserwartung der Bevölkerung in den industrialisierten Ländern bedingt sein [2]. Die steigende Erkrankungshäufigkeit muss intensivierte Bemühungen um eine adäquate Diagnostik zur Folge haben. Im Gegensatz zum früher oft undifferenzierten Gebrauch des Begriffs „idiopathische Lungenfibrose” als Sammeltopf für ätiologisch ungeklärte interstitielle Lungenerkrankungen sollte diese Diagnose heute nur noch für die von Katzenstein und Myers [3] definierte histologische Entität der „usual interstitial pneumonia” (UIP) eingesetzt werden [4].

Für die Diagnostik der IPF/UIP lassen sich drei Hauptziele definieren:

1. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung der IPF von anderen Formen der Lungenfibrose.

2. Die Objektivierung des Schweregrades der Lungenerkrankung.

3. Die Beurteilung der Prognose und eventuell erfolgversprechender Therapiemaßnahmen.

Zur Erreichung dieser Ziele stehen die folgenden diagnostischen Verfahren zur Verfügung:

1. Anamnese und klinische Untersuchung

2. Labordiagnostik

3. Lungenfunktionstests

4. radiologische Bildgebung inkl. hoch auflösender Computertomographie (HRCT)

5. Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) und transbronchialer Biopsie (TBB)

6. Thorakoskopische, videoassistierte (VATS) oder offene Lungenbiopsie (OLB)

Im Folgenden sollen der jeweilige Beitrag der verschiedenen Methoden zur Erreichung der gesetzten Ziele kritisch hinterfragt und ein diagnostisches Konzept abgeleitet werden.

Anamnese und klinischer Befund

Unbestreitbar ist die oft wegweisende Bedeutung der Anamnese, mit der insbesondere die Exposition gegenüber inhalativen Noxen (anorganische und organische Stäube) am Arbeitsplatz oder während der Freizeit (z. B. Taubenzüchter etc.), die Einnahme von potenziell lungentoxischen Medikamenten sowie der Raucherstatus erfasst werden können. Auch Komplikationen wie rezidivierende Pneumothorazes bei Frauen (Lymphangioleiomyomatose, LAM) oder bei Rauchern (Histiozytosis X, HX) können wichtige Hinweise liefern. Handelt es sich um eine IPF/UIP, so sind das männliche Geschlecht, ein höheres Lebensalter, ein hoher Dyspnoeschweregrad über eine längere Zeit (> 1 Jahr) und ein hoher kumulativer Zigarettenkonsum mit einer raschen Progression und letztlich ungünstigeren Prognose assoziiert [5] [6] [7] [8] [9].

Der klinische Untersuchungsbefund ist meist unspezifisch, wenngleich inspiratorisches Knisterrasseln sowie die Ausbildung von Trommelschlegelfingern und Uhrglasnägeln gehäuft bei der IPF/UIP auftreten. Wichtig ist das Erkennen von Hinweisen auf zugrunde liegende Systemerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, der Sklerodermie, des CREST-Syndroms, des M. Bechterew oder der Neurofibromatose Recklinghausen.

Labor

Die Labordiagnostik dient in erster Linie dem Nachweis respektive dem Ausschluss einer Systemerkrankung oder einer pulmonalen Vaskulitis. Das Screening umfasst die Bestimmung des Rheumafaktors, der antinukleären und antimitochondrialen Antikörper einschließlich deren Differenzierung (z. B. Jo-1-Antikörper), der antizytoplasmatischen Antikörper und der Komplementfaktoren C3 und C4. Aber auch die quantitative Messung der Immunglobuline IgG, IgA, IgM und IgE (Antikörpermangelsyndrom? Hyper-IgE-Syndrom?) und das Differenzialblutbild (Eosinophilie?) sind von Bedeutung. Bei gehäuften bakteriellen oder fungalen Infektionen muss auch die Durchführung von Leukozytenfunktionstests erwogen werden (Phygozytosedefekt? NADPH-Oxidase Defekt? Septische Granulomatose?).

Lungenfunktion

Die Lungenfunktionsprüfung ist für die Beurteilung und Objektivierung des Schweregrades der Erkrankung von großer Bedeutung. Sie sollte neben einer Spirometrie und Ganzkörperplethysmographie insbesondere den pulmonalen Gasaustausch mittels Diffusionsmessung (bevorzugt im „single-breath”-Verfahren) und Blutgasanalyse in Ruhe und unter Belastung erfassen. In Frühstadien der Erkrankung können die Funktionswerte im Normbereich liegen. In der Regel findet sich aber ein restriktives Lungenfunktionsmuster (VK, TLK und RV vermindert) sowie eine Einschränkung des pulmonalen Gasaustausches in Ruhe oder zumindest unter Belastung (DLco, PaO₂, AaDO₂). Bei zusätzlicher bestehender, höhergradiger Bronchialobstruktion sollten differenzialdiagnostische Überlegungen in Richtung auf LAM oder HX angestellt werden. Die Spiroergometrie liefert wichtige Zusatzinformationen insbesondere durch Bestimmung der maximalen Sauerstoffaufnahme und der alveoloarteriellen Sauerstoffpartialdruckdifferenz, die auch als Verlaufsparameter dienen können [10]. Lungenfunktionsparameter sind nur in begrenztem Umfang mit entsprechenden histomorphologischen oder computertomographischen Veränderungen korreliert [11] [12] [13]. Eine stärkere Einschränkung verschiedener Lungenfunktionsparameter ist jedoch mit einer ungünstigen Gesamtprognose assoziiert [5] [6] [7] [9] [10] [14].

Radiologie

Seitens der radiologischen Bildgebung ist das HRCT in 1-mm-Schichtdicke der Röntgen-Thoraxaufnahme bei weitem überlegen [15] [16]. Sie stellt heute den Goldstandard der radiologischen Diagnostik dar, mit der Sensivitität für Lungengerüsterkrankungen von ca. 90 % [16] [17] [18]. Allerdings kann die Diagnose einer UIP mittels HRCT nur in etwa ²/₃ der histologisch gesicherten Fälle zuverlässig gestellt werden [19].

Hinsichtlich der interstitiellen Lungenveränderungen lassen sich grundsätzlich zwei Muster unterscheiden: 1. retikuläre Zeichnungsvermehrung mit verdickten Interlobularsepten und 2. milchglasartige Trübung des Parenchyms. Typisch für eine UIP sind fleckige, retikuläre Zeichnungsvermehrungen mit Betonung der basalen und subpleuralen Areale, die Ausprägung des retikulären Fibrosemusters ist dabei mit einer ungünstigen Prognose verknüpft [12]. Honigwabenbildung und Traktionsbronchiektasen sind in fortgeschrittenen Stadien häufig. Im Gegensatz zum retikulären ist das Milchglasmuster ein vieldeutiges Zeichen, welches sowohl auf einer intraalveolären Entzündung (Alveolitis), als auch auf einer intraalveolären Granulationsgewebsbildung oder auf einer fibrotischen Alveolarwandverdickung beruhen kann [20] [21] [22]. Nach der bisherigen Datenlage ist lediglich das retikuläre Muster mit Verdickung der interlobularen Septen als eindeutiges Zeichen einer Fibrosierung anzusehen, wobei das gleichzeitige Vorliegen eines geringen Anteils von Milchglasmuster (< 30 %) für die Diagnose einer UIP akzeptabel ist, möglicherweise sogar ein günstigeres Therapieansprechen erhoffen lässt [23]. Liegt überwiegend eine milchglasartige Trübung des Lungenparenchyms vor, sind unterschiedliche pathomorphologische Korrelate denkbar (DIP/RBILD, NSIP, BOOP, exogenallergische Alveolitis etc.), so dass besonders in diesen Fällen eine histologische Diagnosesicherung angestrebt werden sollte. Ähnliches gilt für flächenhafte oder strangförmige intrapulmonale fibrotische Areale.

Bronchoskopie, bronchoalveoläre Lavage (BAL) und transbronchiale Biopsie (TBB)

Die Bronchoskopie mit BAL und TBB trägt nur in begrenztem Umfang zur Abklärung einer Lungengerüsterkrankung bei. Wenn die Diagnosen Sarkoidose, Infektion, Alveolarzellkarzinom oder eosinophile Pneumonie infrage kommen, lassen sich mit diesen Methoden häufig wegweisende Befunde erheben. Die definitive Diagnosestellung einer idiopathischen Lungenfibrose ist dagegen mit diesen Verfahren generell nicht möglich. Eine Lymphozytose (> 50 %) oder eine Eosinophilie (> 25 %) sollten jedoch Zweifel an der Diagnose einer IPF/UIP wecken. Auch prognostische Aussagen auf der Basis der BAL-Analyse sind nur begrenzt möglich. Es gibt Hinweise darauf, dass eine Lymphozytose mit einer eher günstigen Prognose und besserem Ansprechen auf Kortikosteroide assoziiert ist, während eine isolierte neutrophile Granulozytose, insbesondere in Verbindung mit einer Eosinophilie eher auf ein progressives Krankheitsgeschehen hinweist [5] [24] [25] [26].

Die bronchoskopische Diagnostik mittels BAL ist nicht völlig risikolos, insbesondere bei älteren Patienten mit Lungenfibrose wurde in Einzelfällen eine Aktivierung des Krankheitsprozesses nach BAL, zum Teil mit letalem Ausgang beobachtet [27]. Die Indikationsstellung muss daher auch hier kritisch erfolgen, insbesondere unter dem Aspekt einer möglichen therapeutischen Konsequenz.

Histologie

Die Lungenfibrosen unbekannter Ätiologie wurden von Liebow nach histologischen Kriterien in 5 Gruppen eingeteilt [28]. Diese histologische Klassifikation hat allerdings klinisch relevanten Fragestellungen nach Therapie und Prognose nur in geringem Umfang Rechnung getragen. Die oft nur geringe klinische Relevanz des histologischen Befundes einer Lungenbiopsie führte konsequenterweise zu einem seltenen Einsatz dieses diagnostischen Verfahrens durch die Kliniker. Nach einer Untersuchung von Johnston et al. aus dem Jahr 1997 wurde nur bei 12 % der Patienten mit Lungenfibrose eine offene oder thorakoskopische Lungenbiopsie durchgeführt [2]. Die allgemeine Unsicherheit im Umgang mit diesen Patienten spiegelt sich auch in der Tatsache wider, dass nur bei 52 % der Patienten mit IPF eine spezifische (immunsuppressive) Therapie eingeleitet wurde [2].

1998 haben Katzenstein und Myers die histologische Klassifikation der Lungenfibrosen unbekannter Ätiologie überarbeitet und sind zu einer neuen Klassifikation gelangt, die den klinischen Erfordernissen weit mehr entgegenkommt [3]. Tab. [1] zeigt eine Gegenüberstellung der alten (Liebow) und neuen (Katzenstein) Klassifikation. Eine wesentliche Neuerung hierbei ist die Einführung der „nonspecific interstitial pneumonia” (NSIP) als histologisch von der UIP abgrenzbare Erkrankung mit gutem Ansprechen auf Glukokortikosteroide und klinisch weitaus günstigerem Verlauf [3] [29] [30]. Obwohl man darüber streiten kann, ob der Begriff „NSIP” glücklich gewählt ist, muss man anerkennen, dass die Stellung dieser Diagnose, die bei ca. 20 % der Patienten mit interstitiellen Pneumonien vorliegt, eine entscheidende Bedeutung für das klinische Management der Patienten hat.

Die Gewinnung einer thorakoskopischen (VATS) oder offenen Lungenbiopsie (OLB), möglichst aus einem nach HRCT-Kriterien charakteristisch veränderten Lungenareal ist der Goldstandard in der Diagnostik der idiopathischen Lungenfibrose. Sie allein erlaubt eine weitgehend sichere Abgrenzung der verschiedenen von Katzenstein charakterisierten Formen der Lungenfibrose. Allerdings gibt es - wenn auch selten (< 10 %) - nicht diagnostische, unspezifische und sogar normale Lungenbiopsiebefunde bei UIP Patienten. Nach einer neueren Untersuchung ist die Lungenbiopsie (OLB oder VATS) bei Fibrosepatienten ohne relevanten Funktionsverlust und mit relativ geringem Risiko möglich, wobei die Studienpopulation insgesamt nur mittelgradige Funktionseinschränkungen aufwies [31]. Allerdings hatte auch eine Subgruppenanalyse der schwerer erkrankten Patienten (FVC < 60 %) in dieser Untersuchung keine erhöhte Morbidität oder Mortalität ergeben [31].

Problematisch bleibt, dass die therapeutische Konsequenz im Allgemeinen relativ uniform ist, da die Mehrzahl der Patienten zumindest probatorisch Glukokortikosteroide, zum Teil in Kombination mit Azathioprin oder Cyclophosphamid erhalten [32]. Dennoch erscheint es im Einzelfall durchaus relevant die histologische Zuordnung eines Patienten zu kennen, da sich zumindest die Dauer und Intensität eines Behandlungsversuchs mit Immunsuppressiva begrenzen lassen, wenn eine UIP gesichert ist, während bei Nachweis einer NSIP eine intensive und langfristige (evtl. sogar lebenslange) Kortikosteroidtherapie notwendig ist. Die Indikation zur Lungenbiopsie muss daher individuell vor dem Hintergrund der aktuellen Funktionseinschränkung, des Alters und möglicher therapeutischer Konsequenzen gestellt werden.

Tab. 1Pathologische Klassifikation der interstitiellen Pneumonien

Liebow et al. 1969 [28]	Katzenstein et al. 1998 [3]
Usual Interstitial Pneumonia (UIP)	- Usual Interstitial Pneumonia (UIP) - Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) - Acute Interstitial Pneumonia (AIP)
Desquamative Interstitial Pneumonia (DIP)	DIP/Respiratory Bronchiolitis Interstitial Pneumonia (DIP/RBILD)
Bronchiolitis Obliterans Interstitial Pneumonia (BIP)	Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia (BOOP)
Lymphoid Interstitial Pneumo-nia (LIP)	nicht enthalten (heute unter die lymphoprolifertiven Erkrankungen subsumiert)
Giant Cell Interstitial Pneumo-nia (GIP)	nicht enthalten (heute: Hartmetallfibrose)

Diagnostisches Konzept

Grundsätzlich beruht die Diagnose einer IPF/UIP immer auf einer vollständigen Evaluation des Patienten, auch die Lungenbiopsie erlaubt die Diagnosestellung nur im Kontext mit den klinischen, funktionsanalytischen und radiologischen Befunden. Allerdings ist die Möglichkeit eine IPF/UIP auch in Abwesenheit einer chirurgischen Lungenbiopsie zu diagnostizieren in den ATS/ERS Empfehlungen enthalten [4] und soll nach den in Tab. [2] dargestellten Haupt- und Nebenkriterien erfolgen. Bei kritischer Würdigung des zur Verfügung stehenden therapeutischen Repertoires und der bestehenden internationalen Empfehlungen lässt sich für die klinische Praxis folgendes Procedere empfehlen:

1. Die Durchführung der nichtinvasiven Diagnostik (Anamnese, klinischer Befund, Labordiagnostik, Lungenfunktionsprüfung und HRCT) ist zur Eingrenzung des vorliegenden Krankheitsbildes obligat und dient der Stellung einer Arbeitsdiagnose (IPF/UIP oder alternative Diagnose?).

2. Entscheidung über die Durchführung einer chirurgischen Lungenbiopsie, die immer dann obligat sein sollte, wenn der Patient unter 60 Jahre alt ist, keine zusätzlichen relevanten Organstörungen vorliegen und klinische, funktionsanalytische oder HRCT-Befunde nicht typisch für eine UIP sind. Auch bei typischer Befundkonstellation für eine IPF/UIP ist in dieser Patientengruppe die histologische Klärung wegen der prognostischen Aussagekraft und als Grundlage für den langfristigen Einsatz immunsuppressiv wirkender Medikamente empfehlenswert. Bei der Entscheidung für eine Lungenbiopsie bringt die bronchoskopische Diagnostik in der Regel keine relevante Zusatzinformation und kann daher entfallen.

3. Einer chirurgischen Lungenbiopsie sollten auch Patienten mit Verdacht auf eine pulmonale Vaskulitis zugeführt werden, wenn nicht extrapulmonale Organbeteiligungen eine einfachere Diagnosesicherung erlauben (z. B. Hautbiopsie bei Churg-Strauss-Syndrom).

4. Bei Hinweisen auf eine Kollagenose sollte diese nach den jeweiligen Diagnosekriterien erhärtet werden. Im Fall einer Systemerkrankung, z. B. der Sklerodermie, kann die BAL therapierelevante Zusatzinformationen liefern [33], und sollte erfolgen, wenn nicht bereits wegen der Grunderkrankung per se eine immunsuppressive Therapie eingeleitet werden muss.

5. Bei älteren Patienten (> 60 Jahre) mit typischen Befunden in der nichtinvasiven Diagnostik und dem HRCT-Bild der IPF/UIP sollte vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie eine Bronchoskopie mit BAL und TBB zum Ausschluss einer Infektion oder eines Alveolarzellkarzinoms erfolgen. Ergeben sich auch hier keine Befunde, die gegen eine IPF/UIP sprechen, ist die Lungenbiopsie nicht obligat.

6. Bei älteren Patienten (> 60 Jahre), die nach Ausschöpfung der nichtinvasiven und der bronchoskopischen Diagnostik keine eindeutige Befundkonstellation aufweisen, müssen das Risiko einer probatorischen immunsuppressiven Therapie über eine Dauer von mindestens 3 - 6 Monaten und das Risiko der Lungenbiopsie sowie die Wahrscheinlichkeit einer damit verbundenen, abweichenden therapeutischen Konsequenz gegeneinander abgewogen werden. Vor allem wenn schwere Lungenfunktionseinschränkungen (VC < 60 %, DLco < 50 %) oder zusätzliche Organfunktionsstörungen bestehen (z. B. Herzinsuffizienz), wird diese Abwägung gegen eine Lungenbiopsie ausfallen müssen.

Tab. 2Diagnosekriterien der IPF/UIP in Abwesenheit einer chirurgischen Lungenbiopsie (nach [4])

Alle 4 Hauptkriterien und 3 von 4 Nebenkriterien müssen erfüllt sein.
Hauptkriterien
1.	Ausschluss bekannter Ursachen einer interstitiellen Lungenerkrankung inkl. der Systemerkrankungen
2.	restriktives Lungenfunktionsmuster und Gasaustauschstörung
3.	beidseits basale retikuläre Verdichtungen subpleural im HRCT, Milchglastrübung < 30 %
4.	BAL oder TBB ohne Hinweise auf eine alternative Diagnose
Nebenkriterien
1.	Alter > 50 Jahre
2.	langsam zunehmende Belastungsdyspnoe ohne andere Ursache
3.	Erkrankungsdauer > 3 Monate
4.	inspiratorisches Knisterrasseln beidseits basal

Abkürzungen

AaDO₂ = Alveoloarterielle Sauerstoffpartialdruckdifferenz
AIP = Akute interstitielle Pneumonie
BAL = Bronchoalveoläre Lavage
BIP = Bronchiolitis obliterans interstitielle Pneumonie
BOOP = Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie
DLco = Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid
GIP =Interstitielle Pneumonie mit Riesenzellen (Giant cells)
HRCT = Hoch auflösende Computertomographie
HX = Histiozytose X
IPF = Idiopathische pulmonale Fibrose
LAM = Lymphangioleiomyomatose
LIP = Lymphoide interstitielle Pneumonie
NSIP = Unspezifische (nonspecific) interstitielle Pneumonie
OLB = Offene (chirurgische) Lungenbiopsie
PaO₂ = Arterieller Sauerstoffpartialdruck
RBILD =Respiratorische Bronchiolitis interstitielle Lungenerkrankung
RV = Residualvolumen
TBB = Transbronchiale Biopsie
TLK = Totale Lungenkapazität
UIP = Gewöhnliche (usual) interstitielle Pneumonie
VATS = Videoassistierte thorakoskopische Lungenbiopsie
VK = Vitalkapazität

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