Jahrestagung des „Arbeitskreises für Neurogastroenterologie und Motilität e. V.”

Wie jedes Jahr fand auch die Jahrestagung 2000 des „Arbeitskreises Neurogastroenterologie und Motilität e. V.” vom 5.-7. März 2000 in der Evangelischen Akademie in Tutzing am Starnberger See statt. Der Präsident der diesjährigen Tagung war T. Frieling, Düsseldorf. Insgesamt wurden 36 Vorträge in 4 Sitzungen präsentiert.

In der ersten Session unter dem Vorsitz von H. Allescher und G. Holtmann wurden Forschungsergebnisse zum Thema: Motilität Ösophagus/Magen vorgestellt.

M. Fein, Würzburg, zeigte in seiner Studie, dass die Hälfte der Patienten mit duodenogastroösophagealem Reflux einen physiologischen duodenogastralen Reflux aufweisen und dass dieser duodenogastrale Reflux nur schwach mit dem Ausmaß der Ösophagitis korreliert. Daraus konnte er schlussfolgern, dass ein pathologischer duodenogastraler Reflux nur selten von Relevanz bei der Refluxkrankheit ist. C. Pehl, München, wies nach, dass die Platzierung der pH-Messelektrode für die 24h-pH-Metrie nach der pH-Sprung-Methode 1-2 cm tiefer erfolgt, als das bei der Platzierung mit Hilfe der manometrischen Methode der Fall ist. Dadurch können mehr Refluxepisoden über 24 h bei Probanden und Refluxpatienten registriert werden. A. Klein, Augsburg fand, dass die Perzeption von Sodbrennen vorwiegend mit der Körperposition und mit der Höhe des sauren Refluxes über dem unteren Ösophagussphinkter korreliert. M. Storr, München, konnte in einer prospektiven Studie mit Langzeit-Follow-up zeigen, dass die Behandlung des symptomatischen diffusen Ösophagusspasmus durch die endoskopische Injektion von 100 I. E. Botox eine Reduktion der Symptome in 89 % der Patienten erreicht und ein Wiederauftritt der Symptome durch eine Re-Injektion erfolgreich verhindert werden kann. A. Beyer, Augsburg, stellte eine Datenbankanwendung in der gastroenterologischen Funktionsdiagnostik vor und zeigte die Möglichkeiten einer oberflächenorientierten Befund- und Arztbrieferstellung. C. Craney, Marburg, konnte nachweisen, dass das Glucagon-like-Peptide-1-(7-36)Amid bereits mit basalem Plasmaspiegel interdigestiv die phasische Motoraktivität des Magens inhibiert sowie die Compliance steigert. Und dass die postprandiale Freisetzung die Perzeption reduziert und für die postprandiale Akkomodation mitverantwortlich ist. M. Katschinski, Marburg, zeigte, dass das Glucagon-like-Peptide-1-(7-36)Amid bereits in physiologischen Plasmakonzentrationen den Tonus des proximalen Magens reduziert, die Frequenz der Volumenkonzentrationen und die Perzeption der isobaren Distension durch den Anstieg der Wandspannung steigert. Ebenfalls wird das für einen bestimmten Perzeptionsscore tolerierte Volumen gesteigert, entweder durch Fundusrelaxation oder zentrale Effekte. Bei der Untersuchung von Reizmagenpatienten fand H. Mönnikes, Berlin, viel niedrigere Perzeptionsschwellen bei Patienten mit Helicobacter-pylori-Befall als bei Gesunden oder Reizmagenpatienten ohne Helicobacter-pylori-Besiedelung. Weiterhin konnte er signifikante Korrelationen der gastralen Perzeptionsschwellen mit den mukosalen Konzentrationen von CGRP und Substanz P im Magen bei den Reizmagenpatienten aufzeigen und nachweisen, dass sich mit steigenden Neuropeptidkonzentrationen die Perzeptionsschwellen verringern. S. Elsenbruch, Oklahoma City, fand Unterschiede in der postprandialen Vagus- und Kortisolantwort zwischen Reizdarmsyndrom-Patienten mit Diarrhö und Gesunden oder Patienten mit Obstipation. In der physiologischen Reaktion auf einen neuropsychologischen Stressor zeigte sich jedoch kein Unterschied. J. Keller, Hamburg, zeigte mittels ¹³C-Oktanoat-Atemtest, dass die Magenentleerung fester Substanzen bei M. Crohn und Colitis ulcerosa signifikant gegenüber Gesunden verzögert ist, ohne dass eine Assoziation mit der Krankheitsaktivität oder Ausdehnung besteht.

Die zweite Sitzung des Tages, unter dem Vorsitz von T. Frieling, Düsseldorf, und M. Karaus, Göttingen hatte die Motilität des Dünn- und Dickdarmes zum Thema.

Th. Schmitt, Frankfurt, stellte die profunden Effekte der topischen Applikation von Glyceroltrinitrat mit 3 min. Wirkdauer auf die Motilität des Sphinkter Oddi vor. Eine erleichterte Kanulierung des Ductus hepaticus communis konnte er jedoch nicht nachweisen. In seinen Untersuchungen fand M. Katschinski, Marburg, dass die duodenale Perfusion therapeutischer Mengen von Pankreatin die interdigestive und postprandiale Pankreassekretion im Sinne eines negativen Feedbackmechanismus hemmen kann, jedoch nur in hoher Dosis auch die postprandiale antroduodenale Motilität, und dass die Feedbackregulation eher durch duodenopankreatische Reflexe als durch eine Modulation des vagal-cholinergen Tonus oder der CCK-Freisetzung vermittelt wird. P. Rüegg, Basel, und M. Müller, Nürnberg, berichteten eine klinische Studie bei über 1600 Reizdarm Patienten, in der Tegaserod (ein selektiver partieller 5-HT4-Agonist) bereits in den ersten Behandlungstagen einen signifikanten Effekt sowohl auf das allgemeine Wohlbefinden als auch auf die abdominellen Beschwerden und Schmerzen wie auch auf die Stuhlgewohnheiten hat. Weiterhin konnten sie feststellen, dass dieser Agonist keinerlei Einfluss auf die kardiale Repolarisation besitzt. H. Pfannkuche, Basel, fasste das pharmakologische Profil von Tegaserod zusammen, einem partiellen 5-HT-4-Rezeptor-Agonisten im Gastrointestinaltrakt, und schlussfolgerte, dass diese Substanz eine neue Wirkklasse in der Behandlung funktioneller Magen-Darm-Beschwerden darstellt, die sowohl auf gastrointetsinale Motilität als auch auf viszerale Sensibilität Wirkungen entfaltet. A. Huge, Tübingen, stellte anschließend die Wirkung von Tegaserod (HTF919), nämlich eine Steigerung auf die gastrointestinale Motilität und den Transit bei wachen Ratten, vor. D. Wermelskirchen, Neuss, konnte zeigen, dass der spezifische 5-HT4-Rezeptor-Agonist Prucalopride die cholinerge sowie die NANC-vermittelte Kontraktion in verschiedenen In-vitro-Darmpräparaten verstärkt und dass in vivo in wachen Hunden eine Zunahme und ein beschleunigtes Auftreten von „giant migrating contractions” zu beobachten ist. Außerdem konnte er eine signifikante und dosisabhängige Steigerung der Dickdarmmotilität im Dosisbereich von 1-4 mg in der Phase II der Studien nachweisen. J. Tebbe, Marburg, konnte die Modulation der Motilität des Kolons über die Wirkung des endogenes CCK an CCK-B-Rezeptoren im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus nachweisen. W. Voderholzer, Berlin, äußerte aufgrund seiner Untersuchungen zum Thema der Kolonmotilität bei Patienten mit irritablem Kolon die Vermutung, dass auch intramukosal lokalisierte Bakterien eine pathogenetische Rolle spielen könnten. T. Zittel, Tübingen, stellte eine Weiterentwicklung der Motilitätsmessung beim Schwein vor, mit deren Hilfe eine kontinuierliche Registrierung der Motilität von Magen, Dünndarm und Dickdarm über 24 h an frei beweglichen Tieren möglich ist.

In der dritten Sitzung unter dem Vorsitz von P. Enck, Tübingen, und J. Hammer, Wien, wurden Ergebnisse der Forschung zum Thema Perzeption/Nozizeption präsentiert. S. Haag, Essen, konnte Zusammenhänge zwischen dem Symptommuster und Veränderungen der Magenentleerung bzw. der viszeralen Nozizeption in einer Bevölkerungsstichprobe und bei Patienten mit funktionellen Magen-Darm-Beschwerden aufzeigen. T. Liebregts, Essen, konnte eine persistierende Abnahme der Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen bei männlichen Lewis-Ratten nach akuter Kolitis im Vergleich zur gesunden Kontrolle beobachten. Der Arbeitsgruppe von J. Hammer, Wien, gelang der Nachweis einer räumlichen Summation (spatial summation) - das Phänomen, dass Wahrnehmung nicht nur von der Intensität des Stimulus, sondern auch von der Zahl der stimulierten Rezeptoren abhängig ist und als zentraler Mechanismus der Wahrnehmung sowohl für die Körperperipherie als auch für die Mechanorezeption im Dünndarm bereits nachgewiesen ist -, die auch für die Wahrnehmung von Distensionsreizen im Rektum eine Rolle spielt. Darüber hinaus führt die Summation auch zur einer Erhöhung der Compliance der Rektumwand. Im nachfolgenden Beitrag referierte H. Sann, Hannover, darüber, dass intravenös verabreichtes Nociceptin in Konzentrationen von 0,1-10 mmol/ kg bei der narkotisierten Ratte eine dosisabhängige Stimulation der Kolonmotilität bewirkt. Die auf demselben Praecursor liegenden Peptide Nociceptin II und Nocistatin bewirkten keine bzw. nur eine schwache Stimulation der Kolonmotilität in Dosen bis zu 100 nmol/kg i. v. In ihren Untersuchungen konnte L. Bünger, Essen, zeigen, dass die als EMG-Potenzial von der Bauchdecke abgeleitete viszeromotorische Antwort auf eine standardisierte kolorektale Distension bei der Ratte einer zirkadianen Fluktuation unterworfen ist und sich erhöhte Aktivität zwischen 24.00 und 6.00 h zeigt. Messungen der endogenen Kortisolkonzentrationen mit einem Peak gegen 18.00 Uhr bestätigten die Nachtaktivität der Ratten.

Die erste von 2 „state of the art lectures” der Tagung wurde von Prof. David Grundy, Tübingen/Sheffield, präsentiert, der über Prostanoide und viszerale afferente Sensitivität sprach. In his study he examined the role of prostaglandins in gastrointestinal sensory mechanisms. Mesenteric afferent recordings in vivo show a biphasic response to exogenous PGE2. The initial transient component is mediated by EP1 receptors and originates from afferent terminals in the mucosa while a maintained plateau of afferent firing arises following intestinal motor events. To examine the effects of prostanoids in the absence of these secondary events they developed an in vitro preparation in which recordings were made from afferents with terminals in the mesenteric attachments detached from the bowel wall. These afferents are powerfully stimulated by bradykinin, a response attenuated when prostanoid production is blocked with a cyclo-oxygenase inhibitor, naproxen, an effect reversed upon addition of PGE2. Other mediators including histamine and adenosine also have potentiating interactions with PGE2 and bradykinin indicating a complex interplay between the actions of inflammatory mediators on sensory afferents within the bowel wall.

Am nächsten Morgen hielt Prof. R. H. Stead, Tübingen/Hamilton, die zweite „state of the art lecture” zum Thema Synaptic Plasticity: Neuroimmune Memory Mediated Through Mast cells? Over the past decade it has become clear that mast cells are closely associated with nerves in many tissues. Considerable work has been performed in the gastrointestinal tract, providing the micro-anatomical and physiological basis for communication between these cell types. Recent work in his laboratory has shown that some vagal afferents penetrate the jejunal mucosa and contact mast cells; and that electrical stimulation of the cervical vagus causes an increase in the histamine content of mucosal mast cells, which is blocked by vagotomy. Moreover, jejunae examined 3 weeks after vagotomy contained fewer mast cells in their mucosae, suggesting trophic inter-dependence. Work in the authors laboratory has also demonstrated that infection with nippostrongylus brasiliensis, which is known to cause mast cell degranulation and subsequent mast cell hyperplasia, also causes remodeling of the mucosal innervation. Additional studies,with repeated infections with this nematode over a long period (to mimic chronic inflammation and persitent mast cell hyperplasia) resulted in extensive changes in the mucosal innervation, paralleled by changes in the mast cell population. This resulted in a 12-fold increase in the structural associations of mast cells and nerves. The functionality of this has yet to be tested but the micro-anatomical evidence suggests a method through which sensitization (or hypersensitivity) of the intestinal mucosa might occur. This type of a change could be important in both functional and inflammatory bowel disorders.

In der vierten und letzten Sitzung der Tagung unter dem Vorsitz von M. Schemann, Hannover, und W. Neuhuber, Erlangen, wurden die Studien zu dem Thema Enterisches Nervensystem vorgetragen.

M. E. Kreis, Tübingen, fand in seinen Untersuchungen heraus, dass Interleukin-1ß selbst keinen Effekt auf mesenteriale afferente Nervenfasern des proximalen Dünndarms hat; es sensibilisiert allerdings die Nervenfasern für Prostaglandin E2, nicht aber für Histamin, 5-HT oder Bradykinin. G. Haschke, Gießen, zeigte die Möglichkeit der basalen Charakterisierung myenterischer Neurone mithilfe der Patch-Clamp-Technik auf. Weiterhin konnte er nachweisen, dass kultivierte Neuronen auf den biologischen Stimulus Butyrat mit einer Hyperpolarisation der Zellmembran und einer Erniedrigung der schnellen Einwärtsströme reagieren, und schlussfolgerte, dass diese Methode ein universelles Modell darstellt, um physiologische Prozesse enteraler Neuronen zu beschreiben sowie verschiedene Pharmaka und biologisch aktive Substanzen zu überprüfen. Anschließend demonstrierte M. Schemann, Hannover, den Zuhörern sehr eindrucksvoll die Visualisierung der Erregbarkeit und Erregungsausbreitung im enterischen Nervensystem in vitro mittels einer neuen Technik, der Multiside-Optical-Recording-Technik. E. Weber, Düsseldorf, berichtete über die funktionelle Bedeutung polarisierter submuköser Neurone. In seinen In-vitro-Untersuchungen an Mukosa-/Submukosapräparationen des proximalen Meerschweinchendickdarms mittels modifizierter Ussing-Kammer-Technik hatte er funktionelle Belege für eine polarisierte Projektion primär deszendierender submuköser VIPerger Sekretomotorneuronen und für eine polarisierte Projektion deszendierender und aszendierender submuköser cholinerger Sekretomotorneuronen herausgefunden. Prostaglandin E₂ potenziert die Sekretion, die durch aszendierende neuronale Projektionen vermittelt wird. Zudem führe Prostaglandin E₂ zu einer aboralen Ausdehnung neuronal vermittelter Sekretion. Er konnte mit seinen vorgestellten Daten morphologische Befunde bestätigen und zusätzlich eine funktionelle Plastizität enterischer neuronaler Schaltkreise aufzeigen. H. Salmhofer, München, hatte festgestellt, dass subepitheliale Fibroblasten eine Immunreaktivität für Neurokinin-1-Rezeptor und cGM-abhängige Proteinkinase I, jedoch nicht für lösliche Guanylylzyklase, aufweisen. Diese stehen in enger Nachbarschaft zu Epithelien und zu enterischen Nervenfasern. Er konnte daraus folgern, dass die subepithelialen Fibroblasten eine Rolle in der Nerv-Epithel-Interaktion zu spielen scheinen.

In seinem Vortrag versuchte W. Neuhuber, Erlangen, die Analogien bei der Innervation von Auge und Darm aufzuzeigen: In der Aderhaut des Auges von Mensch und Vogel liegen mehrere tausend intrinsische Neuronen, die einen ganglionären Plexus bilden. Immunzystochemische Daten deuten darauf hin, so der Referent, dass diese Neuronen ähnlich dem enterischen Nervensystem sympathische und parasympathische extrinsische, primär-afferente und intrinsische Signale integrieren und so in die intraokuläre Volumen- und Druckregulation einzugreifen. G. B. Schneider, Mannheim, befasste sich mit der Frage: Gibt es Veränderungen der cholinergen, peptidergen und nitrergen Innervation bei der Neuronalen Intestinalen Dysplasie (NID)? Er evaluierte die exzitatorischen, inhibitorischen und sekretorischen Transmitterfunktionen bei der NID und verglich diese mit normal innerviertem Darm. Abgesehen von einer gering erhöhten Aktivität von CHAT (exzitatorisch) bei der NID fand er kein Unterschied der Innervation bei der NID. Dies legt die Vermutung nahe, dass sich bei der NID um keine funktionelle Störung des ENS zeigt und dass die NID als klinisch pathologische Entität infrage zu stellen ist. A. Hänsgen, Mannheim, untersuchte die Veränderungen des Plexus myentericus in Abhängigkeit von Segment und Entwicklungsstand. Sie konnte anhand des unterschiedlichen Färbeverhaltens der einzelnen Segmente mit Cuprolinie Blue sowie des Überlebens der Zellen in der Kultur beweisen, dass die Differenzierung der enterischen Neuronen vom Segment und Alter abhängig ist: Je weiter distal die Zellen isoliert wurden, desto größer war ihr Überleben. Sie kam zu dem Ergebnis, dass man für die Zukunft Substanzen und Methoden suchen sollte, die das Überleben der Nervenzellen in vitro und in vivo positiv beeinflussen. S. Hollerbach, Bochum, untersuchte mit seiner Arbeitsgruppe den Einfluss von Stress und einer experimentell erzeugten Kolitis auf die Balance des autonomen Nervensystems in einem Rattenmodell des IBS. Dabei hatte er herausgefunden, dass die hypercholinergen „IBS”-ähnlichen Ratten auf erhöhten Stress mit einer lang anhaltend gestörten Balance der Sympathikus-Parasympathikus-Funktionen reagieren, im Vergleich zu gesunden Ratten. Er kam zu dem Ergebnis, dass die Kolitis die Funktion des autonomen Nervensystems und die Systembalance vorwiegend bei den „IBS”-ähnlichen Ratten reduziert. D. Saur, München, stellte die Ergebnisse seiner Untersuchungen zur differenziellen Regulation von Promotoren der neuronalen NO-Synthese durch Phorbolester vor. Er konnte aufzeigen, dass 3 verschiedene Promotoren der neuronalen NO-Synthese im Gastrointestinaltrakt des Menschen nachweisbar sind und sich durch Phorbolester differenziert stimulieren lassen - mit einem Anstieg der Promotoraktivität um ca. 50 % (Exon 1 5’2), ca. 17 % (Exon 1 5’1) und einer Abnahme der Promotoraktivität von ca. 20 % (Exon 1 5’3).

Die Jahrestagung fand auch in diesem Jahr mit finanzieller Unterstützung der Firmen Janssen-Cilag, Glaxo-Wellcome, Asche, Novartis, Bayer, Standard Instruments und Medtronic statt.

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