Gentoxizität von Asbestfasern - eine Literaturauswertung

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Zusammenfassung:

Asbestfasern rufen DNA- und Chromosomenschäden hervor. Diese Genomveränderungen gehen offensichtlich ebenso wie Lipidperoxidation und oxidative Proteinschädigungen auf die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (RSS) zurück. RSS entstehen sowohl bei einer Redox-Reaktion an der Faseroberfläche als auch in der Zelle. Der Mechanismus der Fasergentoxizität ist von der chemischen Zusammensetzung der Faser sowie der Faserstruktur und der Faserdimension abhängig. Eine Schädigung der zellulären DNA kann durch Oxidoreduktionsprozesse, die in den Zellen während der Phagozytose ablaufen, hervorgerufen werden. Darüber hinaus wird die genetische Instabilität erhöht, wenn genetisch veränderte Zellen durch externe mitogene Faktoren stimuliert werden, sich zu vermehren. Faserinduzierte DNA-Schädigungen unterliegen Reparaturmechanismen.

Einleitung

Asbestfasern können in Serpentinasbeste, welche eine gewellt-faserige Struktur aufweisen, und in Amphibolasbeste mit nadelartiger Faserstruktur unterteilt werden. Ca 90 % der Weltproduktion sind Serpentinasbeste, von denen der bekannteste Vertreter das Chrysotil ist. Krokydolith und Amosit sind die am meisten verwendeten Amphibolasbeste. Asbestfaserstäube können fibrotische Veränderungen des Lungenparenchyms im Sinne der Asbestose und der Pleura [[9], [39]], Bronchialkarzinome sowie Mesotheliome der Pleura, seltener des Peritoneums und Perikards [[16], [49]] verursachen. Sowohl beim Menschen als auch im Tierversuch wirken Asbestfasern kanzerogen [[3], [58]].

Der asbestbedingte Lungenkrebs und das durch Asbest verursachte Mesotheliom des Rippenfells oder des Bauchfells sind mit einem Anteil von jeweils ca. 30 % die häufigsten entschädigten Berufskrebskrankheiten [[10]]. Für die fibrogene Wirkung von Asbest sind durchschnittliche Latenzzeiten von 15 - 20 Jahren und für die krebserzeugenden Effekte Zeiträume zwischen 25 und 40 und mehr Jahren belegt [[6], [14], [15]]. Obwohl in der Bundesrepublik Deutschland seit 1993 ein Asbestverbot besteht, ist der Häufigkeitsgipfel maligner asbeststaubassoziierter Erkrankungen aufgrund langjähriger Latenzzeiten im Zeitraum von 2015 - 2020 zu erwarten, da das Maximum des Asbestverbrauchs in der Bundesrepublik Deutschland erst Ende der 70er Jahre und in der ehemaligen DDR Anfang der 80er Jahre lag [[6], [14], [15], [40]].

Allgemeine Wirkungen von Asbestfasern

Nach Deposition der Fasern im Bronchialsystem stehen mechanische Reizungen und Schädigungen von Lungengewebe oder Makrophagen im Vordergrund. Hierdurch werden Kaskaden von pathologischen Reaktionen ausgelöst, die sich zum Teil über Jahrzehnte fortsetzen.

Asbestfasern werden in der Lunge durch Makrophagen phagozytiert und führen infolge Apoptose oder Nekrose zu deren konsekutivem Zelltod. Dieser hat wiederum eine Makrophagenaktivierung und Phagozytosesteigerung zur Folge, dies mündet letztlich in zytokinvermittelte chronische Entzündungs- und Fibrosereaktionen ein [[53]]. Die sich wiederholenden, frustranen Phagozytosevorgänge führen zur Bildung von Sauerstoffradikalen [[36], [52], [57]]. Letztere können durch ihre hohe Reaktivität alle Zellkompartimente mehr oder weniger differenziert schädigen, sie haben aber in erster Linie nekrotisierende Eigenschaften, d. h. sie führen wiederum zum Zelltod oder zu einer Zellschädigung. Asbestfasern können die Apoptose induzieren [[5], [8]]. Ob die chronischen Entzündungs- und Fibrosevorgänge durch Asbestfasern direkt, durch eine differenzierte Wirkung von Sauerstoffradikalen oder durch Produkte der Nekrosevorgänge perpetuiert werden, bleibt spekulativ, da genaue Pathomechanismen nicht bekannt sind.

In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Mediatoren, Wachstumsfaktoren und Zytokinen im Zusammenhang mit asbestassoziierten Gewebereaktionen erforscht. Wahrscheinlich sind diese vielfach Mediatoren oder Phänomene einer unspezifischen Entzündungsreaktion. Andererseits handelt es sich dabei auch häufig um Faktoren der Tumorpromotion, welche z. B. durch Veränderung des Zellmembran-Diacylglykol-Gehaltes, der Modulation des Kalziumflusses, der Expression von Proteinkinase C oder der Ornithindecarboxylase in Zell-Signal-Übertragungswege und damit in die Geweberegulation eingreifen [[44]]. Zellen, die in unterschwelligen Dosen mit Asbestfasern inkubiert werden, zeigten eine vermehrte Vulnerabilität gegenüber γ-Strahlen und teilweise gegenüber α-Teilchen [[28]].

Oxidativer Streß, Gentoxizität und Kanzerogenese

Ursachen der Kanzerogenität

Die Kanzerogenität der Asbestfasern ist in erster Linie durch ihre physikalischen Eigenschaften (Faserdimension, Faserlänge, chemische Stabilität usw.) bedingt [[17], [19], [23], [41]]. Durch Variationen der Längen- und Durchmesserverhältnisse verschiedener applizierter faserförmiger Stäube wurde herausgefunden, daß besonders dann eine signifikante Erhöhung der Tumorrate auftrat, wenn die Fasern länger als 5 µm waren und einen Durchmesser unter 1 µm aufwiesen (Längen-Durchmesser-Verhältnis > 3 : 1) [[50]]. Die Tatsache, daß Glasfasern und künstliche Mineralfasern mit gleichem Längen-Durchmesser-Verhältnis im Tierversuch zu Tumoren führten, veranlaßte zur Annahme, daß weniger die Kristallstruktur oder die chemische Zusammensetzung für die Kanzerogenität ausschlaggebend sind, sondern die physikalische Form und die Konfiguration der Fasern [[28]].

Es ist bekannt, daß die Toxizität und Kanzerogenität aber auch vom Eisengehalt der jeweiligen Fasern abhängt. Zwischen der Toxizität der Asbestfasern, ihrem Eisengehalt und der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies in der Zelle besteht eine enge Korrelation. Durch die Anwesenheit von Eisenionen (Fe²⁺, Fe³⁺) in den Asbestfasern wird die Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies überadditiv gesteigert [[41]]. Die Eisenkonzentration von Amosit (Braunasbest) oder Krokydolith (Blauasbest) beträgt bis zu 36 %, die von Chrysotil (Weißasbest) nur 1 %. Chrysotil verursacht von allen Asbestfasern am wenigsten 8-Hydroxy-Desoxyguanosin (8-OH-dG), Amosit und Krokydolith verursachen am meisten 8-OH-dG. Außerdem ist bekannt, daß Amosit und Krokydolith die höchste humanpathogene Toxizität und kanzerogene Potenz haben, Chrysotil die niedrigste [[1], [23], [57]]. Es wird sogar diskutiert, ob die Kanzerogenität von Serpentinasbesten (v. a. Chrysotil) im wesentlichen durch Kontamination mit Amphibolen (z. B. Krokydolith) verursacht wird [[24]].

Umfangreichere Untersuchungen mit Asbestfasern im zellfreien System, in Zellkulturen und in Tierexperimenten deuten darauf hin, daß die Krebsentstehung wesentlich durch die intra- und extrazelluläre Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies in Anwesenheit von Asbestfasern beeinflußt wird (Abb. [1]) [[1], [35], [36], [41]]. Asbestfasern lösen Oxidoreduktionsprozesse aus, die als Resultat des Ungleichgewichts zwischen Oxidantien und Antioxidantien zu oxidativem Streß führen [[26], [30], [42]].

Abb. 1Pathomechanismen, die an der Entstehung asbestinduzierter Malignome beteiligt sind.

Auswirkungen des oxidativen Stresses im einzelnen

Zu den möglichen reaktiven Sauerstoffspezies gehören Superoxidanionen, Wasserstoffperoxid und Hydroxylradikale. Auch Ozon wird in diesem Zusammenhang diskutiert ][11], [13], [51]].

Die Untersuchungsergebnisse von asbestexponierten Probanden [[43]] weisen darauf hin, daß hohe Mengen reaktiver Sauerstoffspezies auch in weißen Blutzellen gebildet werden. Freie Radikale sind Moleküle mit mindestens einem ungepaarten Elektron, die dazu neigen, Oxidationsprozesse einzuleiten. Im Körper können solche Radikale sämtliche Organ- und Zellstrukturen schädigen. Durch den Oxidationsprozeß wird eine Kettenreaktion ausgelöst, in deren Verlauf viele weitere Radikale entstehen. Die Folge einer vermehrten Bildung dieser hochreaktiven Sauerstoffspezies ist eine absinkende Aktivität von Antioxidantien und im weiteren schließlich eine oxidative Schädigung von Zellmolekülen bis auf die Ebene einzelner DNA-Basen.

Folgende oxidative Pathomechanismen sind experimentell belegt:

• Chromosomenschädigungen [[4], [59]],

• Phagozytose [[32]],

• oxidative Proteinschädigung [[55]],

• Lipidperoxidation [[25]] und

• letztendlich direkt oder indirekt eine oxidative DNA-Schädigung [[1], [2], [12], [33]]. Hydroxylradikale, die reaktivsten Sauerstoffspezies, sind in der Lage, die DNA direkt oxidativ zu schädigen [[22]].

Asbestfasern induzieren in der DNA Einzel- und/oder Doppelstrangbrüche [[27], [37], [41], [42]] und sind in der Lage, die DNA durch die Bildung von Addukten wie 8-OH-dG zu oxidieren [[1], [2], [12], [21], [54], [56]]. Die DNA-Schädigung durch Asbestfasern kann zu Mutationen [[7], [29]], Zellproliferation [[38], [48]], malignen Transformationen [[34]] und schließlich zur malignen Entartung führen [[46]].

Aufgrund der chemischen Reaktionsfähigkeit der DNA, insbesondere des Guanosins, und der permanenten Generierung von Sauerstoffradikalen unter physiologischen Verhältnissen, ist 8-OH-dG in der DNA andauernd präsent und fällt daher nach DNA-Reparatur als endogenes „Abfallprodukt” an. Dieses „steady state” wird jedoch in Gegenwart von exogenen Sauerstoffradikalbildnern (z. B. Asbestfasern) übersteuert. Das Problem eines erhöhten 8-OH-dG-Gehalts in der DNA ergibt sich daraus, daß 8-OH-dG sich fälschlicherweise mit Adenosin paart. Da Adenosin bei der Replikation mit Thymidin korrespondiert, ist der resultierende mutagene Effekt, eine G→T Transversion, möglich [[45], [54]]. Diese Punktmutationen können zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen und/oder zur Aktivierung von Onkogenen führen.

Reaktive Sauerstoffspezies sind in der Lage, bei der formalen Kanzerogenese die Tumorinitiation und -promotion zu beeinflussen. Die Initiation kann z. B. durch Aktivierung von Prokanzerogenen und durch die Bindung zwischen Kanzerogen und DNA geschehen. Reaktive Sauerstoffspezies können auch zu einer verstärkten zellulären Expression somatischer Mutationen und über die Suppression von extrazellulären Wachstumsinhibitoren zur Tumor-Promotion beitragen [[36]]. Es wurde außerdem eine vermehrte Expression von Proto-Onkogenen, wie dem PDGF-ss-Gen (verstärkt das Mesothelwachstum), c-sis sowie den Early-Response-Genen c-fos und c-jun beobachtet; dies sind weitere Faktoren der Tumorpromotion [[18], [31], [47]].

Schlußfolgerungen

Im Rahmen der vorgeschriebenen Vorsorgeuntersuchungen oder nachgehenden Untersuchungen der in den vergangenen Jahrzehnten Asbest-Exponierten werden Tumoren häufig in einem zu späten, inkurablen Zustand diagnostiziert [[40]]. Als laborchemische Methoden zur Früherkennung oder Risikoevaluierung sind geeignete Biomarker derzeit nicht verfügbar. Die heutigen Kenntnisse der Mechanismen der Krebsentstehung und der Möglichkeiten der Früherkennung und Sekundärprävention können eine große Bedeutung haben.

Die bei 40 bis 60 % der untersuchten Asbest-hochexponierten Arbeiter (n > 400) festgestellten Veränderungen der DNA-Fragmentierung sowie die stark erhöhte Bildungsrate von 8-OH-dG Addukten um den Faktor 1,7 bis 2 weisen darauf hin, daß die oxidative DNA-Schädigung infolge einer Asbestbelastung einen bedeutsamen pathogenetischen Faktor darstellt [[43]].

Die neuen Erkenntnisse über die gentoxischen Effekte von Asbestfasern liefern Ansatzpunkte für neue Präventionsstrategien. In der Diskussion stehen u. a. Hemmstoffe der freien Radikalbildung sowie Antioxidantien die Vorgänge der Reaktionskette stoppen. Besonders Lungen- und weiße Blutzellen-gängige Antioxidantien verdienen, untersucht zu werden. Es müssen jedoch solche Antioxidantien ausgeschlossen werden, die selbst zu Oxidantien werden und zur Bildung freier Radikale beitragen können.

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