Diagnostischer Omeprazoltest bei Verdacht auf refluxassoziierten chronischen Husten

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Zusammenfassung:

Hintergrund: Verschiedene Untersuchungen belegen eine häufige Assoziation von chronisch-persistierendem Husten und zugrundeliegenden gastroösophagealen Reflux. Ziel der Untersuchung war die Evaluierung des Protonenpumpenblockers Omeprazol als Differentialdiagnostikum bei Verdacht auf refluxassoziierten chronischen Husten. Patienten und Methodik: Achtunddreißig ambulante Patienten mit chronisch-persistierendem Husten ohne offensichtliche Genese wie bronchiale Hyperreagibilität, obere Atemwegsaffektionen oder chronische Bronchitis wurden in eine prospektive Studie eingeschlossen. In allen Fällen erfolgte eine Gastroskopie mit Biopsien, im Anschluß daran die empirische einwöchige Behandlung mit 3 × 20 mg Omeprazol/die. Danach wurde nach Änderungen der Symptomatik gefragt und diese statistisch ausgewertet. Ergebnisse: Bei 26 der 38 Patienten (68 %) lag makroskopisch und histologisch eine distale Ösophagitis der Stadien I und II nach Savary vor. Fünf dieser Patienten (19 %) litten an charakteristischen Refluxbeschwerden im Zusammenhang mit den Hustenepisoden. Bei 21 der 26 Ösophagitispatienten (81 %) waren Husten und Reflux nach Einnahme von Omeprazol deutlich gebessert bzw. eliminiert, 5 Patienten blieben dagegen unverändert symptomatisch. Von den 12 Patienten ohne Ösophagitis ergab sich nur in einem Fall eine klinische Besserung. Sensitivität und Spezifität des Omeprazoltests betrugen somit 81 % und 92 % bei positivem/negativem prädiktiven Wert von 95 %/69 %. Schlußfolgerung: Die vorliegenden Ergebnisse unterstützen die Hypothese eines refluxassoziierten chronischen Hustens. Der Omeprazoltest, bereits erfolgreich etabliert zur Identifizierung von Reflux und nichtkardialem Thoraxschmerz, erwies sich dabei als sinnvoll zur differentialdiagnostischen Klärung einer Hustenätiologie.

Einleitung

Chronisch-persistierender Husten (CPH) wird seit 1977 als diagnostische Entität anerkannt [[9]]. Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen leiden nach Angaben aus der Literatur in bis zu 20 % an einem pathologischen gastroösophagealen Reflux und die Refluxhypothese gilt inzwischen als gesichert [[5], [9], [14], [16]]. Die gastroösophageale Refluxkrankheit gehört zu den häufigsten internistischen Krankheitsbildern mit steigender Inzidenz, therapeutischer Goldstandard ist die Gabe von Protonenpumpenblockern [[3], [6]]. Nach erfolgreichem empirischen Einsatz des Omeprazoltests bei Verdacht auf Reflux [[8], [12], [13]] wurde dieser im Rahmen der vorliegenden Untersuchung zur Evaluierung einer Refluxassoziation bei chronischem Husten eingesetzt.

Patienten und Methodik

Achtunddreißig ambulant zugewiesene Patienten mit mindestens 8 Wochen anhaltendem unklaren chronisch-persistierenden Husten (Einschlußkriterien siehe Tab. [1]) wurden in eine prospektive Studie eingeschlossen (Tab. [2]). An bildgebender Diagnostik erfolgten röntgenologische Untersuchungen von Thorax und Nasennebenhöhlen, alle Patienten wurden lungenfunktionsanalytisch untersucht. Ausschlußkriterien waren Asthma bronchiale, chronische Bronchitis, Sinusitis, postnasaler Schleimfluß, Nikotinkonsum, ACE-Hemmertherapie, bekannte Refluxbeschwerden vor Beginn der Hustensymptomatik sowie Vorbehandlung mit Protonenpumpenblockern. Alle Patienten wurden in Videotechnik gastroskopiert (Olympus-Videogastroskope, Olympus GmbH Hamburg), wobei Biopsien aus der distalen Speiseröhre, Magenantrum und Korpus entnommen wurden. Die Stadieneinteilung der Ösophagitis erfolgte nach Savary et al. [[11]]. Wegen der international anerkannten hohen Sensitivität des Omeprazoltests, die derjenigen der pH-Metrie gleichkommt, wurde auf die Durchführung von 24-Stunden-Langzeit-pH-Metrien verzichtet. Anschließend erhielten alle Patienten eine einwöchige Behandlung mit 3 × 20 mg Omeprazol oral/die präprandial (Antra®, AstraZeneca, Wedel). Die Dosis von 60 mg täglich über 1 Woche wurde gewählt, da damit nach unserer Erfahrung eine ausreichend hohe und zeitlich ausreichende Säuresuppression bewirkt wird um eine Assoziation von Reflux und Husten wahrscheinlich zu machen. Die Patienten wurden daraufhin nach Husten- und Refluxbeschwerden befragt und es erfolgte eine statistische Auswertung mit Bestimmung von Sensitivität/Spezifität und positivem/negativem prädiktiven Wert (Tab. [3]). Bezüglich der primären Zielvariable Husten erfolgte die Quantifizierung nach folgendem Schema: 0: kein Husten, 1: selten, 2: mehrfach wöchentlich, 3: täglich, 4: stündlich (Tab. [5], [6]).

Ergebnisse

Sechsundzwanzig der 38 Patienten (68,4 %) wiesen makroskopisch und histologisch eine distale Ösophagitis der Stadien I und II nach Sarvay auf, in den übrigen 12 Fällen ergaben sich endoskopisch negative Befunde. In 17 Fällen (44,7 %) lag histologisch eine Gastritis vor, davon bei 6 Patienten Helicobacter-pylori-assoziiert (35,3 %). Diese Patienten wurden mittels italienischer Tripeltherapie (Omeprazol, Clarithromycin, Metronidazol) eradizierend behandelt. Von den 25 Ösophagitispatienten litten bislang lediglich 5 Patienten (19,2 %) an typischen Refluxbeschwerden (Sodbrennen, Brustschmerz, Regurgitation), die in zeitlichem Zusammenhang mit Beginn und Manifestierung der Hustensymptomatik auftraten. Zehn Patienten klagten über eher uncharakteristische Symptome (epigastrischer Druck, Völlegefühl). Die übrigen 11 Patienten sowie die 12 endoskopisch negativen Patienten hatten dagegen keine Refluxbeschwerden.

Der Protonenpumpenblocker Omeprazol wurde von allen Patienten gut und nebenwirkungsfrei vertragen. Bei 21 der 26 Patienten mit Ösophagitis (80,8 %; inklusive aller Patienten mit symptomatischem Reflux) waren die Hustenattacken nach einwöchiger Einnahme von Omeprazol deutlich gebessert, jedoch nicht komplett verschwunden und die Refluxbeschwerden bei den 15 betroffenen Patienten vollständig eliminiert (Tab. [4], [5], [6]). Die übrigen 5 Patienten litten dagegen unverändert an Husten. Von den 12 Patienten ohne Ösophagitis ergab sich nur in einem Fall eine klinische Besserung, die anderen 11 Patienten klagten dagegen weiterhin über unveränderten Husten. Alle Patienten, die unter Omeprazol weiter an Husten litten, wurden anschließend bronchoskopiert. Dabei fand sich in einem Fall ein röntgennegatives Bronchialkarzinom. Die Sensitivität des Omeprazoltests betrug somit 81 % bei einer Spezifität von 92 %, der positive prädiktive Wert lag bei 95 % und der negative prädiktive Wert bei 69 %.

Tab. 1Einschlußkriterien.

Hustendauer > 8 Wochen

negativer physikalischer Befund

negativer röntgenologische Lungenbefund

negativer HNO-Befund

normale Lungenfunktion

Tab. 2Patientencharakteristika (n=38).

Geschlecht (m/w)	21/17
Alter (Jahre)	49,5 (38 - 76)
Hustendauer (Monate)	16 (3 - 24)
Ösophagitis I (n) II (n)	18 ü ¿ (68,4 %) 8 ¿
keine Ösophagitis (n)	12
davon charakteristische Refluxbeschwerden (n)	5 (19,2 %)
uncharakteristische Beschwerden (n)	10 (38,5 %)
Nebenwirkungen der Omeprazoltherapie (n)	0

Tab. 3Diagnostisches Procedere.

Chronisch-persistierender Husten

↓

Pneumologische und HNO-Diagnostik negativ

↓

Gastroskopie

↓

Omeprazol 3 × 20 mg/die über 1 Woche

↓

Kontrolle

Tab. 4Resultat des Omeprazoltests (n = 38)

Ösophagitis (n = 26; 68,4 %)		keine Ösophagitis (n = 12; 31,6 %)
↓	↓	↓	↓
Husten gebessert (n = 21; 80,8 %)	nicht gebessert(n5; 19,3 %)	Husten gebessert(n = 1; 8,3 %)	nicht gebessert(n = 11; 91,7 %)
Sensitivität 81 %pos. prädiktiver Wert 95 %		Spezifität 92 %neg. prädiktiver Wert 69 %

Tab. 5Hustenscore vor und nach Omeprazol.

Patienten mit Ösophagitis (n = 26)
Hustenscore	vor	nach Omprazol
0
1		13
2	15	8
3	8	3
4	3	2
(0: kein Husten, 1: selten, 2: mehrfach wöchentlich, 3: täglich, 4: stündlich)

Tab. 6Hustenscore vor und nach Omeprazol.

Patienten ohne Ösophagitis (n = 12)
Hustenscore	vor	nach Omprazol
0
1		1
2	7	6
3	3	3
4	2	2
(0: kein Husten, 1: selten, 2: mehrfach wöchentlich, 3: täglich, 4: stündlich)

Diskussion

Eine Vielzahl von respiratorischen Störungen wird mit einem gastroösophagealen Reflux in Zusammenhang gebracht [[1], [2], [4]]. Patienten mit chronischer Laryngitis, Husten, Bronchitis, obstruktiven Lungenkrankheiten und Asthma bronchiale leiden gehäuft an einem pathologischen Säurereflex [[1], [2], [4], [14]]. Obwohl Refluxkrankheit und Atemwegserkrankungen zu den häufigsten Krankheitsbildern in der internistischen Praxis gehören, wird beides nur selten miteinander in Beziehung gebracht [[5]]. Wesentliche Ursachen des chronischen Hustens sind permanente Sekretabsonderungen aus dem Nasen-Rachen-Raum in die tieferen Atemwege, Asthma bronchiale und chronische Bronchitis, der Häufigkeit nach gefolgt vom gastroösophagealen Reflux [[9], [16]]. Nach Untersuchungen von Ing und Mitarbeitern werden vagale Reflexmechanismen über die geschädigte Ösophagusschleimhaut durch den Reflux von saurem Mageninhalt in Gang gesetzt, eine weitere Rolle spielt darüber hinaus die Mikroaspiration [[2]].

Im Rahmen des diagnostischen Algorithmus bei der ursächlichen Abklärung eines chronischen Hustens muß dann an eine Refluxgenese gedacht werden, wenn keine bronchiale Hyperreagibilität, Asthma bronchiale oder Rhinitis vorliegen, Thoraxröntgenbild und Lungenfunktion unauffällig sind, es sich um Nichtraucher handelt und keine ACE-Hemmer eingenommen worden waren [[16]]. Zwar gilt die 24-Stunden-Langzeit-pH-Metrie als diagnostischer Goldstandard zum Nachweis eines gastroösophagealen Refluxes, Nachteile der Methodik sind allerdings die beschränkte Verfügbarkeit, Patientenbelästigung und nicht optimale Sensitivität [[12]]. Schenk et al. kommen weiterhin zu dem Schluß, daß die Methode bei 26 % der Patienten mit endoskopisch gesicherter Ösophagitis versagt, da pathologische Refluxepisoden nicht erfaßt wurden, zum Beispiel durch Dislokation der Sonden. Der erstmals von Young et al. eingesetzte Omeprazoltest bei Verdacht auf Refluxkrankheit zeichnet sich durch eine ähnlich hohe Sensitivität und Spezifität wie die pH-Metrie aus und hat weiterhin die Vorteile, daß es sich um einen einfachen, nicht-invasiven und billigen Test handelt [[17]]. Die von Young erzielte Sensitivität betrug 90 % bei einer Spezifität von 80 %. Schindlbeck et al. beschrieben in ihrer Studie eine Sensitivität des Tests von 83 %.

Der probatorische Einsatz von Omeprazol erfolgte außerdem bei Verdacht auf Refluxlaryngitis [[15]] und nichtkardialen Thoraxschmerz. Sensitivität und Spezifität entsprachen dabei der pH-Metrie. Analog ergab sich aus der vorliegenden Studie eine vergleichbare Sensitivität und Spezifität des Omeprazoltests [[7]]. Die kurze Therapiedauer von nur 1 Woche mit der Omeprazoldosis von 60 mg täglich zur Identifizierung von Patienten mit refluxassoziierten Atemwegserkrankungen ist zwar umstritten, nach unserer Erfahrung jedoch ausreichend zur a) effektiven Unterdrückung des pathologischen gastroösophagealen Refluxes und b) Ansprechen der Hustensymptomatik. Wir führen die empirische Omeprazolgabe bei initial therapierefraktärem Verlauf für maximal 4 Wochen fort, um die Patienten danach bei nicht Ansprechen zu bronchoskopieren. Hierbei geht es vor allem um den endoskopischen Ausschluß eines röntgennegativen Bronchialkarzinoms.

Interessanterweise war die gastroösophageale Refluxkrankheit bei der Mehrzahl unserer Patienten mit Ösophagitis oligo- bis asymptomatisch - eine Beobachtung, die sich mit anderen Untersuchungen deckt und die Notwendigkeit einer subtilen Anamnese unterstreicht [[1], [2], [14]].

Bezüglich der Ergebnisse muß kritisch angemerkt werden, daß es sich nicht um eine doppelblinde, plazebokontrollierte Untersuchung handelt, sondern lediglich um eine Pilotstudie. Da keine unspezifische inhalative Provokation durchgeführt wurde, kann nicht ausgeschlossen werden, daß ein Teil der Patienten trotz normaler Lungenfunktion an Husten als Asthmaäquivalent leiden könnte.

Die Einführung des Protonenpumpenblockers Omeprazol revolutionierte die Therapie säureassoziierter Erkrankungen des oberen Verdauungstraktes und vor allem der Refluxösophagitis [[6], [10]]. Dabei sind Protonenpumpenblocker allen anderen Therapieprinzipien wie H2-Rezeptorantagonisten, Prokinetika, Antacida und Sucralfat signifikant überlegen. Die durch die starke antisekretorische Wirkung erzielte Säuresuppression bewirkt eine wesentlich raschere, stärkere und länger anhaltende Linderung der ösophagealen und extraösophagealen Beschwerden als mit den genannten alternativen Substanzgruppen.

Die vor kurzem neu eingeführte innovative Galenik Antra-MUPS (Multiple-Unit-Pellet-System) verspricht eine weitere Verbesserung der Wirkung des Omeprazols.

Die Besserung von Sodbrennen und Husten nach empirischer Gabe von Omeprazol macht die Refluxgenese bei Verdacht auf ösophagealen chronischen Husten sehr wahrscheinlich [[7], [14]]. Im Rahmen einer rationellen Diagnostik refluxassoziierter Atemwegserkrankungen erscheint es sinnvoll, den Omeprazoltest auch bei Hinweisen auf Refluxasthma und Refluxbronchitis einzusetzen. Bei einwöchiger Dauer kostet die probatorische Omeprazolgabe in der angegebenen Dosierung etwa 100 DM (Langzeit-pH-Metrie nach GOÄ einfach 34,20 DM; 2,3fach 78,60 DM).

Zusammenfassend kann ein chronisch-persistierender Husten in hohem Prozentsatz mit einem gastroösophagealen Reflux assoziiert sein. Der empirische Einsatz von Omeprazol erweist sich als hilfreich zur differentialdiagnostischen Klärung einer möglichen Refluxgenese.

Literatur

• 1 Harding S M, Richter J E. The role of gastrooesophageal reflux in chronic cough and asthma.  Chest. 1997;  111 1389-1402
• 2 Ing A M, Ngu M C, Breslin A BX. Chronic persistent cough and gastrooesophageal reflux.  Thorax. 1991;  46 479-483
• 3 Jaspersen D. Diagnostik und Therapie der gastrooesophagealen Refluxkrankheit.  Med Welt. 1995;  46 314-319
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• 5 Jaspersen D. Reflux-assoziierte Atemwegserkrankungen.  Dtsch med Wschr. 1996;  121 449-452
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• 7 Jaspersen D, Diehl K L, Weber R, Ibing R. Diagnostischer Omeprazoltest bei Verdacht auf reflux-assoziierten chronisch persistierenden Husten.  Pneumologie. 1999;  53 Abstrakt
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• 9 Kardos P, Gebhardt T. Chronisch persistierender Husten (CPH) in der Praxis: Diagnostik und Therapie bei 329 Patienten in 2 Jahren.  Pneumologie. 1996;  50 437-441
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• 11 Savary M. Klassifizierung der Oesophagitis. In: Savary, M, G Miller (Hrsg.) Der Oesophagus. Solothurn; Gassmann Verlag 1977: 87-92
• 12 Schenk B E, Kuipers E J, Klinkenberg-Knol E C, Festen H PM, Jansen E H, Tuynman H ARE, Schrijver M, Dielemann L A, Meuwissen S GM. Omeprazole as a diagnostic tool in gastroesophageal reflux disease.  Am J Gastroenterol. 1997;  92 1997-2000
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• 14 Waring J P, Lacayo L, Hunter J, Katz E, Suwak B. Chronic cough and hoarseness in patients with severe gastroesophageal reflux disease.  Dig Dis Sci. 1995;  40 1093-1097
• 15 Wo J M, Grist W J, Gussack G, Delgaudio J M, Waring J P. Empiric trial of light-dose omeprazole in patients with posterior laryngitis: a prospective study.  Am J Gastroenterol. 1997;  92 2160-2165
• 16 Worth H, Sollenböhmer C. Wechselbeziehungen zwischen gastro-oesophagealem Reflux und Atemwegserkrankungen.  Atemwg-Lungenkrkh. 1994;  20 697-700
• 17 Young M F, Sanowski R A, Talbert G A, Harrison M E, Walker B E. Omeprazole administration as a test for gastroesophageal reflux.  Gastroenterology. 1992;  102 192