Hipoxia e hipersensibilidad de tipo IV: patogenia dual en reacciones a implantes de cadera

Resumen

Antecedentes Las reacciones tisulares adversas (RTAs) a implantes de cadera afectan a una alta proporción de pacientes. Si bien fueron inicialmente descritas en articulaciones de metal sobre metal, un creciente número de estudios señala su presencia en otros tipos de implante. El gran número de pacientes con prótesis de cadera en el mundo señala la urgencia de comprender cabalmente los mecanismos que dan origen a RTAs para el desarrollo de alternativas de monitoreo, diagnóstico y terapéuticas eficientes.

Ámbito de revisión y público objetivo En la siguiente revisión bibliográfica, abarcamos desde la corrosión y el desgaste de los materiales utilizados en implantes de cadera hasta los mecanismos celulares e inmunológicos involucrados, con el fin de ofrecer una visión actualizada de antecedentes clínicos y científicos a estudiantes, cirujanos ortopédicos e investigadores.

Palabras Clave

pseudotumores - sinovia - cromo y cobalto - implantes ortopédicos - artroplastía de cadera - corrosión de implantes

Introducción

Cada año, y debido principalmente a osteoartritis, casi dos millones de personas en el mundo son sometidas a una artroplastia de cadera, consistente en la remoción de los tejidos articulares y su reemplazo por implantes protésicos.[1] [2] Con esto, se busca fundamentalmente aliviar el dolor y recuperar la movilidad perdida a consecuencia del proceso degenerativo de la articulación. Si bien esta intervención es una herramienta terapéutica exitosa,[3] un porcentaje no despreciable de pacientes desarrollará reacciones tisulares adversas (RTAs) a los implantes.

Aunque fueron inicialmente descritas en implantes de metal sobre metal (metal-on-metal, MoM, en inglés), las RTAs son también observadas, aunque con menor incidencia, en implantes de metal sobre polietileno (metal-on-polyethylene, MoP, en inglés).[4] [5] Si bien los primerosse encuentran mayormente descontinuados, los implantes de MoP son la combinación más utilizada en la actualidad, por lo que es esperable que las RTAs sigan siendo una condición clínicamente relevante a futuro.[6] Por tanto, tener un conocimiento acabado de las RTAs es de importancia fundamental en cirugía ortopédica.

Las RTAs son de naturaleza inflamatoria, se manifiestan con dolor y aumento de volumen, destrucción de tejidos blandos articulares y peri-articulares, y generan inmovilidad, aumentan el riesgo de dislocación, y dificultan futuras soluciones terapéuticas.[7] [8] Su etiopatogenia es compleja y no ha sido completamente dilucidada, pero el ser propia de articulaciones con implantes y su mayor incidencia en implantes MoM sugieren la participación de los elementos metálicos de éstos.[9] El siguiente trabajo es una revisión de la literatura en relación al rol de los metales en cirugía ortopédica y sus efectos celulares e inmunopatológicos en la fisiopatología de las RTAs.

Mecanismos de aprobación institucional para el uso de implantes: 510K, el origen del desastre

La principal institución encargada de regular fármacos, equipamiento y dispositivos de uso medico a nivel mundial es la Federal Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. La FDA tiene dos mecanismos básicos para aprobar el uso y la comercialización de dispositivos médicos de uso intra-corporal (mas información en www.fda.gov/medical-devices): aprobación premercado (premarket approval, PMA, en inglés), en el cual un nuevo dispositivo debe someterse a pruebas científicas y estudios preclínicos y clínicos exhaustivos, y 510K, o “equivalencia sustancial”. Por medio de este mecanismo, se determina que un nuevo dispositivo es muy similar a otro previamente aprobado; entonces, no es necesario presentar estudios preclínicos o clínicos. En mercados altamente competitivos, en que el tiempo de innovación es critico para posicionarse, el uso del 510K es fundamental. La mayoría de los implantes de cadera han sido aprobados por 510K, dado que son considerados “sustancialmente equivalentes” a implantes aprobados previamente.[10] De esta forma, la mayoría de los implantes existentes en el mercado no han sido sometidos a pruebas clínicas previas a su comercialización, y muchos de ellos son aprobados porque se los consideran “equivalentes” a implantes preexistentes, que a su vez fueron aprobados por ser “equivalentes” a otros pre-existentes. De esta forma, muchas de las pruebas que han validado los implantes de cadera se remontan a los años 1980, y los datos utilizados en la mayora de ellos no corresponden a pruebas clínicas.[11]

Desarrollo tecnológico en implantes de cadera y sus protagonistas: el cobalto y la modularidad

Debido a sus propiedades mecánicas, las aleaciones metálicas han sido el material más utilizado en el diseño de implantes. Acero inoxidable y aleaciones de cobalto (Co) y titanio son utilizados en combinación con polímeros o cerámicas para cumplir con los requerimientos funcionales y de biocompatibilidad.[12] El diseño original fue gracias al trabajo conjunto de Kenneth McKee y John Watson-Farrar, que en 1951 presentaron su implante consistente en una pieza femoral de aleación de 67% de Co 25% de cromo (Cr) , 8% de molibdeno (Mo) (CoCrMo), que articulaba directamente con una copa acetabular de la misma aleación.[13] El CoCrMo fue elegido por presentar buena resistencia a la corrosión y resistencia mecánica. Este diseño fue mejorado por Sir John Charnley,[14] quien en 1962 introdujo un liner de polietileno entre las superficies articulares que reduce sustancialmente la fricción. El Dr. Per Ingar Brånemark[15] introdujo las aleaciones de titanio en los años 1970, lo que mejoró sustancialmente la biocompatibilidad. El titanio tiene una excelente resistencia a la corrosión y aceptable resistencia mecánica, pero pobre resistencia friccional; por este motivo, las superficies articulares continuaron siendo de CoCrMo. De esta forma, los implantes de cadera convencionales desde los años 1970 hasta fines de los 1990 estaban mayormente compuestos de un vástago femoral de titanio y una cabeza femoral de CoCrMo que articulaba con un liner de polietileno contenido en una copa acetabular de titanio. Sin embargo, debido a la menor resistencia mecánica del polietileno, la generación de partículas producto del desgaste y la abrasión llevó a la aparición de lesiones inflamatorias osteolíticas en un gran porcentaje de pacientes.[16] Con el objetivo de minimizar el desgaste y la abrasión, se desarrolló la segunda generación de implantes de MoM, que fueron introducidos en el mercado en los años 1990. En ésta, la cabeza femoral articulaba directamente en la copa acetabular, ambas compuestas de CoCrMo.[17] Nuevas tecnologías posibilitaron la obtención de superficies más lisas que teóricamente reducirían el desgaste y la fricción, lo cual fue posteriormente demostrado in vitro.[18] [19] La FDA resolvió aprobar estos sistemas para uso clínico por medio del mecanismo de “equivalencia sustancial” a dispositivos previamente aprobados (510k).[10]

La eliminación del liner de polietileno permitió la introducción de cabezas femorales grandes, con el objetivo de evitar la luxación de la articulación (problema frecuente), al aumentar el desplazamiento necesario para el desalojo de la cabeza femoral.[20] [21] Estas cabezas femorales de mayor tamaño no incrementarían la fricción si el espacio entre las superficies fuera reducido a 50 μm a 100 μm.[22] [23] Esto además posibilitó el desarrollo de las prótesis de recubrimiento de MoM, con remoción mínima de hueso.[1] [24] [25] El desempeño clínico de implantes MoM mostró en un comienzo resultados positivos, no encontrándose riesgo de cáncer o malformaciones fetales en pacientes con implantes de MoM comparados con la población general.[26] [27] [28] [29] [30] Debido a esas ventajas, el 35% de las prótesis de cadera utilizadas en los años 2000 fueron de MoM.[31] [32] Sin embargo, cerca de un 30% de estos pacientes presentó reacciones adversas, constituyéndose en el mayor fracaso de la cirugía ortopédica.[33] [34] Debido a esto, la mayor parte de los fabricantes cesaron la producción de prótesis total de MoM,[35] y el uso de prótesis de recubrimiento ha sido drásticamente reducido.[1]

La introducción de piezas modulares, que se seleccionan individualmente y se ensamblan durante la cirugía permitió reducir el inventario en industria y hospitales. Además, la modularidad ofrece mayor versatilidad en la búsqueda de soluciones mas apropiadas en tamaños y ángulos de los elementos articulares. Desafortunadamente, al incrementar las superficies de contacto y microfricción entre las piezas, aumenta el grado de corrosión en los implantes, lo que incrementa la presencia de elementos metálicos en los líquidos y tejidos articulares. Por este motivo, es indicado también como uno de los elementos que contribuye en la etiopatogenia de las RTAs.[36] [37] [38]

Generalidades de las RTAs

Las RTAs se caracterizan por el desarrollo y crecimiento de quistes o masas fibróticas sólidas originadas en la membrana sinovial de pacientes con implantes de cadera.[39] [40] [41] [42] Sus manifestaciones clínicas son variadas, y pueden incluir dolor, incomodidad, y compresión en venas o nervios, aunque también pueden ser asintomáticas.[43] [44] Histológicamente, las RTAs se caracterizan por la ulceración de la superficie sinovial acompañada de necrosis subsuperficial, en una membrana sinovial que además se presenta engrosada y con gran cantidad de tejido conectivo denso ([Figura 1]). Hay también infiltración de células mononucleares, y un número variable de eosinófilos y de células gigantes multinucleadas.[5] [34] [39] [45]

Fig. 1 Histología característica de RTAs. (A) RTA predominantemente macrofágica, en que macrófagos se agrupan en la región subsuperficial (puntas de flecha), rodeando la ulcera sinovial. (B) RTA con predominio linfocitario: la ulceración superficial es acompañada de depósitos de fibrina (flechas) y una gran área de necrosis subsuperficial (asterisco). Rodeando el área necrótica, grandes acúmulos linfocitarios y agregados perivasculares (puntas de flechas). (C) Alteraciones endoteliales observadas en RTA: células del endotelio cúbicas o prismáticas (en vez de planas) en vénulas y capilares (puntas de flecha). (D) Células gigantes multinucleadas y (E) células epitelioides (puntas de flecha) son ejemplos de fusión de células de linaje monocítico. (F) Eosinófilo (puntas de flecha) observado en el infiltrado celular inflamatorio. Tinción: Hematoxilina-eosina; barra de aumento en A y B = 1 mm; en C–F = 100 micrones.

Las RTAs pueden presentar un infiltrado leucocitario variable, que puede ir desde reacciones predominadas por macrófagos con escasa presencia de linfocitos T (LTs) CD4+ y CD8+ ([Fig. 1A]), a lesiones dominadas por linfocitos con presencia de grandes agregados perivasculares mononucleares y escaso componente macrofágico ([Fig 1B]), compuestos por LT CD3+ y Linfocitos B (LB) CD20 + .[34] [39] Esto acompañado de alteraciones vasculares-endoteliales ([Fig. 1C]), procesos de fusión de macrófagos que dan lugar a células gigantes mononucleadas ([Fig. 1D]) o epitelioides ([Fig 1E]), y eosinofilos ([Fig 1F]).

Degradación de aleaciones metálicas en la patogenia de las RTAs: formación de partículas y liberación de iones

Es aceptado que los productos de degradación liberados desde los implantes – tales como iones metálicos y algunas partículas sólidas –participan como agentes etiológicos en el desarrollo de las RTAs.[46] Estos productos de degradación pueden aparecer fundamentalmente por dos fenómenos: la corrosión y microfricción de la unión modular entre el vástago y la cabeza femoral ([Fig 2A]), y el desgaste entre superficies articulares.[37] [47] Si bien el desgaste de superficies articulares es particularmente alto en implantes MoM (lo cual explicaría la elevada prevalencia de RTAs), la fricción entre los componentes modulares es común a MoM y MoP. La fricción y el desgaste de las superficies metálicas producen liberación de partículas metálicas de carácter cristalino, que presentan un tamaño de 0,1 μm a 1 μm, y que tienen una composición idéntica a la aleación del implante.[36] [48] Estas partículas han sido observadas tanto en los tejidos periarticulares como en el líquido sinovial de las articulaciones afectadas ([Fig. 2B-C]). La corrosión se asocia a la liberación de iones Co²⁺, Cr³⁺ y Mo⁶⁺, evidenciables en el líquido sinovial y en el plasma sanguíneo de pacientes con implantes.[5] La corrosión también se asocia a la formación de partículas en líquido sinovial y tejido articular ([Figura 2D-E]). Estas partículas corresponden fundamentalmente a la aglomeración de nanopartículas de sales insolubles de naturaleza amorfa, compuestas de fosfato de Cr u óxido de Cr y carentes de Co.[36] [48]

Fig. 2 Partículas metálicas en RTA. (A) Corrosión en unión cabeza femoral-vástago (flechas). (B–C) Partículas metálicas pequeñas (0,25 mM a 1 mM) producto de abrasión y desgaste, ricas en Co y Cr (puntas de flecha), comúnmente observadas en citoplasma de macrófagos (flechas) (D–E) Partículas de Cr grandes (10 mM a 100 mM) producto de corrosión, ricas en Cr, oxígeno (O), y fósforo (P), pero carentes de Co (puntas de flechas), comúnmente observadas siendo fagocitadas por células gigantes multinucleadas (flecha en D).

La liberación de iones desde la superficies metálicas de los implantes genera elevadas concentraciones de Co y Cr que han sido descritas en liquido sinovial y en el plasma de pacientes con implantes de cadera.[5] [7] [49] Más aun, la fuerte asociación entre niveles plasmáticos de Co y Cr con la presencia de RTAs llevó a agencias reguladoras como la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), de Reino Unido, a establecer el análisis sérico de iones dentro del protocolo para seguimiento de pacientes con implantes MoM.[50] A pesar de esto, no se ha logrado correlacionar el nivel de corrosión en los implantes con la severidad clínica de las lesiones.[51] Esto, junto con la descripción histológica de un elevado componente linfocitario en RTAs, fundamenta la hipótesis más aceptada, la de que las RTAs corresponden a una reacción de hipersensibilidad retardada o tipo IV gatillada por metales, en que la intensidad de la reacción no necesariamente es proporcional a la intensidad del estímulo.[34] [52] [53] [54] Sin embargo, las pruebas de hipersensibilidad no han sido capaces de discriminar entre implantes estables y fallidos, por lo que no tienen valor predictivo para RTAs.[55] Quedan pendientes entonces algunas preguntas: 1) ¿Cuál es el efecto de los metales en las poblaciones celulares de la articulación que gatilla la respuesta inmune? 2) Si la causa principal es hipersensibilidad, ¿por qué hay lesiones caracterizadas por macrófagos y otras por linfocitos?

Hipoxia inducida por iones de cobalto gatillan inflamación en tejidos periimplantes

La asociación entre la presencia de RTAs y los niveles de Co²⁺ y Cr³⁺ en el plasma y el líquido sinovial en estos pacientes ha llevado a proponer que existe un efecto tóxico directo de estos iones en las células de los tejidos articulares. Nuestro estudio reciente[56] demostró que fibroblastos sinoviales expuestos a dosis clínicamente relevantes de Co⁺² experimentan hipoxia, activando factores de transcripción como NFkB, que desencadenan una tormenta de citoquinas que es capaz de gatillar inflamación, promoviendo la activación endotelial (expresión de moléculas de adhesión) y la migración leucocitaria. Esto está confirmado además por la evidencia de autofagocitosis de mitocondrias y cambios en la distribución mitocondrial. En la misma dirección, el grupo liderado por Isabelle Catelas[57] demostró disminución del consumo de oxígeno en células mononucleares expuestas a Co²⁺ y un incremento en la glicólisis y en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), con el consiguiente estrés oxidativo, el cual es en sí mismo un mecanismo de daño. El mecanismo subcelular de daño asociado a la presencia de iones metálicos no ha sido del todo esclarecido,[58] [59] [60] pero se ha propuesto recientemente que el Co⁺² activaría un poro de transición de permeabilidad de la mitocondria (mPTP), con lo cual desaparecería la gradiente protónica que permite la generación de adenosín trifosfato (ATP).[58] Este mecanismo supondría entonces que elevadas concentraciones de iones de Co en los tejidos sinoviales seria causante de alteraciones celulares que, en última instancia, producirían inflamación en la articulación.

Hipersensibilidad en las RTAs: un modelo de cobertura parcial, potencialmente asociado a la presencia de metales

La hipersensibilidad es una respuesta inmune patológica, exagerada en comparación con el daño generado por el agente etiológico y cuyos efectos – en el caso de la hipersensibilidad de tipo IV –están mediados por células, no por anticuerpos o complejos inmunes, como en los otros tipos de hipersensibilidad.[61] En una reacción de hipersensibilidad mediada por células, las citoquinas secretadas por los LTs inducen a los macrófagos a fusionarse y formar células multinucleadas alrededor de las áreas dañadas, formando también granulomas y conduciendo a necrosis y fibrosis del tejido. Si bien la hipersensibilidad mediada por células está principalmente asociada a infecciones crónicas como tuberculosis o a procesos de tipo neoplásicos, todas sus características (fibrosis, necrosis, presencia de células multinucleadas, granulomas e infiltración con LTs) se presentan en las RTAs, lo que apoya fuertemente la teoría de su participación en el desarrollo de éstas.[5] [39] [48] [62]

La presencia de infiltración linfocitaria, manifestada como agregados perivasculares con elevada complejidad estructural y funcional, entrega fuerte evidencia de los mecanismos de hipersensibilidad involucrados en el desarrollo de las RTAs.[63] Nuestro reciente análisis[64] de expresión génica en los agregados linfocitarios perivasculares demostró una idéntica composición de ellos tanto en respuesta a implantes de MoM como MoP. En un hallazgo interesante, no encontramos un componente Th17 (propio de enfermedades autoinmunes o de hipersensibilidad) en los agregados linfocitarios perivasculares, pero un predominante componente Th1 y linfocitos exhaustos, lo que abre nuevas perspectivas terapéuticas basadas en inmunoterapia.

Si bien la activación de LTs es altamente específica, y requiere reconocimiento por parte del receptor de células T (T-cell receptor, TCR, en inglés), el elemento específico que gatillaría ese reconocimiento es desconocido. En ese sentido, se ha propuesto la presencia de complejos hapten-carrier,[65] tal como se explica para otros mecanismos de hipersensibilidad: un ion o nanopartícula metálica se uniría a una proteína del hospedero y, de esa manera, generaría un neoantígeno, que tendría el potencial de gatillar una respuesta específica luego de la presentación antigénica en presencia de TCRs capaces de reconocerlo. Esta hipótesis es fuertemente avalada por trabajos de nuestros colaborares de la Universidad de British Columbia,[66] que han descrito genotipos de riesgo en genes HLA clase II que incrementan las posibilidades de desarrollar RTAs. Estos resultados llevan a suponer que ciertos tipos de receptores serian mas susceptibles de ser activados por neoantígenos compuestos por partículas o iones metálicos, y habría una predisposición genética para ello. Este mecanismo ha sido propuesto para explicar la hipersensibilidad a metales tales como el níquel.[67] Sin embargo, no se ha logrado demostrar la asociación entre la hipersensibilidad inducida por metales y las RTAs.[55] Más aún, Kwon et al.[68] (2010) no encontraron diferencias en la activación de linfocitos en presencia de Co²⁺ y Cr³⁺ entre pacientes con implantes de MoM fallidos y el grupo control, lo cual sugiere que la hipersensibilidad no es la explicación única para el desarrollo de las RTAs. Estas observaciones, junto con la alta prevalencia de RTAs en los sistemas de MoM pero baja en los de MoP, sugieren un proceso complejo y con diferentes mecanismos patogénicos en su desarrollo, tales como daño celular directo inducido por iones metálicos, inmunogenicidad de iones metálicos, y componentes genéticos de los pacientes.[69]

Patogenia dual de RTAs: daño celular producido por iones cobalto e hipersensibilidad de tipo IV

La presencia de los dos mecanismos de daño anteriormente descritos (hipoxia celular generada por cobalto e hipersensibilidad de tipo IV), supone un mecanismo complejo en la patogenia de las RTAs. Las descripciones histológicas del Dr. Giorgio Perino,[45] [48] del Hospital of Special Surgery de Nueva York, de la presencia de dos tipos de respuesta inflamatoria, una con prevalente infiltración macrofágica con poco componente linfocitario y poca necrosis y otra con preferente infiltrado linfocitario y necrosis pero carente de macrófagos, supone que hay dos mecanismos patológicos involucrados. Más aun, las descripciones cuantitativas del mismo grupo[45] [48] evidencian que, en implantes MoM con alto desgaste, elevado número de partículas metálicas, y altos niveles de Co sanguíneo, predominan las lesiones con elevado contenido de macrófagos, mientras que en implantes MoP con niveles de cobalto más bajos y escaso numero de partículas, la mayoría de las RTAs corresponden a reacciones de hipersensibilidad con predominante infiltración linfocitaria, alto grado de necrosis, y escaso componente macrofágico. Estos hallazgos fueron posteriormente comprobados por nuestro grupo y otros investigadores.[5] [70]

Entonces, elevados niveles de Co generan hipoxia y muerte celular, lo que genera un cuadro inflamatorio caracterizado por infiltración de macrófagos. Este tipo de respuesta es predominante en implantes MoM en que hay un elevado nivel de desgaste de las superficies articulares y una consecuente alta concentración de Co en los tejidos periarticulares, que afecta hasta a un 30% de los pacientes. Un grupo menor genera reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por la presencia de infiltración linfocitaria, agregación perivascular de LTs, y elevados niveles de necrosis, en que factores genéticos podrían incrementar la sucetibilidad a este tipo de reacciones. Este grupo no necesariamente presenta elevados niveles de Co o Cr en la sangre, y corresponde a una parte de las RTAs en implantes MoM y a casi la totalidad de las RTAs en MoP ([Fig 3]).

Fig. 3 Diagrama de formación de RTAs en implantes MoP y MoM, que generan reacciones de hipersensibilidad y/o citotoxicidad celular por Co.

Perspectivas a futuro

Fenómenos tales como el mecanismo específico de activación linfocitario o la explicación del por qué la presencia de productos metálicos es capaz de inducir daño en algunos pacientes y no en otros son aún desconocidos. Si bien los implantes de MoM no están siendo utilizados en la actualidad, la presencia de RTA en pacientes con implantes de MoP, los más utilizados en la actualidad,[1] [6] mantiene la alerta sobre estas reacciones y demanda un conocimiento acabado de su fisiopatología a fin de poder diseñar estrategias preventivas más eficaces. El creciente numero de cirujanos y pacientes que optan por implantes cerámicos que evitan completamente el cobalto dan luces de que las RTAs debieran reducirse considerablemente, aunque la investigación en los efectos de metales puede extenderse a otras áreas en que los metales seguirán siendo utilizados en el futuro mediano.

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Publication History

Received: 04 February 2020

Accepted: 28 September 2022

Article published online:
18 May 2023