Systemtherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Zusammenfassung

In der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms stehen weiterhin die Tyrosinkinasehemmer (TKI) Pazopanib und Sunitinib sowie für Patienten mit günstigem oder intermediärem Risikoprofil auch IFNα/Bevacizumab sowie für Hochrisikopatienten der mTOR Inhibitor Temsirolimus zur Verfügung. In der Zweitlinientherapie nach Zytokintherapie können Axitinib oder Pazopanib und nach Vortherapie mit einer TKI/VEGF gerichteten Therapie Axitinib oder Everolimus eingesetzt werden. Neue Substanzen wie der PD1 Antikörper Nivolumab und der Multikinasehemmer Cabozantinib haben in der Zweitlinie einen Überlebensvorteil gegenüber Everolimus gezeigt und sollten daher nach Zulassung in der Zweit- und Drittlinie aufgrund des Vorteils beim Gesamtüberleben eingesetzt werden.

Abstract

In metastatic ccRCC , the treatment options in 1st line treatment are still the tyrosinkinase inhibitors (TKI) pazopanib and sunitinib, for patients with low or intermediate risk additionally IFNα/bevacizumab and for high risk patients the mTOR inhibitor temsirolimus. In 2nd line following cytokine therapy, axitinib or pazopanib and following TKI /VEGF directed therapy axitinib or everolimus may be administered. New upcoming agents in RCC are the PD1 antibody nivolumab and the multikinase inhibitor Cabozantinib, which both showed an OS advantage compared to everolimus. After marketing authorization in Europe, these agents should therefore be preferred in 2nd and 3rd line therapy. Further agents are under investigation.

Schlüsselwörter

Nierenzellkarzinom - targeted-Therapie - Tyrosinkinaseinhibitoren - mTOR-Inhibitoren - Bevacizumab - Immune-„check-point“-Inhibitoren

Keywords

Renal cell carcinoma - targeted therapy - tyrosinkinase inhibitors - mTOR inhibitor - bevacizumab - immune check-point inhibitors

Was ist neu?

• Erstlinientherapie: In der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms stehen die Tyrosinkinasehemmer (TKI) Pazopanib und Sunitinib zur Verfügung. Für Patienten mit günstigem oder intermediärem Risikoprofil eignen sich IFNα / Bevacizumab sowie für Hochrisikopatienten der mTOR-Inhibitor Temsirolimus.

• Folgetherapie: In der Zweitlinientherapie nach Zytokintherapie können Axitinib oder Pazopanib und nach Vortherapie mit einer TKI / VEGF gerichteten Therapie Axitinib oder Everolimus eingesetzt werden.

• Zweitlinie und weitere Therapieoptionen: In der Zweitlinie haben der PD1-Antikörper Nivolumab gegen Everolimus und Cabozantinib ebenfalls gegen Everolimus einen Überlebensvorteil gezeigt und sollten nach Zulassung in der Zweit- und Drittlinie primär eingesetzt werden.

Aktueller Stand

Jährlich erkranken in Deutschland etwa 16 000 Menschen neu an einem Nierenzellkarzinom (RCC). Männer erkranken fast doppelt so häufig wie Frauen und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60–70 Jahren [1], [2]. Die häufigste histologische Subentität ist mit einem Anteil von ca. 75 % das klarzellige Nierenzellkarzinom. Die kürzlich erschienene neue WHO-Klassifikation unterscheidet neben dem klarzelligen RCC ca. 15 nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome (ncRCC), wobei das papilläre RCC Typ I und II mit 15 % und das chromophobe RCC mit ca. 4 % die häufigsten Subentitäten sind [3]. Das klarzellige RCC geht meistens mit Mutationen des Hippel-von-Lindau-Gens einher, beim papillären RCC Typ I sind c-Met-Mutationen beschrieben und auch die anderen Subtypen zeigen molekulare Charakteristika. Die Unterteilung der RCC wurde insbesondere anhand der Histologie und molekularen Charakteristika neu strukturiert (▸ [ Tab. 1 ]).

Tab. 1 Histologische Einteilung der Nierenzellkarzinome [3].

Nierenzelltumoren

klarzelliges Nierenzellkarzinom multilokuläres zystisches Nierenzellkarzinom papilläres Nierenzellkarzinom hereditäre Leiomyomatosis und assoziiertes Nierenzellkarzinom (HLRCC) chromophobes Nierenzellkarzinom Ductus Bellini Karzinom medulläres Nierenzellkarzinom MiT familiäres Translokationskarzinom Succinat-Dehydrogenase-defizientes Nierenzellkarzinom muzinös tubuläres und Spindelzellkarzinom Nierenzellkarzinom bei erworbener zytischer Nierenerkrankung klarzellig papilläres Nierenzellkarzinom unklassifizierbares Nierenzallkarzinom papilläres Adenom Onkozytom

Bei lokalisiertem RCC besteht ein kurativer Ansatz in einer Resektion des Primarius durch Nierenteilresektionen oder Nephrektomie. Die therapeutischen Optionen und die Prognose von Patienten mit metastasierter Erkrankung (25–30 % bereits bei Erstdiagnose) haben sich in den vergangenen Jahren durch die Zulassung neuer sogenannter „zielgerichteter“ Medikamente verbessert [4], [5]. Bisher wurden sieben neue Substanzen zugelassen, die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib und Axitinib, die mTOR-Inhibitoren Temsirolimus und Everolimus sowie der „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) Antikörper Bevacizumab in Kombination mit IFNα. Diese Substanzen führen zu einer Verlängerung des progressionfreien Überlebens und einer medianen Lebenserwartung von über 2–3 Jahren [6], [7], [8], [9], [10], [11]. Bei Vorhandensein von solitären oder wenigen Metastasen (synchron oder metachron) sollte immer die Resektabilität der Metastasen überprüft werden, insbesondere sofern keine neuen Metastasen in einer Verlaufsuntersuchung auftreten.

Eine systemische Therapie ist indiziert

• bei Irresektabilität oder klinisch nicht indizierter Resektion der Metastasen (z. B. keine R0-Resektion wahrscheinlich, kurzfristig neu aufgetretene Metastasen) und Progredienz sowie

• bei tumorbedingter Symptomatik, die durch alleinige Lokaltherapie nicht behandelt werden kann.

Erstlinientherapie

In den meisten klinischen Studien zur Therapie des metastasierten RCC wurden ausschließlich oder zumindest weit überwiegend nur klarzellige RCCs als die häufigste Entität eingeschlossen [6], [7], [8], [9], [10], [11]. In der kürzlich publizierten S3-Leitlinie Nierenzellkarzinome [5] sind das diagnostische Vorgehen, Therapien und Nachsorge detailliert Evidenz basiert erarbeitet. Die Prognose im metastasierten Stadium kann anhand von Scores eingeschätzt werden (▸ [ Tab. 2 ]).

Tab. 2 Prognostische Scores für metastasierte Nierenzellkarzinome [27], [28]. MSKCC = Memorial Sloan Kettering Cancer Center; IMDC = International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium

MSKCC-Score	IMDC-Score
Karnofsky-Index < 80 % Intervall zwischen Diagnose und Behandlungsbeginn < 1 Jahr korrigiertes Serum-Ca > 10 mg / dl Hb < LLN LDH > 1,5 des Normwertes	Karnofsky-Index < 80 % Intervall zwischen Diagnose und Behandlungsbeginn < 1 Jahr korrigiertes Serum-Ca > 10 mg / dl Neutrophilenzahl > Normwert Thrombozyten > Normwert

In der Erstlinientherapie stehen die Tyrosininhibitoren Sunitinib und Pazopanib zur Verfügung, die in der direkt vergleichenden Phase-III-Studie Comparz [12] eine ähnliche Effektivität hinsichtlich Ansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben zeigten. Dabei zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bezüglich des progressionsfreien Überlebens (Pazopanib: 8,4 Monate; Sunitinib: 9,5 Monate) und des Gesamtüberlebens (Pazopanib: 28,4 Monate; Sunitinib: 29,3 Monate; p = 0,275) [12]. Das Toxizitätsprofil beider Substanzen ist etwas unterschiedlich und sollte bei der Wahl hinsichtlich bestehender Komorbiditäten beachtet werden.

Die Kombination von Interferon-α (IFNα) und dem VEGF-Inhibitor Bevacizumab sollte nur bei niedrigem oder intermediären Risikoprofil eingesetzt werden. Bei Patienten mit ungünstiger Prognose wurde kein Vorteil gegenüber IFNα alleine gezeigt [5], [8]. Im klinische Alltag wird diese Kombination nur noch selten eigesetzt.

Bei Patienten mit ungünstigem Prognoseprofil gibt es die höchste Evidenz für Temsirolimus als Erstlinientherapie [4], [5], [11]. Bei dieser Patientengruppe führte der mTOR-Inhibitor in einer Phase-III-Studie zu einem signifikanten Überlebensvorteil von 10,3 vs. 7,9 Monate für IFNα (p = 0,0078) [11]. Patienten mit hohem Risikoprofil profitieren allerdings auch vom Einsatz eines TKI wie Sunitinib, wenngleich keine randomisierte Daten vorliegen [4], [13]. Studien mit „immune checkpoint“-Inhibitoren wie PD1- oder PDL1-Antiköper und CTLA4-Antikörper werden derzeit in der Erstlinie durchgeführt.

Klinische Relevanz

Sunitinib und Pazopanib zeigen eine ähnliche Effektivität hinsichtlich Ansprechen, progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. Die Kombination von Interferon-α und Bevacizumab ist nur bei niedrigem oder intermediären Risikoprofil zu empfehlen. Bei Patienten mit ungünstigem Prognoseprofil hat Temsirolimus als Erstlinientherapie bisher die höchste Evidenz.

Zweitlinie und weitere Therapieoptionen

In der Zweitlinie stehen aktuell vier Substanzen zur Verfügung, drei neue Substanzen mit anderen Wirkprinzipien sind zur Zulassung bei der European Medicine Agency (EMA) eingereicht (Cabozantinib, Nivolumab, Levantinib) und werden zukünftig die Sequenzabfolge verändern.

Axitinib wurde für die Zweitlinientherapie des mRCC nach Vorbehandlung mit Zytokinen oder Sunitinib zugelassen. Der TKI führte in der AXIS-Studie gegenüber Sorafenib zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von im Median 6,7 vs. 4,7 Monaten (p < 0,0001) [14].

Nach Versagen einer TKI-Therapie kann der mTOR-Inhibitor Everolimus eingesetzt werden. Nach Sunitinib und / oder Sorafenib verlängerte Everolimus gegenüber Placebo das progressionsfreie Überleben von 1,9 auf 4,0 Monate (p < 0,0001), wobei wegen des „crossover“ von ca. 70 % der Patienten kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben gezeigt werden konnte [15].

Zur Frage einer optimalen Therapiesequenz wurde die RECORD-3-Studie mit der Sequenz Everolimus dann Sunitinib vs. Sunitinib dann Everolimus in einer Nichtunterlegensheitsstudie geprüft [16]. Das mediane progressionsfreie Überleben war für Erstlinie Sunitinib gegenüber Everolimus mit 10,7 vs. 7,9 Monate höher. Das kombinierte progressionsfreie Überleben für Sunitinib / Everolimus war mit 25,8 gegenüber 21,1 Monate mit der Sequenz Everolimus / Sunitinib und das Gesamtüberleben mit 32,0 vs. 22,4 Monate (HR = 1,24; Konfidenzintervall 0,94–1,64) verlängert. Damit sollte Everolimus nicht anstelle einer TKI in der Erstlinie appliziert werden [5], [16].

In der Switch-1-Studie wurde die Sequenz Sorafenib dann Sunitinib vs. Sunitinib dann Sorafenib geprüft [17]. Zwischen beiden Sequenzen zeigte sich kein signifikanter Unterschied im gesamten progressionsfreien Überleben.

Eine sequenzielle Therapie sollte stets nach Versagen oder Unverträglichkeit einer vorangegangenen Therapie angestrebt werden. Eine spezifische Sequenz von Substanzen kann derzeit allerdings nicht empfohlen werden (▸ [ Abb. 1 ]) [5].

Abb. 1 Therapiealgorithmus in der (a) Erstlinientherapie und (b) Zweitlinientherapie.

Klinische Relevanz

Für die Zweitlinientherapie des mRCC sind 4 Substanzen zugelassen: Axitinib, Pazopanib, Everolimus und Sorafinib. Everolimus sollte nicht in der Erstlinie anstelle eines Tyrosinkinaseinhibitors eingesetzt werden, sondern erst, wenn die Therapie mit einem TKI versagt hat. Eine sequenzielle Therapie sollte stets nach Versagen oder Unverträglichkeit einer vorangegangenen Therapie angestrebt werden. Eine spezifische Sequenz von Substanzen kann derzeit nicht empfohlen werden.

Neue Therapieoptionen

Die im folgenden Abschnitt erwähnten Substanzen sind derzeit noch nicht zugelassen.

In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde der TKI Lenvatinib in einer Kombination mit Everolimus vs. Everolimus Mono und vs. Lenvatinib Mono beim metastastasierten RCC nach einer VEGF-gerichteten Therapie geprüft [18]. Durch die Kombination von Lenvatinib mit Everolimus konnte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von 14,6 vs. 5,5 Monate mit Everolimus allein (p = 0,0005) erreicht werden. Gegenüber Lenvatinib war der Unterschied mit 7,4 Monate nicht signifikant unterschiedlich. Allerdings war die Kombination mit einem relativ hohen Anteil an Grad 3 und 4 Toxizität assoziiert (71 %).

Cabozantinib, ein weiterer TKI, der außer VEGFR auch c-MET und AXL inhibiert, wurde in der Zweitlinie gegen Everolimus geprüft [19]. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 7,4 Monate mit Cabozantinib vs. 3,8 Monate mit Everolimus (p < 0,0001). Das Gesamtansprechen 21 % vs. 5 % mit Everolimus (p < 0,0001) und insbesondere das Gesamtüberleben war signifikant erhöht. Allerdings wurde bei 60 % der Patienten unter Cabozantinib die Dosis aufgrund von Toxizitäten reduziert, im Everolimus-Arm nur bei 25 % [19].

Große Hoffnungen werden auf den Einsatz von „immune checkpoint“-Inhibitoren gesetzt. In einer Phase-III-Studie wurde der PD1 (programmed cell death) Antikörper Nivolumab gegen Everolimus als Vergleichsarm geprüft [20]. Das Gesamtüberleben war mit 25,0 vs. 19,6 Monate signifikant verlängert (p = 0,002). Das Gesamtansprechen war höher mit Nivolumab 25 vs. 5 % (p < 0,001) während das progressionsfreie Überleben mit 4,6 vs. 4,4 Monate nicht unterschiedlich war. Grad 3 und 4 Toxizitäten traten in 19 % unter Nivolumab und in 37 % der Patienten unter Everolimus auf. Ein besonderes Problem in der bildgebenden Beurteilung des Ansprechens nach RECIST ist das Auftreten von sogenannten Pseudoprogressionen als Folge einer lokalen Immunreaktion, so dass hier eine Therapie über den ersten Progress hinaus diskutiert werden muss [21].

Mit Zulassung von Cabozantinib und Nivolumab nach Versagen einer VEGFR-gerichteter Therapie, die beide einen Überlebensvorteil gezeigt haben, wird sich zukünftig der Therapiealgorithmus ändern [22]. Beide Substanzen werden aufgrund des Überlebensvorteils in die Zweit- und Drittlinie rücken und die anderen Substanzen in nachgeordnete Sequenzen schieben (▸ [ Abb. 2 ]).

Abb. 2 Zukünftiger Therapiealgorithmus nach Zulassung von Nivolumab und Cabozantinib mit Überlebensvorteil.

Klinische Relevanz

Nivolumab und Cabozantinib zeigen gegenüber Everolimus einen Überlebensvorteil. Nach Zulassung sollen sie in der Zweit- und Drittlinie primär eingesetzt werden.

Nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome | Es gibt wenige fundierte Studiendaten zu metastasierten nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinomen. In einer Metaanalyse [23] wurde gezeigt, dass metastasierte nicht-klarzellige RCC eine ungünstigere Prognose unter zielgerichteten Therapien als klarzellige RCC haben. In drei kleinen prospektiv randomisierten Studien wurde Sunitinib gegen einen mTOR-Inhibitor (Everolimus, Temsirolimus) geprüft [24], [25], [26]. In allen diesen Studien zeigte sich eine leichte Tendenz zugunsten von Sunitinib. Inwieweit unterschiedliche histologische Subtypen mehr von einem Tyrosinkinase- oder mTOR-Inhibitor profitieren, lässt sich bei den kleinen Fallzahlen nicht abschließend entscheiden.

Klinische Relevanz

Derzeit sollten die nicht-klarzelligen RCC analog den klarzelligen RCC therapiert werden. Als zukünftige Optionen werden auch hier „immune checkpoint“ Inhibitoren und c-Met-Inhibitoren beim papillären RCC Typ I untersucht.

Dr. med. Luise Maute

ist Fachärztin für Innere Medizin und Hämatologie / Onkologie an der Medizinischen Klinik II der Universitätsklinik Frankfurt.
[e-mail]

Prof. Dr.med. Lothar Bergmann

ist Stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik II der Universitätsklinik Frankfurt.
[e-mail]

Interessenkonflikt

L.M. hat Honorare für Advisory Boards von Pfizer und BMS sowie für Workshops von Pfizer erhalten. L.B. hat an Advisory Boards von Pfizer, Novartis und BMS teilgenommen. Er erklärt, dass er keine persönlichen Honorare erhalten hat.

• Literatur

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