Aktuelle Standards in der Therapie des Magenkarzinoms

Zusammenfassung

Während Magenfrühkarzinome endoskopisch reseziert werden können, stellt die Gastrektomie mit D2 Lymphadenektomie den Standard für die lokal weiter fortgeschrittenen Stadien dar. Eine perioperative Chemotherapie verbessert das Überleben beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom. Eine neoadjuvante Radiochemotherapie ist für die Adenokarzinome des ösophago-gastralen Übergangs eine gut etablierte Alternative zur perioperativen Chemotherapie. Im metastasierten Stadium verbessert eine Chemotherapie das Überleben, die Lebensqualität und Symptomkontrolle. Bei HER2 positiven Tumoren sollte Trastuzumab in die Erstlinien-Systemtherapie integriert werden. Eine Zweit- und Drittlinientherapie ist mittlerweile ebenfalls gut etabliert. Der anti-VEGFR2 Antikörper Ramucirumab ist in der Zweitlinientherapie alleine und in Kombination mit Paclitaxel wirksam und stellt eine neue Behandlungsoption dar.

Abstract

Endoscopic resection is established in the treatment of early gastric cancer. More advanced gastric cancer requires gastrectomy and D2 lymphadenectomy. Perioperative chemotherapy improves overall survival in locally advanced gastric cancer representing a standard of care. Locally advanced adenocarcinomas of the esophago-gastric junction can alternatively be treated with concurrent radiochemotherapy. In metastatic disease, systemic chemotherapy improves survival, quality of life and symptom control. Trastuzumab plus chemotherapy should be used together with first-line chemotherapy in HER2 positive gastric cancer patients. Second- and third-line therapy is now well established. The anti-VEGFR2 antibody Ramucirumab improves survival in second line treatment both as a monotherapy and in combination with paclitaxel and represents a novel treatment option.

Schlüsselwörter

Magenkarzinom - multimodale Therapie - Chemotherapie

Keywords

gastric cancer - multimodal treatment - chemotherapy

Stand der Dinge

In den entwickelten Ländern (Europa, USA) werden Magenkarzinome des mittleren und unteren Drittels seltener, während proximale Magenkarzinome eine zunehmende Inzidenz aufweisen.

Die Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs, die ebenfalls eine steigende Inzidenz aufweisen, werden nach der 7. Ausgabe der TNM-Klassifikation von 2010 zu den Ösophaguskarzinomen gezählt. Die Behandlung stellt hohe Anforderungen an die interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Therapie der frühen Stadien

Magenfrühkarzinome (pT1a) können endoskopisch reseziert werden. Die endoskopische Therapie ist sicher und führt zu guten Langzeit-Behandlungsergebnissen, solange keine Tumorinfiltration jenseits der Lamina mucosae vorliegt. Bei größerer Eindringtiefe ( ≥ pT1b) ist eine Gastrektomie Standard. Eine D2-Lymphadenektomie verbessert im Vergleich zur D1-Lymphadenektomie das Magenkarzinom-spezifische Überleben [1]. Laparoskopische Resektionen führen an erfahrenen Zentren, vor allem in Ostasien [2], zu vergleichbaren Ergebnissen wie offene Operationen.

Lokal fortgeschrittene Stadien

Der europäische Behandlungsstandard basiert auf zwei randomisierten kontrollierten Studien zur perioperativen Chemotherapie [3, 4], die einen absoluten Überlebensvorteil von 13 bzw. 14 % gezeigt haben. So verbesserte sich die 5-Jahres-Überlebensrate in der britischen MAGIC-Studie mit je 3 × Epirubicin / Cisplatin / 5-FU (ECF) prä- und postoperativ im Vergleich zur alleinigen Operation von 23 auf 36 % [4]. Aktuell wird bei klinisch T3-klassifizierten Magenkarzinomen eine perioperative Chemotherapie empfohlen, während bei T2-Magenkarzinomen die primäre Resektion ein akzeptierter Behandlungsweg ist [5].

Der Einsatz von Taxan-haltigen Dreifachkombinationen in der neoadjuvanten Situation ist vielversprechend und wird aktuell in Studien validiert (z. B. AIO-FLOT4-Studie). Der Einsatz von zielgerichteten Substanzen wie Trastuzumab oder anderen anti-HER2-gerichteten Therapien in der Neoadjuvanz bei HER2-Positivität ist aktuell ebenfalls Gegenstand klinischer Studien (HerFLOT / AIO, INNOVATION / EORTC). Erste Daten zeigen hohe Raten an pathologischen Komplettremissionen nach neoadjuvanter Trastuzumab-Chemotherapie-Kombination. Eine Therapie außerhalb von klinischen Studien sollte aber nicht erfolgen.

Bei den distalen Ösophaguskarzinomen (AEG-Typ 1 nach Siewert) wurde durch die CROSS-Studie eine simultane neoadjuvante Radiochemotherapie als Behandlungsoption etabliert [6]. Bei den klassischen Kardiakarzinomen und den Subkardialen Karzinomen (AEG-Typ 2 und 3) ist diese Behandlungsvariante eine mögliche Alternative zur perioperativen Chemotherapie und wird im Rahmen von Studien untersucht (TopGear-Studie / EORTC).

Meta-Analysen zeigen einen sehr geringen Überlebensvorteil für die adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom (2–5 % absolut) [7]. Patienten mit nodal-positiven Tumoren profitieren stärker. Daten aus Asien zeigen in Kombination mit sehr guten chirurgischen Ergebnissen eine signifikante Prognoseverbesserung durch adjuvante Chemotherapie (Fluoropyrimidine mit oder ohne Oxaliplatin) [8]. Diese können jedoch nur mit Einschränkung auf die Situation in Deutschland übertragen werden. Die Therapientscheidung ist somit individuell zu treffen.

Palliative Systemtherapie und zielgerichtete Therapieansätze

Randomisierte Studien zeigen, dass bei geeigneten Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom eine Chemotherapie im Vergleich zur rein supportiven Therapie die Überlebenszeit verlängert und trotz Nebenwirkungen die Lebensqualität und Symptomkontrolle verbessern kann.

Kombinationstherapien bestehend aus einem Platin-Derivat (Cisplatin, Oxaliplatin) mit einem Fluoropyrimidin (5-FU, Capecitabine oder S-1) sind Standard [9]. Bei gutem Allgemeinzustand kann eine Dreierkombination, die Docetaxel enthält, zu einer nachhaltigeren Prognoseverbesserung führen. Aufgrund von Einschränkungen des Allgemein- und Ernährungszustands oder des Alters ist bei vielen Patienten aber eine Zweierkombination zu bevorzugen. In Einzelfällen kann auch eine Monotherapie mit Fluoropyrimidin, Irinotecan oder Taxan sinnvoll sein.

Bei jedem fünften Magenkarzinom kann eine Amplifikation des HER2-Gens und / oder eine Überexpression des HER2-Membranproteins mittels immunhistochemischer Untersuchung (IHC) nachgewiesen werden. Patienten mit HER2-positiven Magenkarzinomen profitieren von einer Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie. Es kommt sowohl zu einem besseren Tumoransprechen, als auch zu einer Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression und einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben [10]. Darauf basierend ergibt sich ein Diagnostik- und Therapiealgorithmus für Patienten mit fortgeschrittenen Magenkarzinomen (Abb.  [ 1 ]).

Abb. 1 Test- und Behandlungsalgorithmus des fortgeschrittenen Magenkarzinoms.
IHC: Immunhistochemie, ISH: In-situ-Hybridisierung (mit freundlicher Genehmigung aus [16]).

Die Ergebnisse der Erstlinien-Chemotherapie konnten bislang durch Gabe anderer molekular zielgerichteter Medikamente nicht weiter verbessert werden: Die EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab zeigten keine ausreichende Wirksamkeit [11], [12]. Für den anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab ergab sich in Kombination mit einer Chemotherapie (Fluoropyrimidin / Cisplatin) eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, nicht jedoch des primären Endpunkts Gesamtüberleben [13]. Obwohl klinische Studien der Phase I und II vielversprechende Ergebnisse für die Hemmung des Hepatocyte Growth Factor (HGF) / cMET-Signalweges gezeigt hatten, wurden aktuell mehrere Phase-III-Studienprogramme wegen fehlender Effizienz oder schwerwiegender Nebenwirkungen eingestellt.

Zweitlinientherapie und antiangiogene Therapieansätze

Eine Zweit- und Drittlinienchemotherapie ist mittlerweile bei ausgewählten Patienten mit Magenkarzinom im Hinblick auf eine Verlängerung des Überlebens und eine Verbesserung der Lebensqualität und Symptomkontrolle gut etabliert. Es wurden vor allem Monotherapien auf der Basis von Docetaxel, Paclitaxel oder Irinotecan untersucht (Tab.  [ 1 ]).

Tab. 1 Daten zur Zweitlinientherapie.

Studie	Protokoll	Überleben	Symptombesserung
Thuss-Patience et al. [17] (n = 40)	Irinotecan vs. BSC	4,0 Mon vs 2,4 Mon (p = 0,012)	44 % Verbesserung vs. 5 % Verbesserung
Kang et al. [18] (n = 202)	Irinotecan oder Docetaxel vs. BSC	5,3 Mon vs. 3,8 Mon (p = 0,007)	nicht berichtet
Hironaka et al. [19] (n = 219)	Paclitaxel vs. Irinotecan	9,5 Mon vs. 8,4 Mon (p = 0,38)	nicht berichtet
Ford et al. [20} (n = 168) COUGAR-02	Docetaxel vs. BSC	5,2 Mon vs. 3,6 Mon (p = 0,001)	Globale QoL unverändert, aber bessere Symptomkontrolle
Fuchs et al. [14] (n=355) REGARD	Ramucirumab vs. Placebo	5,2 Mon vs. 3,8 Mon (p=0,044)	Verbesserte Symptomkontrolle, längere Stabilisierung der Lebensqualität
Wilke et al. [15] (n = 665) RAINBOW	Ramucirumab + Paclitaxel vs. Placebo + Paclitaxel	9,6 vs. 7,4 Mon (p = 0,017)	noch nicht voll publiziert

BSC: best supportive care, Mon: Monate, QoL: Lebensqualität, vs: versus

Mit dem gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor Rezeptor 2 (VEGFR2) gerichteten monoklonalen humanen IgG1-Antikörper Ramucirumab steht eine neue Behandlungsoption zur Verfügung. In der multizentrischen randomisierten und kontrollierten Phase-3-Studie (REGARD) wurden 335 Patienten eingeschlossen, die nach einer Erstlinienbehandlung mit Cisplatin und einem Fluoropyrimidin progredient gewesen waren. Die Gabe von Ramucirumab verbesserte das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo von 3,8 auf 5,2 Monate (HR = 0,776; p = 0,047). Die Toxizität des Antikörpers war gering. Wie bei dieser Substanzklasse erwartet, trat eine arteriellen Hypertonie signifikant häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Außerdem verbesserte sich die Lebensqualität im Vergleich zu Placebo [14].

Auch Daten zur Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit einer Chemotherapie (Paclitaxel) in der zweiten Linie liegen vor [15]. In der Phase-3-Rainbow-Studie wurde bei 28 % der Patienten ein objektives Tumoransprechen erreicht. Das mediane Überleben wurde von 7,4 Monaten mit Paclitaxel alleine auf 9,6 Monate mit Ramucirumab plus Paclitaxel verlängert (HR = 0,807; p = 0,0169). Die Steigerung der Nebenwirkungsrate im Vergleich zu Paclitaxel mono war moderat.

Der Beitrag wurde gemäß folgendem Erratum korrigiert:
Im Beitrag „Aktuelle Standards in der Therapie des Magenkarzinoms“ Im Beitrag „Aktuelle Standards in der T herapie des Magenkarzinoms“ (Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 1202–1205) muss es in Tabelle 1 korrekt lauten:

Fuchs et al. [14] (n=355) REGARD

Ramucirumab vs. Placebo

5,2 Mon vs. 3,8 Mon (p=0,044)

Verbesserte Symptomkontrolle, längere Stabilisierung der Lebensqualität

PD Dr. med. Ulrich Hacker

ist Oberarzt und Leiter der Translationalen Forschung am Universitären Krebszentrum (UCCL) der Universitätsmedizin Leipzig.
[e-mail]

Prof. Dr. med. Florian Lordick

ist Direktor des Universitären Krebszentrums (UCCL) der Universitätsmedizin Leipzig.
[e-mail]

Interessenkonflikte

UH und FL haben erhalten:
Beratungshonorare von Biontech, Ganymed, Boston Biomedical, Lilly, Roche, Taiho; Vortragshonorare von Amgen, Lilly, Roche, Taiho, Bayer, Novartis; Kongressreise-Unterstützung von Bayer, Lilly, Merck, Roche, Taiho, Hexal.

• Literatur

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