PITX2 DNA-Methlyierung als klinisch validierter prädiktiver Marker zur Vorhersage des Ansprechens auf Anthrazyklin-haltige Chemotherapie bei Brustkrebspatientinnen mit hohem Rezidivrisiko

Zielsetzung:

Eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie ist nach Leitlinienempfehlungen Bestandteil einer Standardtherapie bei Patientinnen mit mittlerem und hohem Rezidivrisiko. Der Benefit einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie ist jedoch nicht für alle Patientinnen gegeben. Prädiktive Biomarker zur Unterstützung einer Therapieempfehlung wären von großem Nutzen.

Methoden:

Der therascreen®PITX2 RGQ PCR Test wurde zur in-vitro Bestimmung der prozentualen Methylierungsrate (PMR) des PITX2 Promotergens in Tumorproben von Brustkrebspatientinnen entwickelt. Der Test verwendet hierzu DNA, die aus routinemäßig Formalin-fixiertem, in Paraffin eingebettetem Tumormaterial extrahiert wird. 205 archivierte Tumorproben von Brustkrebspatientinnen (MO, LN positiv, ER positiv, negativer HER2-neu-Status, adjuvante anthrazyklin-basierte Chemotherapie EC, FEC ± CMF +/- endokrine Therapie) wurden im Rahmen einer prospektiven Analyse untersucht. Primärer Studienendpunkt war das 10-Jahre Krankheitsfreie-Überleben (DFS).

Ergebnisse:

Die DFS-Analyse zeigte mit einem vordefinierten PITX2 Cut-off-Wert von 12 eine statistische signifikante Auftrennung von Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko mit signifikanterem kürzeren DFS (medianes DFS 71 Monate) bei PITX2-PMR> 12 versus niedrigem Rezidivrisiko mit signifikanterem längeren DFS (medianes DFS 105 Monate) bei PITX2-PMR≤12 (HR 2,28; 95%-CI 1,49 – 3,49, p < 0,001). Dieser Effekt wurde ebenfalls in der Gruppe von Patientinnen beobachtet, die zusätzlich zur Anthrazyklin-basierten Chemotherapie mit endokriner Therapie behandelt waren (n = 140: HR 2,50; 95%-CI: 1,42 – 4,39, p = 0,001). In der multivariaten Analyse zeigt sich PITX2 DNA-Methylierung als unabhängiger prädiktiver Marker (p < 0,001).

Zusammenfassung:

Patientinnen mit einem niedrigen PITX2 PMR Cut-off von ≤12 zeigen unter einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie ein langes krankheitsfreies Überleben. Im Gegensatz dazu weisen Patientinnen mit einem hohen PITX2 PMR Cut-off von > 12 unter Anthrazyklin-Therapie ein deutlich verkürztes krankheitsfreies Überleben auf. Für diese Patientinnen könnten alternative Chemotherapien von Nutzen sein.