Der C5-Rezeptor C5aR moduliert sowohl die hepatische Fibrogenese als auch deren Rückbildung

Der Komplement-Faktor C5 moduliert die hepatische Fibrogenese, da C5-defiziente Mäuse Fibrose-resistenter als Kontrollen sind (Hillebrandt et al. Nat Genet 2005). Während der Inflammation wird C5 gespalten, wobei das Anaphylatoxin C5a an zwei verschiedene Rezeptoren, C5aR und C5L2, binden kann. Ziel dieser Studie war die Analyse der Rezeptoren im Hinblick auf die hepatische Fibrose und deren Rückbildung.

Balb/cJ-Wildtyp- und C5aR-defiziente Mäuse wurden für 24h, für 10 Tage, für 6 Wochen (Fibroseinduktion) und für 6 Wochen mit anschließender 6-wöchiger Nachbeobachtung (Regressionsmodell) mit CCl₄ (0,7 ml/kg s.c.) behandelt. Zum Vergleich wurde ein zweites Fibrosemodell (Gallengangsligatur, BDL) hinzugezogen. In den Tieren wurden die Expression von C5aR und C5l2, sowie der Kollagengehalt der Leber und die Expression der Fibrosemarker Ccl3, Cxcl2 und Mmp13 untersucht. Zudem wurden immunhistochemische Färbungen an Makrophagen und proliferierenden Zellen durchgeführt.

Im Verlauf der Fibrogenese zeigte sich eine differenzielle Expression von C5aR, wobei C5l2 weitgehend konstant blieb und somit als nicht Fibrose-relevant eingestuft wurde. Bei C5aR-defizienten Tieren fiel eine verminderte Kollagenakkumulation in der Leber nach 6-wöchiger CCl₄-Behandlung auf, allerdings nahm der Kollagenanteil anschließend noch zu. Die Expression der Makrophagen-inflammatorischen Proteine Ccl3 und Cxcl2 war nach 6 Wochen CCl₄ in den C5aR-defizienten Tieren erhöht. DieseTiere zeigten im Fibrosemodell eine stärkere Expression der für den Kollagenabbau verantwortlichen Matrixmetalloproteinase Mmp13. Färbungen der Makrophagen (F4/80) zeigten eine verminderte Anzahl in C5aR-defizienten Tieren im Fibrosemodell, allerdings eine vermehrte Anzahl im Regressionsmodell, ebenso war die Proliferation (Ki67) erhöht.

Die verminderte Fibrose in C5aR-defizienten Tieren zeigt an, dass die profibrotischen Effekte von C5 über diesen Rezeptor vermittelt werden. Das Fehlen von C5aR bewirkt aber auch, dass die Rückbildung der Fibrose verzögert erfolgt. Verantwortlich hierfür könnten spezifische Makrophagen-Subpopulationen sein, die bei C5aR-Defizienz zunächst zu einer verstärkten Entzündungsreaktion führen und im Anschluss daran an der Reparatur gehindert werden.