Ist die Heterogenität von HGSOC mitbestimmt durch den Tumorursprung? Tube oder Ovar

Fragestellung:

Die Annahmen über den Ursprung des niedrig differenzierten serösen Ovarialkarzinoms („High Grade Serous Ovarian Cancer“, HGSOC) wurden mehrmals adaptiert. Primär galt das Oberflächenepithel des Ovars (OSE, „Ovarian Surface Epithelium“), bzw Einschlusszysten, danach sekretorische Zellen vom Tubenepithel (FTE, „Fallopian Tube Epithelium“) als Ursprung von HGSOC. Die Daten über STICs („Serous Tubal Intraepithelial Carcinomas“), einer prämalignen Vorstufe im Tubenepithel, haben seit deren Entdeckung in „gesunden“ BRCA1/2 Mutationsträgerinnen immer mehr die Studienlandschaft dominiert und die Tube wurde weitgehend als exklusiver Ursprung von HGSOC anerkannt. Neuere Omicsdaten (insbesondere Methylomics/Epigenetik, targeted Proteomics und phylogenetische Genomics) zeigen nun aber, dass ein Teil der HGSOC Tumorgewebe näher mit OSE Zellen verwandt zu sein scheinen als mit FTE Zellen. In manchen Patientinnen wurden STICs eindeutig als Metastasen und nicht als Ursprung von HGSOC identifiziert.

Material und Methodik:

Es wurden vergleichende Transkriptomanalysen durchgeführt. Diese wurden mit dem Metastasierungsmuster und den Überlebensdaten der Patientinnen korreliert und mit externen Proteomicsdaten verglichen.

Ergebnisse:

Im Rahmen der vergleichenden Transkriptomanalysen (RNA-Sequenzierung) zeigte sich, dass ein Teil der HGSOC Tumorgewebe näher mit OSE Zellen verwandt sind und diese auch mit einem – von zwei verschiedenen – lokalen Metastasierungsmustern („miliar“ vs. „non-miliar“) korrelieren. Darüber hinaus zeigten sich beide Eigenschaften – miliare Metastasierung und tubaler Ursprung (die stark miteinander korrelieren) – als unabhängige Prädiktoren für das Gesamtüberleben in einem multivariaten Modell. Dieser Zusammenhang wurde mittels Gensignaturen in mehreren Patientenkohorten positiv validert. Weiters konnten wir (gestützt von publizierten Proteomicsdaten) zeigen, dass sich auch die altbekannten Ovarialkarzinomzelllinien in diese zwei Typen einteilen lassen, und daher für beide Typen (miliar/tubal versus non-miliar/ovarial) in vitro Modelle zur Verfügung stehen.

Schlussfolgerung:

Das Wissen um das Ursprungsgewebe und das Metastasierungsmuster hat wichtige klinische Implikationen und kann zu neuen targeted Therapieansätzen führen.

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