NSCLC – Neuer TKI zeigt Wirksamkeit bei EGFR-Resistenzmutation

Bei vielen Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), die initial auf Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) ansprechen, kommt es 1–2 Jahre nach Therapiebeginn zum Progress. Dieser erworbenen Resistenz liegt in ca. 60 % der Fälle eine zusätzliche EGFR-T790M-Mutation zugrunde. Die bisherigen Behandlungsoptionen sind durch geringe Ansprechraten und dosislimitierende toxische Wirkungen begrenzt. N Engl J Med 2015; 372: 1689–1699

Die Daten der laufenden Studie von P. Jänne et al. haben nun die Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen irreversiblen TKI (AZD9291) belegt, der neben aktivierenden EGFR-Mutationen auch auf die Resistenzmutation T790M abzielt. In die internationale Studie wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC aufgenommen, wenn eine aktivierende EGFR-Mutation vorlag und die Erkrankung während einer EGFR-TKI-Behandlung fortschritt. Zunächst wurde ein Teil der Patienten auf Dosiseskalations-Kohorten randomisiert, in denen sie entweder 20, 40, 80, 160 oder 240 mg pro Tag AZD9291 erhielten. Diese Dosierungen wurden nach einer pharmakokinetischen Evaluierung bis zum Studienende beibehalten. Die Therapiezyklen dauerten jeweils 3 Wochen. Zeigte sich dabei ein klinischer Effekt, wurden Dosisexpansionskohorten mit weiteren Patienten gebildet, in denen die Therapie in der betreffenden Dosierung fortgeführt wurde, wenn diese Dosis in akzeptabler Weise verträglich war. Für die Dosisexpansion mussten sich die Patienten nach der ersten Progression einer Tumorbiopsie zur EGFR-T790M-Bestimmung unterzogen haben. Nachdem im März 2013 der erste Patient aufgenommen wurde, war der Datenstichtag für die publizierte Analyse der 1. August 2014.

Die Studie wurde an 33 Zentren in Asien, Australien, USA und Europa durchgeführt. Insgesamt erhielten 253 Patienten (31 in Eskalations-, 222 in Expansionskohorten) , von denen 96 % ein Adenokarzinom aufwiesen und 62 % Frauen waren, ≥ 1 Dosis AZD9291. Alle Patienten wurden zuvor mit ≥ 1 TKI und in 80 % der Fälle über Chemotherapie behandelt. 62 % der Patienten der Dosisexpansionskohorten hatten eine T790M-Mutation. Die Gesamtansprechrate betrug 51 %. Während bei bestätigten EGFR-T790M-Mutationen 61 % der Pa- tienten auf die Therapie ansprachen, lag das Ansprechen bei fehlender T790M-Mutation bei 21 %.

Die objektiven Ansprechraten unterschieden sich nicht wesentlich zwischen asiatischen und nicht asiatischen Patienten und waren für jede untersuchte Dosierung vergleichbar. EGFR-T790M-positive Patienten hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 9,6 Monaten, Ptienten ohne Mutation erreichten 2,8 Monate. In der Dosisexpansionsphase wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten festgestellt. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Durchfall (47 %), Hautausschlag (40 %), Übelkeit (22 %) und Appetitverlust (21 %), wobei die Durchfall- und Hautausschlaghäufigkeit dosisabhängig zunahmen. Therapieassoziierte schwere Nebenwirkungen traten bei 6 % der Patienten auf.