Erste Praxiserfahrungen – GLP-1-Rezeptor-Agonist senkt wirksam den HbA_1c-Wert

Der neue 1 × wöchentliche GLP-1-Rezeptor-Agonist Dulaglutid (Trulicity^®) zeigte im klinischen Studienprogramm [ 1 ] eine signifikante, bis zu 2 Jahren anhaltende Verbesserung der glykämischen Kontrolle, gemessen an der HbA_1c-Reduktion. Außerdem wurde eine günstige Beeinflussung des Körpergewichts[ ^* ] beobachtet. Durch den Wirkmechanismus von GLP-1-Rezeptor-Agonisten birgt Dulaglutid ein geringes substanzeigenes Hypoglykämierisiko. Angewendet wird Dulaglutid in einem einfach zu bedienenden, sofort gebrauchsfertigen Pen [ 1 ]–[ 3 ]. Dass sich die 1× wöchentliche Therapie einfach in den Alltag der Patienten integrieren lässt, zeigen erste Rückmeldungen zu Erfahrungen aus der Praxis von Frau Dr. Heike Schlichthaar aus Schönebeck und Dr. Bernhard Zweigle aus Waldhausen.

Seit Februar 2015 steht Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes diese neue Therapieoption zur Verfügung, um eine verbesserte Blutzuckerkontrolle zu erreichen. Dulaglutid zeichnet sich dabei durch eine breite Zulassung aus [ 1 ] [ siehe Kasten ]. Es stehen 2 Dosierungen (Dulaglutid 1,5 mg und Dulaglutid 0,75 mg) in jeweils einem eigenen sofort gebrauchsfertigen Pen zur Verfügung, wobei Dulaglutid 1,5 mg im Allgemeinen die empfohlene Standarddosierung in der Kombinationstherapie ist [ 1 ] [ ^‡ ].

Effektive und anhaltende Blutzuckerkontrolle mit nur einer Injektion pro Woche

Wie die Ergebnisse des Phase-III-Studienprogramms AWARD [ 1 ] [ ^# ] zeigen, führt Dulaglutid 1,5 mg zu einer deutlichen und bis zu 2 Jahren anhaltenden Verbesserung der glykämischen Kontrolle, gemessen an der HbA_1c-Reduktion vom Ausgangswert [ 4 ]. In 5 bereits abgeschlossenen Einzelstudien des AWARD#-Studienprogramms wurden beide Dosierungen von Dulaglutid (1,5 mg und 0,75 mg) mit verfügbaren antidiabetischen Therapien (Metformin [ 5 ], Sitagliptin [ 6 ], Exenatide 2 × täglich [ 7 ], Insulin glargin [ 1 ]) über Zeiträume von 26 bis 104 Wochen verglichen. In einer Studie erfolgte der Vergleich von Dulaglutid plus Insulin lispro versus Insulin glargin plus Insulin lispro [ 1 ], [ 8 ] über insgesamt 52 Wochen. In einer weiteren Studie (AWARD-6) wurde nur Dulaglutid 1,5 mg im Vergleich zu Liraglutid 1,8 mg untersucht [ 9 ]. Für die bereits abgeschlossene Studie AWARD-8 als Add-on zu Sulfonylharnstoff sowie 2 weitere derzeit noch nicht abgeschlossene Studien des AWARD[ ^# ]-Programms und die kardiovaskuläre Endpunktstudie REWIND[ ^† ] stehen noch keine Daten zur Verfügung.

In den Studien AWARD-1 bis -5 war Dulaglutid 1,5 mg in Bezug auf die mittlere HbA_1c-Reduktion gegenüber Metformin [ 5 ], Sitagliptin [ 6 ], Exenatide 2 × täglich [ 7 ] und Insulin glargin [ 1 ] überlegen (Abb. [ 1 ]). In der Studie AWARD-6 zeigte sich unter Dulaglutid 1,5 mg bei nur 1 × wöchentlicher Gabe zum Zeitpunkt 26 Wochen eine vergleichbare HbA_1c-Senkung wie unter Liraglutid 1,8 mg 1 × täglich [ 9 ]. AWARD-6 ist damit die erste Studie, die die Nicht-Unterlegenheit eines GLP-1-Rezeptor-Agonisten gegenüber Liraglutid 1,8 mg belegt [ 9 ].

Abb. 1 Mittlere Senkung des HbA_1c-Wertes unter Dulaglutid 1,5 mg in den Phase-III-Studien AWARD-1, -2, -5 und -6; (mod. nach [ 1 ]).

Unter der Therapie mit Dulaglutid 1,5 mg kam es in den verfügbaren Studien des AWARD[ ^# ]-Programms zu einer mittleren HbA_1c-Reduktion von bis zu 1,64 % [ 1 ]. Die gute antiglykämische Wirkung ging mit einer schnellen mittleren Reduktion der Nüchtern-Blutzuckerwerte sowie einer signifikanten Senkung der mittleren postprandialen Blutzuckerwerte im Vergleich zum Ausgangswert einher [ 1 ]. Dulaglutid zeigte in den genannten Studien einen günstigen Einfluss auf die Entwicklung des Körpergewichts[ ^* ] [ 1 ], wie für die Klasse der GLP-1-Rezeptor-Agonisten zu erwarten. So war zum Beispiel die Behandlung mit Dulaglutid 1,5 mg mit einer Gewichtsreduktion[ ^* ] von im Mittel bis zu 3,2 kg verbunden [ 1 ].

Das Verträglichkeitsprofil von Dulaglutid entspricht dem anderer GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Am häufigsten traten in den klinischen Studien gastrointestinale Nebenwirkungen auf, die zumeist von milder bis moderater Ausprägung und vorübergehend waren [ 1 ]. In den direkten Vergleichsstudien zeigten sich unter Dulaglutid 1,5 mg geringere Hypoglykämieraten (Ereignis/Patient/Jahr) als unter Exenatide 2 × täglich [ 1 ], [ 7 ] und ähnliche Raten wie unter Liraglutid 1,8 mg 1 × täglich [ 1 ], [ 9 ].

Patientenfreundliche Therapie

Die 1× wöchentliche Applikation von Dulaglutid kann unabhängig von Tages- und Mahlzeiten erfolgen. Gemeinsam mit dem einfach anzuwendenden, sofort gebrauchsfertigen Pen ermöglicht dies Patienten eine hohe Flexibilität und kann den Einstieg in die Injektionstherapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten erleichtern. Der mit Patienten gemeinsam entwickelte Pen [ 10 ] enthält den gelösten Wirkstoff jeweils als eine Einzeldosis von 0,75 oder 1,5 mg, der über eine integrierte, verdeckte Nadel per Knopfdruck automatisch appliziert wird [ 1 ], [ 2 ].

Erste Berichte aus der Praxis

Dr. Heike Schlichthaar

Dr. Bernhard Zweigle

Inzwischen werden erste Erfahrungen mit Dulaglutid aus der täglichen Praxis von Ärzten berichtet. So hat Dr. Heike Schlichthaar, Schönebeck, in den ersten Wochen der Verfügbarkeit des 1 × wöchentlichen GLP-1-Rezep-tor-Agonisten einige ihrer Patienten auf die neue Therapie im sofort gebrauchsfertigen Pen eingestellt. Wie sie an dem folgenden Fall aus ihrer Praxis verdeutlicht, wirkte sich die Umstellung auf Dulaglutid bei ihren Patienten auch positiv auf die Lebensqualität aus. Das berichtete sie am Beispiel eines 35-jährigen Patienten (1,96 m, 123 kg, Diagnose Typ-2-Diabetes im Jahre 2011, HbA_1c: 10,7 %). In den ersten Jahren der Therapie mit Metformin und Sitagliptin blieb sein HbA_1c weitgehend stabil, verschlechterte sich dann aber seit Anfang 2014 zunehmend – vermutlich wegen mangelnder Therapietreue. Eine Insulintherapie kam aus beruflichen Gründen nicht infrage, sodass er zusätzlich zu einer Metformintherapie auf Dulaglutid 1,5 mg 1 × wöchentlich umgestellt wurde. Zum Zeitpunkt der Umstellung wog er 127 kg und hatte ein HbA_1c von 8,5 %. 8 Wochen nach der Therapieumstellung lagen die Nüchtern-Blutzuckerwerte konstant bei 7–8 mmol/L (126–144 mg/dL). Der Patient ist mit der Therapie zufrieden und fühlt sich gut. „Zusammenfassend würde ich die Therapie mit Dulaglutid als compliance- und lebensqualitätsfördernd bezeichnen“, so Schlichthaar. „Wir werden auf jeden Fall weitere Patienten auf Dulaglutid umstellen.“

Der GLP-1-Rezeptor-Agonist Dulaglutid im Überblick [1]

Indikation:

• Dulaglutid ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, um eine verbesserte Blutzuckerkontrolle zu erreichen als:
  Monotherapie: Sofern bei Patienten, für die die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeit oder Kontraindikationen nicht angezeigt ist, durch Diät und Bewegung keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.
  Kombinationstherapie: In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn durch diese zusammen mit Diät und Bewegung keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.

Dosierung:

• 1 × wöchentlich Dulaglutid 1,5 mg bei Kombination mit anderen Antidiabetika[ ^‡ ]

• 1 × wöchentlich Dulaglutid 0,75 mg bei Monotherapie

Wirksamkeit und Verträglichkeit:

• Überzeugende und bis zu 104 Wochen anhaltende Wirkung auf HbA_1c und Gewicht[ ^* ] im AWARD[ ^# ]-Studienprogramm bestätigt

• Verträglichkeit ähnlich anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten

• Insgesamt geringes substanzeigenes Hypoglykämierisiko

Pharmakologie:

• Halbwertszeit von 4,7 Tagen

• Erreichen der maximalen Plasmakonzentration nach 48 Stunden

• Steady-State-Plasmakonzentrationen von Dulaglutid 1,5 mg werden nach 2–4 Wochen erreicht

• Geringes Potenzial für Immunogenität

• Minimale renale Clearance (empfohlen bis zu einer GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²)

Anwendung:

• 1 × wöchentliche, subkutane Anwendung im sofort gebrauchsfertigen Pen

• Unabhängig von Tages- und Mahlzeiten

Geringes Hypoglykämierisiko

Über erste positive Erfahrungen berichtet auch Dr. Bernhard Zweigle, Waldhausen. In den ersten Monaten der Verfügbarkeit hat der Diabetologe bereits einige Patienten mit Typ-2-Diabetes auf Dulaglutid eingestellt. Als besonders vorteilhaft hebt Zweigle die gute Stoffwechselkontrolle bei möglicher Gewichtsabnahme hervor. „Keiner der Patienten hat die Therapie aufgrund von Übelkeit oder Erbrechen abgebrochen. Zusätzlich zeigt sich unter der Behandlung eine starke Verbesserung der Blutzuckerwerte, sowohl bei Patienten, die ergänzend mit oralen Antidiabetika behandelt werden, als auch bei Patienten, die zusätzlich bereits Insulin spritzen. Darüber hinaus können die Patienten von einem geringen Hypoglykämierisiko profitieren.“ Die Vorteile von Dulaglutid verdeutlicht der Fall eines 47-jährigen Patienten (1,78 m, 122 kg), der mit Metformin und Sitagliptin ein HbA_1c von 7,5 % und einen Nüchtern-Blutzuckerwert von 8,5 mmol/L (153 mg/dL) aufwies. Eine Umstellung auf Insulin gestaltete sich wegen seines Berufes schwierig. Als Fahrer von Tanklastwagen hätte er seinen Beruf nicht mehr ausüben können, bis sich eine stabile Stoffwechseleinstellung unter Ausschluss von schweren Hypoglykämien einstellt. Im Februar 2015 wurde der Patient auf Dulaglutid 1,5 mg und Metformin umgestellt. Durch die 1 × wöchentliche Anwendung passt sich die Therapie mit Dulaglutid leicht in seinen wechselnden Tagesablauf ein. Bis Ende April sank das HbA_1c des Fahrers auf 6,7 %. In Kombination mit einer Lebensstilmodifikation hat er in dieser Zeit 14 kg abgenommen. Die Nüchtern-Blutzuckerwerte nahmen ab auf 5–6 mmol/L (90–109 mg/dL); die postprandialen Blutzuckerwerte sanken von 10 auf 7,3 mmol/L (181 auf 131 mg/dL). Der Patient ist mit der Therapie sehr zufrieden. In seinem Beruf ist er leistungsfähiger. Seine krankheitsbedingten Ausfallzeiten konnte er reduzieren. Den Umgang mit der neuen Therapie im gebrauchsfertigen Pen empfindet er als einfach. Zweigle resümmiert: „Aus meiner Sicht kann den Pen im Grunde wirklich jeder bedienen – egal, wie alt er ist.“

Abdol A. Ameri, Weihenstetten

Dieser Text entstand mit freundlicher Unterstützung durch die Lilly Deutschland GmbH.

^* Dulaglutid ist nicht angezeigt zur Gewichtsabnahme; die Änderung des Körpergewichts war in den klinischen Studien ein sekundärer Endpunkt.

^# AWARD: Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 (Dulaglutid) in Diabetes

^† REWIND: Researching Cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes

^‡ Bei möglicherweise empfindlichen Personen, wie Patienten ab 75 Jahren, kann eine Anfangsdosis von 0,75 mg 1 × wöchentlich in Betracht gezogen werden.

• Literatur

• 1 Trulicity^® Fachinformation. Stand November 2014
• 2 Trulicity^®-Pen Gebrauchsinformation. Stand November 2014
• 3 Matfin G et al. J Diabetes Sci Technol 2015; DOI: 10.1177/1932296815583059. [Epub ahead of print]
• 4 Weinstock RS et al. Diabetes Obes Metab 2015; DOI: 10.1111/dom.12479. [Epub ahead of print]
• 5 Umpierrez G et al. Diabetes Care 2014; 37: 2168-2176
• 6 Nauck M et al. Diabetes Care 2014; 37: 2149-2158
• 7 Wysham C et al. Diabetes Care 2014; 37: 2159-2167
• 8 Blonde L et al. Lancet 2015; 385: 2057-2066
• 9 Dungan KM et al. Lancet 2014; 384: 1349-1357
• 10 Lilly data on file