Die neue Erstlinien-Therapie bei der IPP?
Obwohl die Induratio Penis Plastica (IPP, auch Peyronie-Krankheit) bereits 1743 von dem französischen Chirurgen Francois de la Peyronie beschrieben wurde, sind die Ursachen dieser Erkrankung bis zum heutigen Tage unbekannt. Vieles spricht dafür, dass wiederholte Mikrotraumen der Tunica albuginea ursächlich für die Krankheit sind. Zunehmend werden auch entzündliche immunologische und metabolische Störungen des kollagenen Bindegewebes vermutet. Patienten mit IPP haben ein leicht erhöhtes Prostatakrebsrisiko. Parallel dazu kann es zu ähnlichen Veränderungen an anderer Stelle kommen (z. B. Dupuytren-Kontraktur der Hand).
Die Therapie der Induratio Penis Plastica gestaltet sich generell als schwierig. Die oralen Therapeutika (z. B. Kalium-Aminobenzoesäure und Vitamin E) stellten sich in placebokontrollierten Studien als nicht signifikant wirksam heraus. Für die Stoßwellentherapie und die Radiotherapie wurde in prospektiven und randomisierten Studien ebenfalls kein Effekt nachgewiesen. Die meisten Autoren kommen zu dem Schluss, dass nach Ablauf der ersten 6 Monate, in denen der Patient auf eine Spontanheilung hoffen darf, die operative Behandlung die einzig erfolgsversprechende ist [
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].
Kein Zusatznutzen?
Seit Februar 2011 ist eine mikrobielle Kollagenase aus Clostridium histolyticum in Europa prinzipiell für die Dupuytren- Krankheit zugelassen. Diese enthält ein Gemisch von clostridialen Kollagenasen der Klasse I (AUX-I) und Klasse II (AUX-II), die als Injektion direkt in den Dupuytren’schen Strang injiziert werden und dessen Struktur aufbrechen. Ein Dupuytren’scher Strang besteht zum größten Teil aus interstitiellem Kollagen vom Typ I und III und kann daher enzymatisch durch Kollagenasen hydrolytisch lokal abgebaut werden. Seit dem 16. Mai 2012 wird die im Februar 2011 zugelassene Kollagenase in Deutschland nicht mehr vertrieben. Dies erfolgte, nachdem der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) festgestellt hatte, dass kein Zusatznutzen im Vergleich zu anderen Behandlungsmethoden (z. B. Operation) nachgewiesen wurde. Die Einstellung des Vertriebs in Deutschland erfolgte daraufhin aus Preisgründen und nicht wegen gesundheitlicher Bedenken.
Ziel der Therapie einer IPP ist die Reduktion der Verkrümmung, die Verbesserung der vorhandenen Erektionsstörung und eine Beseitigung der Schmerzen bei Erektion. Die Phase-IIb-Studie von Gelbard et al. ergab signifikante Verbesserungen in Penisverkrümmung und der krankheitsspezifischen Symptome infolge der Behandlung mit der clostridialen Kollagenase im Vergleich zu Placebo. Auch wurde in der Arbeit gezeigt, dass die clostridiale Kollagenase meist gut toleriert wird und Nebenwirkungen in der Regel ohne Intervention abheilen.
Kleines Patientenkollektiv und kurze Nachbeobachtungszeit
Positiv hervorzuheben ist, dass die Autoren die Collagenase Clostridium histolyticum (CCH) gegen ein Placebo untersucht haben. In einem Großteil der publizierten Studien zur IPP wurde auf einen Placeboarm verzichtet, obwohl dieser gerade bei diesem Krankheitsbild angesichts der variablen Krankheitsverläufe von enormer Wichtigkeit ist. Leider ist das Patientenkollektiv mit 147 Patienten in 4 Gruppen relativ klein und die Nachbeobachtungszeit mit 36 Wochen recht kurz. Einschränkungen der Arbeit zeigen sich in der für amerikanische Verhältnisse begrenzten charakteristischen Vielfalt der randomisierten Patienten, die v. a. aus weißen Männern mit moderater Penisdeviation bestand. Auch wurden Patienten mit verkalkten Plaques ausgeschlossen.
Kritisch sind auch beide signifikanten Erfolgsparameter anzumerken. Eine objektive, standardisierte Messung der Penislänge und Penisverkrümmung ist kaum möglich und damit eine Vergleichbarkeit zu verschiedenen Zeitpunkten der Studien schwierig. Um die Variabilität in der Messung von Penisverkrümmung möglichst gering zu halten, wurde bei dieser Arbeit Prostaglandin E1 injiziert und die Messung erfolgte in erigiertem Zustand. Da jedoch eine standardisierte Dosis von Prostaglandin E1 verwendet wurde, kam es nicht in allen Fällen zu einer E5-Erektion, sodass trotz dieses Aufwands ein erheblicher Bias vorliegt. Für den anderen Erfolgsparameter, die krankheitsspezifischen Symptome, fehlen ebenfalls standardisierte Erfassungsmethoden.
Weitere Wirksamkeitsstudien
Martin Gelbard, Erstautor der hier kommentierten Arbeit, präsentiert aktuell neben dieser Studie auch noch eine Zusammenfassung von 2 identischen Phase-IIIStudien zum gleichen Thema [
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]. In die 2 prospektiv-randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multicenterstudien (IMPRESS I und IMPRESS II) wurden in den USA und Australien 832 Patienten eingeschlossen. Die Patienten wurden abhängig vom Grad der Penisdeviation stratifiziert (30–60 ° oder 61–90 °) und in eine Kollagenase Clostridium histolyticum und eine Placebo-Gruppe (2:1) randomisiert. Die Behandlung erfolgte in Zyklen zu je 2 Injektionen von CCH (0,58 mg) oder Placebo direkt in den Plaque am Punktum Maximum der Penisverkrümmung, mit einem Abstand von etwa 24–72 Stunden zwischen jeder Injektion. In beiden Studien zeigten die mit dem Verum behandelten Männern eine signifikante Reduktion der Penisdeviation (p = 0,0005, p = 0,0059) und eine signifikante Verbesserung der krankheitsspezifischen Symptome im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
Die Post-hoc-Metaanalyse zeigte eine noch größere Verbesserung (in %) gegenüber dem Ausgangswert (in %) für die CCH behandelten Patienten (Rückgang der Penisdeviation, p < 0,0001). Unter der Therapie mit CCH kam es zu keiner Penisverkürzung. Auch wurde in den Phase-III-Studien die gute Verträglichkeit der Medikation erneut bestätigt. Die Nebenwirkungen befanden sich meist lokal im Bereich der Injektionsstelle und heilten in der Regel ohne Intervention vor der nächsten Injektion ab.
Fazit
Auch wenn diese Studien vom Design und der Durchführung eine hohe Qualität aufweisen, so können die Ergebnisse derzeit noch nicht in eine generelle Empfehlung übersetzt werden, Collagenase Clostridium histolyticum als primäre Therapie der IPP einzusetzen. Es bleibt abzuwarten, ob die vorliegenden Studien genutzt werden, um eine Zulassungserweiterung der im Februar 2011 zugelassenen mikrobiellen Kollagenase aus Clostridium histolyticum bei der FDA und der EMEA zu beantragen. Für den Fall einer Zulassung müsste in Deutschland weiterhin der Ausgang des AMNOK-Verfahrens abgewartet werden, ob auch bei der IPP ein Zusatznutzen im Vergleich mit bestehenden Behandlungsmethoden wie der operativen Intervention (ähnlich der Dupuytren-Krankheit) nachgewiesen werden muss. Sicherlich spannend bleiben auch die Kosten der Therapie.
Dr. Sebastian Rogenhofer, Bonn
