Vergleich von endobronchialem Ultraschall (EBUS) und Mediastinoskopie (MSK) beim Staging des Lungenkarzinoms

Zusammenfassung

Ein mediastinaler Lymphknotenbefall ist von entscheidender Bedeutung für die Prognose und Therapie des nicht metastasierten Lungenkarzinoms. Der Stellenwert von endobronchialem Ultraschall mit transbronchialer Nadelaspiration (EBUS) und Mediastinoskopie (MSK) wird zwischen Pneumologen und Thoraxchirurgen oft kontrovers diskutiert. In dieser retrospektiven Studie wurde die diagnostische Genauigkeit des EBUS und der Mediastinoskopie bei Patienten mit einem gesicherten Lungenkarzinom untersucht. Zwischen Januar 2009 und Juli 2011 erfolgten bei 544 Lungenkrebspatienten 111 EBUS-Untersuchungen (z. T. in Kombination mit transoesophagealem Ultraschall mit Feinnadelaspiration (EUS) ) und 88 Mediastinoskopien. Die diagnostische Genauigkeit des EBUS (94 %) war der Mediastinoskopie (86 %) signifikant überlegen (p < 0,05). Der negative prädiktive Wert beim EBUS und MSK betrugen jeweils 83 %, die Sensitivität 94 % bzw. 58 %, die Prävalenz eines N2 /3-Stadiums 84 % bzw. 32 % und die Komplikationsrate 0 % bzw. 3,4 %. Aufgrund der zumindest vergleichbaren diagnostischen Genauigkeit sollte die EBUS-TBNA (nach Möglichkeit in Kombination mit EUS) das erste Verfahren zur histologischen Beurteilung des Mediastinums bei Lungenkrebspatienten sein.

Abstract

Diagnostic findings of mediastinal metastasis are an important factor for the prognosis of and therapy for lung cancer. In this retrospective study we examined the role of endobronchial ultrasound with transbronchial needle aspiration (EBUS) and mediastinoscopy (MS) in patients with confirmed lung cancer. Between 01 /2009 and 07 /2011 we performed 111 EBUS procedures [partly in combination with transoesophageal endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration (EUS-FNA)] and 88 mediastinoscopies. The diagnostic accuracy of EBUS (94 %) was superior to that of MS (86 %) (p < 0.05). The negative predictive value of EBUS and MS was 83 % for both, the sensitivity was 94 % vs. 58 %, the prevalence of N2 /N3 was 84 % vs. 32 % and the rate of complications was 0 % vs. 3 %. Due to the at least similar accuracy the EBUS should be the first diagnostic procedure for histological staging of the mediastinum in patients with lung cancer.

Einleitung

Ein Tumorbefall der mediastinalen Lymphknoten ist ein entscheidender Faktor für die Prognose und Therapie des Lungenkarzinoms [1]. Durch bildgebende Verfahren wie CT oder PET kann oft keine ausreichend sichere Aussage über die Dignität der Lymphknoten getroffen werden [2]. Aus diesem Grund ist vor einer operativen Therapie in der Regel eine histologische Untersuchung des Mediastinums erforderlich. Nach den aktuellen Leitlinien ist die Mediastinoskopie hierzu der Goldstandard, da nur durch sie mit ausreichender Sicherheit ein mediastinaler LK-Befall ausgeschlossen werden kann [3] [4].

Der endobronchiale Ultraschall hat in den letzten Jahren eine zunehmende Bedeutung beim mediastinalen Staging erlangt [5] [6] [7]. Insbesondere durch die Kombination von EBUS und EUS kann fast das gesamte Mediastinum untersucht werden und es sind Lymphknotenstationen erreichbar, die durch eine zervikale Mediastinoskopie nicht erreicht werden können [8] [9] [10].

Der Stellenwert der EBUS-TBNA als Staginginstrument des Mediastinums im Routineeinsatz eines Lungenkrebszentrums soll anhand dieser retrospektiven Untersuchung analysiert werden.

Tab. 1 Vergleich von EBUS und MSK zum pathologischen N-Stadium. Negative Befunde von EBUS und MSK sind durch eine Thorakotomie überprüft.

Postoperativer Befund
Ergebnis	pN0 /1	pN2 /3
EBUS
EBUS N 0 /1	15 (korrekt)	3 (falsch)
EBUS N2 /3	0	78 (korrekt)
unklar	1	2
MSK
MSK N0 /1	50 (korrekt)	10 (falsch)
MSK N2 /3	0	14 (korrekt)
unklar	0	1

Tab. 2 Vergleich des diagnostischen Stellenwertes von EBUS und MSK.

	EBUS	MSK	p
Diagnostische Genauigkeit	94 %	86 %	P < 0,05
Neg. präd. Vorhersagewert	83 %	83 %	n.s.
Sensitivität	94 %	58 %	n.s.
Prävalenz N2 /3	84 %	32 %	P < 0,05
Komplikationen	0 %	3,4 %	n.s.

Material und Methoden

Im Lungenzentrum Moers werden seit 2009 alle Patienten mit einem Lungenkarzinom in einer Datenbank erfasst. Diese Datenbank ist in das Krankenhausinformationssystem integriert und ermöglicht so eine komplette Analyse diagnostischer Prozeduren.

Die Ergebnisse von EBUS-TBNA Untersuchungen und Mediastinoskopie wurden retrospektiv analysiert. Seit 2010 wurde in unserer Klinik bei Bedarf auch der endobronchiale Ultraschall mit dem transoesophagealen Ultraschall (EUS) kombiniert durchgeführt.

Alle EBUS (und EUS)-Untersuchungen erfolgten mit dem Olympus-EBUS-Punktionsbronchoskop BF-UC160F-OL8 im Rahmen einer starren Bronchoskopie in Allgemeinanästhesie. Die Lymphknotenstationen 2/4 R, 2/4 L, 7, 10/11 R, 10/11 L und ggf. 5 wurden sonografisch beurteilt. Es erfolgte eine dreimalige Punktion (bei gutem Material zweimalige Punktion) der klinisch relevanten Lymphknoten. Die pathologische Aufarbeitung erfolgte je nach Material als Histologie oder Zytologie. Eine immunhistochemische Diagnostik war obligat.

Die Zuordnung der Lymphknotenstationen erfolgte 2009 nach Mountain und Dressler [11], ab 2010 nach IASLC-Map [12].

Die EBUS-Untersuchungen erfolgten durch 2 Pneumologen bzw. unter deren Aufsicht durch Weiterbildungsassistenten. Alle Mediastinoskopien wurden von 3 erfahrenen Fachärzten für Thoraxchirurgie durchgeführt, die eine ausgewiesene Expertise für diesen Eingriff besitzen.

Der statistische Vergleich zur diagnostischen Aussagekraft von EBUS-TBNA und Mediastinoskopie erfolgte mit dem Fisherʼs Exact Test durch die Software Winstat^® (www.winstat.de).

Ergebnisse

Im Zeitraum vom 01. 01. 2009 bis zum 31. 07. 2011 wurden 544 konsekutive Lungenkrebspatienten erfasst. Bei diesen erfolgten 111-EBUS-TBNA-Untersuchungen und 88 Mediastinoskopien.

In die Analyse wurden alle Untersuchungen einbezogen, die einen pathologischen Tumornachweis erbracht hatten oder in denen ein negativer Befund durch einen chirurgischen Eingriff überprüft wurde. 12 EBUS-TBNA-Untersuchungen und 13 Mediastinoskopien blieben ohne histologische Kontrolle (meist wegen einer neoadjuvanten Chemotherapie).

Bei drei EBUS-Untersuchungen und einer Mediastinoskopie konnte der Pathologe keine klare Aussage zur Dignität abgeben („tumorsuspekte Zellen“).

Das EBUS-Ergebnis N0/1 war in 15 Fällen korrekt und in 3 falsch negativ (postoperativ N2/3). In 78 Fällen zeigte die EBUS-Untersuchung einen N2/3-Befund. Eine Mediastinoskopie ohne N2/3-Nachweis bestätigte sich in der Thorakotomie in 50 Fällen, zehn Fälle waren falsch negativ. In 14 Fällen ergab die Mediastinoskopie ein N2/3-Stadium ([Tab. 1]).

Ein Malignitätsnachweis im EBUS bzw. der Mediastinoskopie wurde als korrekt angenommen, daher sind die Spezifität und der positive prädiktive Wert bei beiden Untersuchungsmethoden per definitionem 100 %.

Neun Mediastinoskopien erfolgten zum Restaging nach neoadjuvanter Radiochemotherapie. Hierbei war keine Remediastinoskopie. Alle diese Eingriffe ergaben ein korrektes Ergebnis.

Nach einer EBUS-TBNA traten keine relevanten Komplikationen auf. Im Rahmen der Mediastinoskopie ergaben sich 2 Rekurrensparesen und einmal ein postoperatives Vorhofflimmern. Eine statistische Signifikanz in der Komplikationshäufigkeit war nicht gegeben (p = 0,08).

Die Prävalenz mediastinaler Lymphknotenmetastasen betrug in der Patientengruppe mit einer EBUS-TBNA 84 %, in der Gruppe mit Mediastinoskopie 33 %.

Die diagnostische Genauigkeit der EBUS-TBNA war mit 93 % signifikant besser als die Genauigkeit der Mediastinoskopie mit 84 % (p < 0,05).

Der negative prädiktive Wert ist beim EBUS und der Mediastinoskopie mit jeweils 93 % identisch ([Tab. 2]).

Beim EBUS ergaben sich dreimal falsch negative Ergebnisse. In einem Fall lag ein isolierter Befall der paraaortalen Lymphknoten vor, die weder mit EBUS/EUS noch mit einer zervikalen Mediastinoskopie zu erreichen waren. Bei einem weiteren Patienten zeigte sich im OP-Resektat ein isolierter Befall der LK-Station 4 R, wobei es sich um einen Single-level-N2 ohne pathologisch vergrößerten Lymphknoten handelte. Nur in einem Fall wurde eine bulky-N2-Erkrankung nicht diagnostiziert.

Die Zahl der untersuchten Lymphknoten im EBUS lag im Schnitt bei 2,5/Untersuchung (2009: 1,5; 2010: 2,2; 2011: 2,6), bei der MSK bei 7,2/Untersuchung.

Bei der Mediastinoskopie ergaben sich bei 10 Patienten falsch negative Ergebnisse. Ein mediastinaler Tumornachweis fand sich bei der Thorakotomie in den Lymphknotenstationen 4 L (2 ×), 4 R (2 ×), 7 (2 ×), 5/6 (5 ×), 3 (3 ×).

Die Stadienverteilung im Kollektiv der EBUS-TBNA war folgendermaßen (NSCLC/SCLC): Stadium I + II 23 % (26 %/0 %), Stadium III 50 % (48 %/63 %) und Stadium IV 28 % (25 %/37 %), im Kollektiv der Mediastinoskopie Stadium I + II 49 % (49 %/50 %), Stadium III 43 % (43 %/50 %) und Stadium IV 8 % (9 %/0 %). Die Stadieneinteilung erfolgte nach der zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gültigen UICC-Klassifikation [13] [14].

Die histologische Verteilung bei den Untersuchungskollektiven ist in [Tab. 3] dargestellt. Herangezogen wurde die abschließende Histologie am Ende der Primärdiagnostik [15] [16].

Tab. 3 Verteilung der histologischen Typen bei mediastinoskopischem bzw. endoskopischem Staging. Angegeben ist die abschließende Histologie am Ende der Primärdiagnostik [15] [16].

Histologie (ICD-O)	MSK	EBUS
Adenokarzinom (8140)	42 %	33 %
Großzelliges Karzinom (8012)	7 %	4 %
Plattenepithelkarzinom (8070)	35 %	28 %
Kleinzelliges Lungenkarzinom (8041)	8 %	17 %
NSCLC – nicht näher klassifiziert (8020)	6 %	13 %
Sonstiges Karzinom	3 %	5 %

Durch die Tumordokumentation stehen präliminare Daten zum Überleben zur Verfügung. Der Analysezeitpunkt war der 30. 08. 2011. Die Patienten mit einem N2/3-Nachweis im EBUS hatten eine mittlere Überlebenszeit von 354 Tagen, mit einem korrekten N2/3-Ausschluss 508 Tage und mit einem falschnegativen N2/3-Befund 784 Tage.

Diskussion

Die EBUS-TBNA, nach Möglichkeit in Kombination mit EUS, ist das Verfahren mit der größten diagnostischen Genauigkeit beim mediastinalen Staging des Lungenkarzinoms. ([Tab. 4]).

Tab. 4 Diagnostischer Stellenwert der Methoden zum mediastinalen Staging. Daten aus Metaanalysen.

	Sensitivität	Spezifität	PPV	NPV	Präv
CT	57 %	82 %	56 %	83 %	28 %	Tolaza 2003 [43]
PET	84 %	89 %	79 %	93 %	32 %	Tolaza 2003 [43]
MSK	78 %	100 %	100 %	89 %	39 %	Detterbeck 2007 [28]
EBUS	90 %	100 %	100 %	80 %	68 %	Detterbeck 2007 [28]
EBUS + EUS	89 %	99 %	99 %	93 %	42 %	[Tab. 5]

PPV = positiver prädiktiver Wert; NPV = negativer prädiktiver Wert; Präv. = Prävalenz N2/N3.

In der retrospektiven Analyse unserer Lungenkarzinompatienten zeigt die EBUS-TBNA eine signifikant höhere diagnostische Genauigkeit als die Mediastinoskopie zur Vorhersage eines N2/3-Status. Die hohe diagnostische Genauigkeit der EBUS-TBNA wurde auch in zahlreichen Untersuchungen bestätigt [7] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]. In einer prospektiven Studie konnte ein Trend zu einer höheren diagnostischen Genauigkeit im N-Staging bei der EBUS-TBNA (89 %) gegenüber einer Mediastinoskopie (79 %) gezeigt werden [25]. In einer weiteren prospektiven Studie zeigte sich eine vergleichbare diagnostische Genauigkeit zwischen endoskopischem Staging und Mediastinoskopie mit jeweils 93 % zur Vorhersage eines mediastinalen Tumorbefalls [26].

Die Komplikationsrate ist beim EBUS in den oben genannten Studien wie auch in unserer Klinik im Trend geringer als bei der MSK. Die bedeutsamste Komplikation der Mediastinoskopie ist die Rekurrensparese [27].

Die diagnostische Genauigkeit der MSK in unserer Untersuchung mit 84 % ist vergleichbar mit anderen aktuellen Studien [25] [26] [28]

Beim Vergleich zwischen Mediastinoskopie und EBUS-TBNA in dieser Untersuchung muss man einschränken, dass hier Patienten aus zwei unterschiedlichen Kollektiven untersucht wurden. Während die EBUS-TBNA bevorzugt zur Bestätigung eines klinischen N2-Status eingesetzt wurde, erfolgten die meisten Mediastinoskopien bei einem radiologisch unauffälligen Mediastinum. Trotzdem bilden die Daten repräsentativ die Versorgungsqualität an einem nicht universitären Lungenkrebszentrum ab.

In den einschlägigen Leitlinien zum Staging des Lungenkarzinoms kommt jedoch der Mediastinoskopie noch ein zentraler Stellenwert zu. Es ist danach zwar möglich, vor einer Mediastinoskopie eine EBUS-Untersuchung durchzuführen, aber es ist nicht zwingend notwendig [3] [4] [28].

Die Ergebnisse unserer Arbeit zeigen in Übereinstimmung mit anderen Arbeiten, dass die EBUS-TBNA das erste Verfahren zum histologischen Staging des Mediastinums sein sollte. Bei einer vergleichbaren diagnostischen Genauigkeit weist es eine geringere Komplikationsrate als die Mediastinoskopie auf [25] [26] [27]. Ferner kann bei einem initialen N2/3-Nachweis durch eine EBUS-TBNA ein möglicherweise notwendiges Restaging nach einer Induktionstherapie dann durch eine primäre Mediastinoskopie erfolgen. Dieser Algorithmus besitzt die größte Aussagekraft beim mediastinalen Restaging [29]. Wenn initial bereits eine Mediastinoskopie durchgeführt wurde, weist eine erforderliche Remediastinoskopie eine schlechtere diagnostische Aussagekraft auf [30]. Über die Einsatzmöglichkeiten des endoskopischen Ultraschalls zum Restaging gibt es widersprüchliche Studien [31] [32].

Eine methodische Weiterentwicklung stellt die Kombination aus EBUS und EUS dar. Hierdurch ist eine fast vollständige Evaluation des Mediastinum und der hilären Lymphknoten möglich ([Abb. 1]).

Abb. 1 Erreichbare Lymphknotenstationen für Mediastinoskopie, EBUS und EUS. Ao: Aorta; PA: Pulmonalarterie; PV: Pulmonalvene; VAz: Vena Azygos; Oes: Ösophagus.

Wir wissen, dass die Prognose des Lungenkarzinoms genauso mit der Anzahl der tumorbefallenen thorakalen Lymphknoten korreliert wie auch mit der Lokalisation [1] [33]. In mehreren Studien konnte die diagnostische Überlegenheit einer kombinierten EBUS/EUS-Untersuchung gegenüber dem isolierten Einsatz dieser Methoden gezeigt werden [34] [35] [36] [37] [38] ([Tab. 4] und [Tab. 5]). Dabei war es unerheblich, ob die transoesophageale Untersuchung mit einem EUS-Endoskop [34] [35] oder dem EBUS-Bronchoskop [8] [38] erfolgte.

Tab. 5 Übersicht über Studien zur Kombination EBUS/EUS.

Pat.	LK	Sensitivität	Spezifität	PPV	NPV	Diagn. Genauigkeit	Präv.
33	3,6	100 %	100 %	100 %	100 %	100 %	61 %	Vilmann 2005 [34]
138	2,8	93 %	100 %	100 %	97 %	98 %	30 %	Wallace 2008 [35]
118	3	85 %	100 %	100 %	84 %	92 %	56 %	Annema 2010 [27]
139	4,5	95 %	96 %	100 %	95 %	95 %	51 %	Herth 2010 [37]
150	2,4	91 %	100 %	100 %	96 %	97 %	26 %	Hwangbo 2010 [38]
120	2,6	68 %	98 %	99 %	91 %	91 %	23 %	Szlubowski 2010 [36]
687	3,1	89 %	99 %	99 %	93 %	95 %	40 %	Summe

Pat. = Anzahl Patienten; LK = Anzahl biopsierter Lymphknoten; PPV = positiver prädiktiver Wert; NPV = negativer prädiktiver Wert; Präv. = Prävalenz N2 /N3.

Bis jetzt gibt es noch keine Empfehlung über die Anzahl der zu untersuchenden mediastinalen Lymphknoten bei der endoskopischen Diagnostik. Nach den Leitlinien der European Society of Thoracic Surgeons (ESTS) zum Staging des Lungenkarzinoms mittels Mediastinoskopie wird zumindest eine Biopsie der LK-Stationen 4 R, 7 und 4 L gefordert [3]. Krasnik [39] konnte zeigen, dass dieses Vorgehen auch mit der EBUS-TBNA durchführbar ist. Ein negativer Befund schließt dann mit einer hohen Wahrscheinlichkeit (negativer prädiktiver Wert 95 %) einen mediastinalen Tumorbefall aus. Mit zunehmender Erfahrung im Umgang mit der EBUS-TBNA nimmt die Zahl der untersuchten Lymphknoten zu ([Abb. 2]).

Abb. 2 Anzahl untersuchter Lymphknoten in ausgewählten Arbeiten zum mediastinalen Staging im Vergleich zu den Ergebnissen im Lungenzentrum Bethanien Moers.

Ein wichtiges Kriterium für ein definitives diagnostisches Verfahren zum Staging des Lungenkarzinoms ist eine Spezifität von praktisch 100 %, da sonst durch falsch positive Befunde Patienten von einer kurativen Operation ausgeschlossen werden. Ein gleichzeitig möglichst hoher negativer prädiktiver Wert bzw. hohe Sensitivität verhindert unnötige Thorakotomien. Aus diesem Grund ist die Kombination von EBUS/EUS das ideale Verfahren zum primären histologischen Staging des Mediastinums.

Nach den derzeitigen Empfehlungen der S3-Leitlinie ist auch nach einem negativen EBUS eine Mediastinoskopie erforderlich. Die Kombination aus EBUS/EUS und ggf. nachfolgender Mediastinoskopie steigert die Genauigkeit des mediastinalen Stagings gegenüber einer alleinigen Mediastinoskopie. Bei einem negativen EBUS/EUS sind hierbei aber 10 Mediastinoskopien erforderlich, um einen zusätzlichen N2-Befall nachzuweisen [27]. Da die Mediastinoskopie aber eine klinisch relevante Komplikationsrate aufweist, muss das Risiko dieses Eingriffs kritisch gegenüber dem Risiko einer unnötigen Thorakotomie infolge eines übersehenen prognostisch inoperablen fortgeschrittenen N2-Befalls bei Verzicht auf eine MSK abgewogen werden.

Bei einem in der Bildgebung unauffälligen Mediastinum mit einer geringen Prävalenz eines N2-Stadiums kann nur selten durch eine die EBUS-TBNA ergänzende Mediastinoskopie ein mediastinaler Tumornachweis gelingen. Dies bestätigte Tournoy in einer Subgruppenanalyse der ASTER-Studie [40], aber auch Herth [41].

Da der prognostische Nutzen einer Tumorresektion bei einer hilären und insbesondere mediastinalen Tumorausbreitung abnimmt, ist bei einem hohen OP-Risiko ein besonders sorgfältiges Staging erforderlich. Auch hier ist in der Regel eine Mediastinoskopie bei einem negativen EUS/EBUS indiziert.

In der Diskussion zwischen EBUS und Mediastinoskopie wird immer wieder darauf hingewiesen, dass die MSK einen höheren negativen prädiktiven Wert hat. Dieser ist aber auch entscheidend von der Prävalenz des mediastinalen Lymphknotenbefalls abhängig. Vor allem die frühen Studien zur EBUS-TBNA sind bei Patienten mit einem vermuteten N2-Befall erfolgt, sodass trotz einer hohen diagnostischen Genauigkeit ein unbefriedigender negativer prädiktiver Wert resultierte [20]. Die in unseren Untersuchungen erhobenen präliminaren Daten zur Überlebenszeit bei Patienten mit gesichertem N2-Befall und einem falsch negativen EBUS-Befund zeigen, dass diese Patienten eine deutlich bessere Prognose haben als die Patienten mit einem positiven EBUS-Befund. Für eine statistische Analyse sind hier die Fallzahlen aber zu gering. Der hier zu beobachtende Trend findet sich aber auch in einer größeren Analyse von Sakari bestätigt [42]. In einer retrospektiven Analyse von Patienten mit einem negativen EBUS-Befund, aber nachgewiesenem N2-Befall in der Thorakotomie resultierte eine 5-Jahres-ÜLR von 77 % bei einem CT-morphologisch unauffälligen Mediastinum und von 54 % bei vergrößerten Lymphknoten. Diese überaus guten Überlebensraten für Patienten im Stadium III zeigen, dass die EBUS-TBNA ein exzellentes Tool für das mediastinale Staging und zur Selektion von Patienten für eine operative Therapie darstellt.

Abb. 3 Vorschlag für das mediastinale Staging. Die Kombination aus EBUS und EUS ist das erste Verfahren zum histologischen Staging des Mediastinums.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

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