Interaktive Fortbildung "Nephrologie Up2Date" – "2 in 1" - selektive VDR-Aktivatoren haben einen günstigen Einfluss auf kardiale wie auch auf renale Parameter

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Wie kann die Prognose nierenkranker Patienten nachhaltig verbessert werden - das war das zugrunde liegende Thema der interaktiven Fortbildungsveranstaltung "Nephrologie Up2Date", die das Unternehmen Abbott Renal Care Ende September in Weimar und Anfang Oktober in Berlin durchgeführt hat. Denn wie Dr. Christoph C. Haufe, Erfurt, der neben Prof. Jürgen Bommer, Heidelberg, Prof. Markus Ketteler, Coburg, und Prof. Eberhard Ritz, Heidelberg, zum festen Referententeam dieser Veranstaltungsreihe gehört, ausführte, versterben nach wie vor die meisten CKD-Patienten (CKD: "chronic kidney disease") vor dem Erreichen der terminalen Niereninsuffizienz - und zwar nicht an der Urämie, sondern überwiegend an kardiovaskulären Komplikationen [1]. Diese kardiale Dimension der Nierenerkrankung wird in der Literatur unter dem Begriff des kardiorenalen Syndroms zusammengefasst. Unterstützt wurde das Referententeam in Weimar durch Prof. Jan Kielstein, Hannover, und Frau Dr. Silke Meinig, Erfurt, sowie in Berlin durch Dr. Ivo Buschmann, Berlin.

Das kardiorenale Syndrom: Die Niere wird zur Herzensangelegenheit

Das kardiorenale Syndrom ("cardio renal syndrome", CRS) beschreibt die gegenseitigen Folgeschäden von Erkrankungen des Herzens und der Nieren [2]. Es wird pathophysiologisch in 5 Typen eingeteilt, wobei das primär erkrankte Organ und die Erkrankungsdynamik die Einteilung bestimmen. Die CKD führt zum kardiorenalen Syndrom "Typ 4". Wie Haufe ausführte, sind CRS-Typ-4-Patienten hinsichtlich ihres kardiovaskulären Risikos noch immer unterdiagnostiziert und untertherapiert bzw. werden Interventionen zur kardiovaskulären Risikoreduktion zu spät eingeleitet. Einen Hauptgrund dafür sieht Haufe in der schlechten Studienlage: Da die Nierenfunktionseinschränkung in den großen kardiologischen Studien per se oft Ausschlusskriterium ist, fehlen Daten - und somit auch Leitlinien für diese Patientengruppe. So ist unklar, welche kardiologischen Interventionen greifen oder welche eher kontraproduktiv sind. So hat beispielsweise die 4-D-Studie [3] zur Statintherapie bei dialysepflichtigen Diabetikern mehr Fragen aufgeworfen als Klärung herbeigeführt.

Dringend notwendig sind daher Therapien, die nachweislich das kardiorenale Syndrom bei nierenkranken Patienten günstig beeinflussen - nicht zuletzt auch wegen der dramatischen Entwicklung der CKD, wie Kielstein ausführte: Die Prävalenz der chronischen Niereninsuffizienz in den USA stieg innerhalb von 11 Jahren um 30 % an [4]. Heute weist bereits jeder 2. über 70-jährige Patient eine Nierenfunktionseinschränkung auf und bei diesen Patienten kommt es in Abhängigkeit vom Grad der Niereninsuffizienz zur deutlichen Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse [5]. Mit sinkender GFR steigen die Gesamtmortalität sowie die kardiovaskuläre Ereignisrate nahezu linear an (n = 1 120 295 Erwachsene [5]). Die "American Heart Association" hat daher die Niereninsuffizienz als eigenständigen kardiovaskulären Risikofaktor definiert [6].

Was erhöht das kardiovaskuläre Risiko bei CKD-Patienten?

Die bekannten Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität bei CKD-Patienten sind die vaskuläre Kalzifizierung (VC), Gefäßsteifheit ("pulse wave velocity", PWV), die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), die Proteinurie und, nicht zuletzt, die Inflammation. Verschiedene medikamentöse Interventionen sind möglich, wie zum Beispiel die medikamentöse Beeinflussung der Parameter, die am Mineralstoffmetabolismus beteiligt sind (Phosphat, Kalzium, aber auch Vitamin D und Parathormon) sowie die Blutdruck- und Anämiekorrektur oder gegebenenfalls die Inflammationshemmung.

Besonders die Verkalkung ist mit einem hohen Mortalitäts- wie Morbiditätsrisiko verbunden und hat darüber hinaus eine prognostische Aussagekraft: Blacher et al. [7] zeigten einen dramatischen Anstieg der Mortalität und der kardiovaskulären Ereignisrate bei ansteigenden Koronarkalkscores und verschiedene Untersuchungen [8], [9], [10] wiesen auf eine direkte Abhängigkeit des Patientenüberlebens vom initialen vaskulären Kalzifizierungsscore hin. Somit wird deutlich, wie wichtig eine frühzeitige Intervention ist. "Ziel muss sein, die Verkalkung nicht erst zu behandeln, wenn sie nachweisbar ist, sondern ihre Entstehung zu verhindern. Die Weichen werden früh in Richtung Verkalkung gestellt, da sollten wir Nephrologen nicht tatenlos zusehen", mahnte Haufe.

"Nephrologie Up2Date": Mittendrin statt nur dabei!

Die Veranstaltungsreihe "Nephrologie Up2Date" zeichnet sich durch eine intensive Teilnehmerinteraktion aus, die durch moderne Computertechnik ermöglicht wird. Das hochkarätig besetzte Referententeam garantiert eine Fortbildung auf höchstem wissenschaftlichem Niveau, und zwar nicht im "Frontal-Stil": Eingeteilt in Teams werden die Teilnehmer zum aktiven Mitmachen und Mitdenken motiviert und können jederzeit Themen und Fragestellungen einbringen. Das garantiert die Verständlichkeit der Information, Relevanz und Aktualität. Die Teilnehmer sind nicht nur dabei, sondern sie gestalten mit: Ein halber Vormittag ist allein für die Besprechung eigener Kasuistiken und "Problemfälle" eingeplant. Dieser Praxisbezug, aber auch die Interaktivität sorgen für eine spannende, kurzweilige Fortbildung.

Nächste Termine:

München, 19.-20.02.2011
Hamburg, 14.-15.05.2011
Berlin, 29.-30.10.2011
Erfurt, 10.-11.12.2011

Ziel: Eine gefäßprotektive Therapie, die das Überleben verbessert

Benötigt wird somit eine Therapie mit gefäßschützenden Eigenschaften, die das Potenzial hat, die hohe Mortalität der Patienten günstig zu beeinflussen. Bei der Suche stößt man, so Haufe, schnell auf die selektive VDR-Aktivierung. Während eine große Beobachtungsstudie [11] einen signifikanten Überlebensvorteil bei allen Patienten zeigte, die eine VDR-Aktivierung jeglicher Art - also auch mit herkömmlichen Vitamin-D-Analoga - erhielten, demonstrierte eine 2. Auswertung die signifikante Überlegenheit der selektiven VDR-Aktivierung mit Paricalcitol im Vergleich zur nicht selektiven: Mit Paricalcitol betrug das 3-Jahres-Überleben 59 % (versus 51 % mit einem Vitamin-D-Präparat, p < 0,001) und nach dem Wechsel von 1,25-Dihydroxy-Vitamin D₃ (Calcitriol) auf Paricalcitriol betrug das 2-Jahres-Überleben 73 % (versus 64 % nach dem Wechsel von Paricalcitriol auf Calcitriol) [12]. Selbst bei Patienten mit relativ niedrigen PTH-Werten (< 400 pg/ml) brachte die selektive VDR-Aktivierung einen Überlebensvorteil [13], [14].

Über die Gründe lässt sich derzeit nur spekulieren: Möglicherweise hängt der "Überlebensvorsprung", der durch die selektive Therapie erreicht werden kann, mit der geringeren Inzidenz von Hyperkalzämien und Hyperphosphatämien unter der Paricalcitoltherapie zusammen - das Auftreten eines erhöhten Kalzium-Phosphat-Produkts ist signifikant geringer als unter der Therapie mit nicht selektiven Vitamin-D-Analoga [15]. Möglicherweise tragen aber auch andere Effekte der selektiven VDR-Aktivierung zur verbesserten Mortalität bei.

Das "2 in 1"-Prinzip: selektive VDR-Aktivierung begünstigt kardiovaskuläre und renale Parameter

"Fast alle Gewebe und Organe weisen Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) auf und es ist daher nicht verwunderlich, dass die Aktivierung dieser Rezeptoren nicht ohne Folgen in vielen Organen bleibt", erklärte Haufe. Direkte Effekte der VDR-Aktivierung auf das kardiovaskuläre System betreffen die Struktur und Funktion des Herzens und führen zur LVH-Regression, Verbesserung der diastolischen und systolischen Funktion sowie der vaskulären Funktion (Koronarperfusion, Endothel), des kardialen Remodelling und der Kalzifizierungsinhibition. Indirekte Effekte der VDR-Aktivierung entstehen via Kalzium-, Phosphat- und PTH-Beeinflussung.

Erniedrigte Serum-Vitamin-D-Spiegel korrelieren auch bei nierengesunden KHK-Patienten mit deren Mortalität, wobei der Einfluss von 25-OH-Vitamin D und 1,25-(OH)₂-Vitamin D dabei additiv ist [16]. Somit sind, so Haufe, vorliegende vaskuläre Schäden kein Grund, den Patienten eine VDR-Aktivierung vorzuenthalten - im Gegenteil. Allerdings sollte die Therapie nicht mit einer Kalziumbelastung einhergehen.

Die Therapie mit dem selektiven VDR-Aktivator Paricalcitol beeinflusst die Kalzium- und Phosphatspiegel sehr viel weniger als die nicht selektive mit Vitamin-D-Analoga. Darüber hinaus wurden in zahlreichen Untersuchungen substanzspezifische Effekte beobachtet, die das kardiorenale Syndrom günstig beeinflussen: Dazu zählt der renoprotektive Effekt, der aktuell in der bislang noch nicht veröffentlichten prospektiven randomisierten VITAL[1]-Studie überprüft wurde, ebenso wie gefäßschützende und kardioprotektive Effekte: Es verhindert die urämische Kardiomyopathie [17] und reduziert den linksventrikulären enddiastolischen Druck [18]. Die "PRIMO"[2]-Studie überprüft derzeit die tierexperimentell erhobenen Befunde und erfasst als Endpunkt über 2 Jahre lang die Progression oder Regression einer vorbestehenden LVH bei 220 Prädialysepatienten. Die Publikation der Daten wird noch im kommenden Jahr erwartet.

Paricalcitol - ein Nebenschilddrüsenhormon-Antagonist

Zu Beginn des Jahres 2010 wurde der selektive VDR-Aktivator Paricalcitol einer anderen WHO-Substanzklasse zugeordnet. Paricalcitol ist nun neben Calcitonin und Cinacalcet unter "Nebenschilddrüsenhormon-Antagonisten" zu finden und wird nicht mehr als Vitamin-D-Analogon eingestuft.

Der Grund: Paricalcitol ist nicht nur wie verschiedene Calcitriol-Analoga an der Seitenkette, sondern auch am A-Ring modifiziert, was zu einem deutlichen - und für den klinischen Einsatz höchst bedeutsamen - Unterschied in der Wirkung führt. Es wirkt gezielt an der Nebenschilddrüse, stimuliert aber weniger die Kalzium- und Phosphataufnahme aus dem Darm sowie die Kalzium- und Phosphatfreisetzung aus dem Knochen. Somit ist eine effiziente PTH-Senkung mit Paricalcitol ohne die klassenspezifischen Nebenwirkungen von Vitamin-D-Analoga möglich.

"2 in 1"-Therapie Paricalcitol: Schnittstelle RAS-Blockade?

Nach derzeitiger Datenlage hat Paricalcitol einen Einfluss auf kardiovaskuläre und renale Parameter und wäre somit eine Art "2 in 1"-Therapie für das kardiorenale Syndrom. Oft wird in diesem Zusammenhang die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) als potenzielle Schnittstelle diskutiert, da Paricalcitol auch das RAS beeinflusst. Allerdings sind die kardio- und renoprotektiven Effekte der selektiven VDR-Aktivierung nicht allein einer "klassischen" Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System zuzuschreiben - und können daher auch nicht allein durch die herkömmliche RAS-Blockade erreicht werden. Paricalcitol wirkt in diesem Kontext synergistisch, wie auch neue Studien bestätigen:

So schützt die Kombination von Paricalcitol mit dem Antihypertensivum Losartan die Nierenfunktion signifikant besser als die Blutdrucksenkung allein, wie im Tiermodell der diabetischen Nephropathie gezeigt wurde [19]. Die Kombinationstherapie erwies sich hinsichtlich folgender Parameter als überlegen: Albuminuriereduktion, Serumharnstoffsenkung, histologische Befunde (Basalmembran, Podozyten, Fibrose) sowie korrespondierende biochemische Marker wie TGFß ("transforming growth factor-beta"), Fibronektin, Kollagen IV und MCP1 ("monocyte chemoattractant protein-1"). Diese Befunde entsprachen in der mit der Kombinationstherapie behandelten Gruppe nahezu denen der gesunden Kontrolltiere.

Eine weitere tierexperimentelle Studie bestätigt die synergistische Wirkung der selektiven VDR-Aktivierung in Kombination mit AT₁-Antagonisten: So erwies sich Paricalcitol nicht nur als effektiv in der Reninsuppression, sondern es konnte darüber hinaus einen kompensatorischen Reninanstieg bei Losartangabe verhindern [20]. Auch wurde keine nennenswerte Progression der myokardialen Hypertrophie unter Kombinationstherapie beobachtet, was laut Haufe als blutdruckunabhängiges Phänomen gewertet werden muss, da Paricalcitol in dieser Studie nicht antihypertensiv wirkte. "Man nimmt an, dass durch Interaktion mit dem RAS wichtige pleiotrope Wirkungen von Paricalcitol vermittelt werden. Dabei handelt es sich nicht einfach um die Blutdrucksenkung - die Wirkmechanismen sind sehr viel komplexer und werden intensiv erforscht. Fest steht aber schon heute, dass die selektive VDR-Aktivierung ein effektiver Therapieansatz ist, um beide Schauplätze des kardiorenalen Syndroms bei CKD-Patienten günstig zu beeinflussen."

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH, Ludwigshafen. Die Beitragsinhalte wurden von Frau Dr. Albers (Medizinjournalistin) zusammengestellt.

Kasuistik: Was raten die Experten bei therapierefraktärem sHPT?

In Weimar stellte ein Teilnehmer einen 65-jährigen "Problem-Patienten" vor, der - offensichtlich nicht compliant - einen autonomen sHPT mit einem PTH-Spiegel von über 1000 pg/ml entwickelt hatte. Eine Parathyreoidektomie (PTX) lehnte der adipöse Mann kategorisch ab. Zunächst wurde eine hochdosierte Cinacalcettherapie verabreicht, die der Patient jedoch wegen Nebenwirkungen abbrach. Er tolerierte nur Dosen des Kalzimimetikums bis zu 30 mg/Tag, womit in diesem Fall keine zufriedenstellende sHPT-Kontrolle erreicht werden konnte. Daher wurde zusätzlich Paricalcitol verabreicht. Auch die Kombinationstherapie zeigte keine zufriedenstellende Wirkung. Der Teilnehmer fragte, ob es noch eine Alternative zur PTX gibt.

Die Experten rieten zur Geduld, da die sHPT-Therapie nicht immer sofort Effekte zeigt. Es kann bis zu einem halben Jahr dauern, bevor die Werte den Zielbereich erreichen, wie beispielsweise auch die Studie von Llach et al. illustriert (Abb. [1]). Wenn sich allerdings binnen 6 Monaten kein Therapieerfolg einstellt, müsse dem Patienten eine PTX nahegelegt werden, so die einhellige Expertenmeinung.

Abb. 1 Paricalcitol senkt PTH auch bei calcitriolresistenten Hämodialysepatienten. nach [21]

In diesem Zusammenhang wurde auf eine im August online publizierte Studie hingewiesen, der zufolge mit Paricalcitol behandelte Patienten weniger häufig einer Parathyreoidektomie zugeführt werden müssen als mit Cinacalcet behandelte Patienten. Die retrospektive Datenauswertung analysierte 2600 Patientendaten: Das im Cox-Modell berechnete PTX-Risiko der 1300 Patienten im Paricalcitolarm war um 79 % geringer als das der Vergleichsgruppe [22].

Literatur

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01 Selective VITamin D receptor activator for Albuminuria Lowering

02 Paricalcitol benefits in Renal disease Induced cardiac MOrbidity