Selektive VDR-Aktivierung – Effektive sHPT-Kontrolle, positive Beeinflussung des kardiorenalen Syndroms, geringere Mortalität

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Jüngste Studienergebnisse zeigen ein breites Spektrum positiver Effekte der selektiven VDR-Aktivierung (sVDRA) mit Paricalcitol (Zemplar®), die weit über die Kontrolle des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) hinausgehen. Bei einem Satellitensymposium der Firma Abbott im Vorfeld des europäischen Nephrologiekongresses (XLVII. ERA-EDTA/II. DGfN-Kongress) wurde der klinische Einsatz von Paricalcitol bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD: "chronic kidney disease") diskutiert. Die renommierten Experten, die unter dem Vorsitz von Prof. Michael Fischereder, München, zusammengekommen waren, zogen folgendes Fazit: Paricalcitol senkt nicht nur effektiv das Parathormon, sondern hat auch günstige Effekte auf das kardiorenale Syndrom und ist darüber hinaus mit einer geringeren Mortalität assoziiert als eine Vitamin-D-Therapie. Es sollte CKD-Patienten daher nicht vorenthalten werden.

Paricalcitol verbessert das Überleben

Eine Überlegenheit der selektiven VDR-Aktivierung gegenüber Vitamin-D-Präparaten hinsichtlich der Mortalität wurde bereits in verschiedenen Studien mit großen Patientenpopulationen dokumentiert. In der Kohortenstudie von Teng et al. [1] mit über 67 000 Hämodialysepatienten, bei der die Studienteilnehmer über 3 Jahre entweder intravenös Calcitriol oder Paricalcitol erhielten, war die Mortalitätsrate im "Paricalcitol-Arm" um 16 % geringer als im "Calcitriol-Arm". Zwar profitieren die Patienten generell von einer VDR-Aktivierung [2], aber der Überlebensvorteil ist bei einer Therapie mit Paricalcitol deutlich größer [1], [3]. Shinaberger et al. [4] zeigten jüngst sogar einen dosisabhängigen Effekt der selektiven VDR-Aktivierung: Sie beobachteten bei einem hohen Paricalcitol-zu-PTH-Verhältnis ("Shinaberger-Index") ein verbessertes Überleben in dieser Studie, die mehr als 34 000 Hämodialysepatienten einschloss.

Weniger Gefäßverkalkung und LVH durch sVDRA

Prof. Kamyar Kalantar-Zadeh, USA, verwies in diesem Zusammenhang auf die in vivo beobachtete gefäßprotektive Eigenschaft von Paricalcitol [5]. Vitamin-D-Präparate waren hingegen mit einer Zunahme der Aortenkalzifizierung assoziiert - und wie Henley et al. [6] tierexperimentell zeigten, fand dieser Verkalkungsprozess sogar unabhängig vom Kalziumspiegel oder zusätzlicher Cinacalcet-Gabe statt.

Die Auswirkungen der selektiven VDR-Aktivierung auf die kardiale Funktion und Struktur, insbesondere auf die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), erläuterte Prof. Ravi Thadhani, USA. Bekannt ist, dass die LV-Masse mit abnehmender eGFR ("estimated glomerular filtration rate") zunimmt [7] und bei CKD-Patienten ein häufiges und folgenschweres Problem ist. Bodyak et al. [8] hatten im Tiermodell eine signifikante Abnahme der linksventrikulären Hypertrophie sowie der diastolischen Dysfunktion unter Therapie mit Paricalcitol gezeigt.

Daher wurde die PRIMO[1]-Studie initiiert, um diese tierexperimentell erhobenen Befunde klinisch zu überprüfen. Die prospektive, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie soll Aufschluss darüber geben, welchen Effekt oral appliziertes Paricalcitol auf die Progression bzw. Regression der LVH bei 220 Prädialysepatienten (CKD-Stadien 3 und 4) hat. Primärer Endpunkt ist die Veränderung des LVMI (linksventrikuläre Masse Index) innerhalb eines Therapiezeitraums von 48 Wochen. Darüber hinaus werden unter anderem Unterschiede in der Geschwindigkeit der diastolischen Relaxation und Unterschiede hinsichtlich biologischer und inflammatorischer Biomarker (z. B. Interleukin-6, Troponin-T, BNP oder hs-CRP) erhoben. Die Studienergebnisse werden im kommenden Jahr erwartet.

Renoprotektive Effekte der selektiven VDR-Aktivierung

Bereits abgeschlossen ist die prospektive VITAL[2]-Studie, welche die renoprotektiven Effekte der selektiven VDR-Aktivierung untersuchte. Wie Prof. Eberhard Ritz, Heidelberg, ausführte, ist die Proteinurie nicht nur ein Marker für die Nierenerkrankung, sondern auch ein prognostischer Parameter [9]. Bei CKD-Patienten zeigt sich: je höher die Ausgangsproteinurie, desto schlechter die Prognose. Somit ist die Albuminurie neben der GFR ein wichtigen Parameter für die Risikoevaluierung von Patienten, ist aber auch ein interessanter therapeutischer Angriffspunkt, wie Ritz betonte.

Mit Paricalcitol kann man die Albuminurie günstig beeinflussen, wie vielfach gezeigt wurde: Vor Initiierung der VITAL-Studie war sowohl tierexperimentell [10] als auch klinisch [11] ein substanzspezifischer, albuminuriersenkender Effekt der selektiven VDR-Aktivierung beobachtet worden. Zur Überprüfung dieser Ergebnisse erhielten die Patienten im Rahmen der VITAL-Studie [12] zusätzlich zur RAAS-Blockade (RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) über 6 Monate entweder 1 µg Paricalcitol/Tag, 2 µg Paricalcitol/Tag oder Placebo. Der primäre Endpunkt war der prozentuale Unterschied in der Albumin/Kreatinin-Ratio (UACR) zwischen Beginn und Ende der Studie.

Es zeigte sich, dass die UACR in der Gruppe, welche die 2 µg-Dosierung erhalten hatte, um fast 20 % reduziert war, Paricalcitol also einen proteinuriesenkenden Effekt hat. Die Publikation der Daten wird in Kürze in der Fachzeitschrift "The Lancet" erwartet. Dieses Ergebnis ist natürlich hauptsächlich für die Therapie von Prädialysepatienten relevant. Paricalcitol stellt daher besonders auch für diese Patientengruppe eine interessante Therapieoption dar.

Sichere sHPT-Therapie auch in der Prädialyse: Paricalcitol-Kapseln

Die VDR-Aktivierung hat nicht nur einen entscheidenden Einfluss auf das kardiorenale Syndrom (LVH und Proteinurie nehmen ab), sondern ist in erster Linie eine effektive und sichere Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT), und zwar auch bei Patienten der Prädialyse, worauf Prof. Eduardo Slatopolsky, USA, hinwies. In seinem Vortrag verglich er die Effekte von Paricalcitol mit denen von Calcimimetika. Beide Therapien seien zwar generell als Fortschritt in der sHPT-Therapie zu werten - besonders im Hinblick auf die Hyperkalzämie- und Hyperphosphatämiegefahr, die von einer hochdosierten Vitamin-D-Therapie zur sHPT-Kontrolle ausgeht.

Calcimimetika würden die PTH-Spiegel effektiv senken und bei Dialysepatienten auch das zirkulierende Phosphat und Kalzium vermindern [13], doch dieser Effekt ist bei Patienten in den CKD-Stadien 3-4 nicht zu beobachten, wie Slatopolsky betonte. Im Gegenteil: In einer tierexperimentellen Arbeit seiner Studiengruppe [14] stiegen die Kalzium-Phosphat-Spiegel wie auch die Phosphatspiegel unter Calcimimetika-Therapie an, nicht jedoch unter der Therapie mit dem selektiven VDR-Aktivator Paricalcitol.

Derzeit sind Calcimimetika ohnehin nicht für die Prädialysestadien zugelassen, doch Block et al. [15] hatten einen ähnlichen Effekt sogar bei Dialysepatienten beobachtet. Die Arbeitsgruppe analysierte die Entwicklung des Kalzium-Phosphat-Produkts unter Cinacalcet: Die Spiegel beginnen nach Woche 8 der Therapie wieder zu steigen und sich denen der Placebogruppe anzunähern. Wie Slatopolsky daraus schloss, senkt die Gabe von Calcimimetika langfristig nicht die Kalzium-Phosphat- und Phosphatspiegel, sondern könnten stattdessen sogar - zumindest bei Prädialysepatienten - Hyperphosphatämien induzieren, während die Serumphosphatspiegel unter Paricalcitol-Therapie stabil blieben (Abb. [1]).

Abb. 1 Effekte von Paricalcitol und Cinacalcet auf das Plasmaphosphat in urämischen Ratten.

Darüber hinaus beobachteten Finch et al. [14] einen weiteren negativen Effekt der Calcimimetika-Therapie im "Prädialysemodell": In ihrem Experiment entwickelten die Versuchstiere unter einer Therapie mit Calcimimetika Schädigungen des Knochens - beobachtet wurde unter anderem eine Abnahme des Knochenvolumens und eine Erhöhung des Trabekelabstandes (TbSp). Diese Veränderungen am Knochen entstanden nicht bei der Therapie mit dem selektiven VDR-Aktivator Paricalcitol. Slatopolsky stufte daher die selektive VDR-Aktivierung als eine sichere sHPT-Therapie in allen CKD-Stadien ein, zumal Paricalcitol-Kapseln auch für die CKD-Stadien 3 und 4 zugelassen sind (Abb. [2]).

Abb. 2 Fluorochrombasierte Analyse von 8-Êm-Abschnitten der proximal-tibialen Metaphyse von normalen und uramischen Ratten, die mit dem Vehikel, Paricalcitol oder Cinacalcet behandelt wurden. nach [14]

Stabile Kalzium- und Phosphatspiegel dank Selektivität

Kalantar-Zadeh zog ein abschließendes Fazit: "Mit der Einführung von selektiven VDR-Aktivatoren wurde ein Meilenstein in der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht". Denn auch im Vergleich zu Calcitriol und anderen Vitamin-D-Präparaten hat die sVDRA mit Paricalcitol einen entscheidenden Vorteil. Die Aktivierung von Vitamin-D-Rezeptoren erfolgt selektiv und ist im gastrointestinalen Trakt bei der Therapie mit Paricalcitol um den Faktor 10 geringer als bei Calcitriol [16], weshalb es auch kaum zur Beeinflussung der Kalzium- und Phosphatspiegel kommt. Paricalcitol übertrifft somit in der "gewollten" Wirkung (PTH-Senkung, Senkung der Mortalität) die Vitamin-D-Präparate, ohne die negativen Effekte, wie etwa die erhöhte Hyperkalzämie- und Hyperphosphatämiegefahr, aufzuweisen. Die WHO ("World Health Organization") klassifiziert Paricalcitol daher auch nicht als Vitamin-D-Präparat.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH, Ludwigshafen. Die Beitragsinhalte stammen vom ERA-EDTA/DGfN-Kongress in München, und wurden von Frau Dr. Albers (Medizinjournalistin) zusammengestellt.

Niedrige PTH-Spiegel und Mortalität – ist ein Umdenken erforderlich?

Die Assoziation zwischen PTH-Werten und Mortalität wurde in verschiedenen Studien als "U-Kurve" beschrieben, die Mortalität steige demzufolge sowohl bei sehr hohen als auch bei sehr niedrigen Werten an. Auch in der großen Observationsstudie von Prof. Kamyar Kalantar-Zadeh, USA, [3] wurde eine erhöhte Sterblichkeit bei PTH-Werten unter 200 pg/ml beobachtet.

Doch auf dem ERA-EDTA-Kongress hinterfragte Kalantar-Zadeh die allgemein akzeptierte Assoziation zwischen niedrigen PTH-Spiegeln und erhöhter Mortalität. Seiner Argumentation zufolge steigt die Mortalität bei Patienten mit niedrigen PTH-Werten deswegen an, weil sie keine selektive VDR-Aktivierung bzw. nicht einmal mehr eine herkömmliche Vitamin-D-Therapie erhielten. Diese provokative Hypothese untermauerte er durch neueste Studiendaten: In einer japanischen Studie [17], in der Patienten auch noch eine VDR-Aktivierung bei sehr niedrigen PTH-Spiegeln erhalten hatten, nahm die Sterblichkeit mit dem PTH-Spiegel ab. Die niedrigste Sterblichkeit wurde bei Werten von 30–59 pg/ml beobachtet (Abb. [3]).

Abb. 3 Zusammenhang zwischen intaktem Parathormon (iPTH) im Serum und Überleben.

Literatur

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01 Paricalcitol benefits in Renal disease Induced cardiac MOrbidity (NCT 00497146; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00497146)

02 Selective VITamin D receptor activator for Albuminuria Lowering