Die Zukunft der Anämietherapie – Das erste Epoetin-Biosimilar Europas vereint Erfahrungsvorsprung und Kostenvorteil

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Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz leiden meist an einer renalen Anämie [1]. Ihre Hauptursache ist eine inadäquat niedrige Produktion an endogenem Erythropoetin (Epoetin). Zusammen mit Eisen ist Epoetin in der Behandlung der symptomatischen renalen Anämie State of the Art. Es verbessert die Symptome wie Schwäche, Müdigkeit sowie eine verminderte Leistungsfähigkeit und steigert das Allgemeinbefinden des Patienten. Vor allem verringert Epoetin jedoch den Bedarf an Bluttransfusionen [2].

Es stehen verschiedene Epoetin-Varianten und -Präparate zur Verfügung. Seit mehr als 20 Jahren und damit am längsten auf dem Markt ist die rekombinante Variante Epoetin alfa. Aus dieser bewährten und gut dokumentierten Epoetin-Klasse ist Epoetin alfa Hexal® das erste Epoetin-Biosimilar Europas und damit das Biosimilar mit den größten Erfahrungswerten. Das Epoetin-alfa-Biosimilar zeigt ein vergleichbares Profil wie das Referenzprodukt und ist dabei wesentlich günstiger [3]. Eine aktuelle nicht interventionelle Studie bestätigt erneut die Dosisstabilität des Präparats: Die Dialysepatienten zeigten effektiv stabile Hämoglobinwerte (Hb), eine Dosisanpassung nach Umstellung war nicht nötig [4].

Dellanna et al. konnten dies an 326 Hämodialysepatienten in 51 Zentren nachweisen. Die Wirksamkeitsvariablen umfassten den Verlauf der Hämoglobinwerte während des Studienzeitraums und die Veränderung der Behandlungsdosis des Biosimilars zwischen dem Beginn und dem Ende der Behandlung nach 6 Monaten. Die Hb-Mittelwerte stiegen im Verlauf der Studie von 11,13 auf 11,44 g/dl leicht an, die absolute Veränderung der Epoetindosis lag über den gesamten Zeitraum von 6 Monaten bei lediglich 317,8 IE. Damit sorgt das untersuchte Epoetin-alfa-Biosimilar bei Hämodialysepatienten, die an symptomatischer Anämie leiden, für effektiv stabile Hb-Werte (Abb. [1]). Selbst bei der Umstellung von anderen rekombinanten Erythropoetinen war keine Dosisanpassung erforderlich. Zusätzlich stufen knapp 90 % der Untersucher die Gesamtwirksamkeit des Präparats als "sehr gut" oder "gut" ein. Zudem war es gut verträglich: Es wurden keine neutralisierenden Anti-Erythropoetin-Antikörper nachgewiesen.

Abb. 1 Epoetin-alfa-Biosimilar (Epoetin alfa Hexal®) ermöglicht bei Hämodialysepatienten mit symptomatischer renaler Anämie aufgrund chronischer Niereninsuffizienz effektiv stabile Hämoglobinspiegel.

EMA bestätigt Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt

Epoetin alfa Hexal® ist das erste Epoetin-alfa-Biosimilar in Europa. Damit stand im Jahr 2007 erstmals ein Nachfolgeprodukt der bewährten Epoetin-alfa-Klasse zur Verfügung, nachdem deren Patentschutz abgelaufen war. Für Nachfolgeprodukte von Biopharmazeutika hat die europäische Zulassungsbehörde für Medikamente EMA ("European Medicines Agency") die Bezeichnung "Biosimilars" ("Similar Biological Medicinal Products") geprägt. Das EMA-Zulassungsverfahren basiert auf mehreren EU-Richtlinien und bürgt für die vergleichbare Wirksamkeit, Sicherheit sowie Qualität zum Referenzprodukt. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) befürwortet den Einsatz von Biosimilars, die nach den Vorgaben der EMA zugelassen worden sind [5].

Im Rahmen des EMA-Zulassungsverfahrens wurde die Vergleichbarkeit des Epoetin-alfa-Biosimilars mit dem jeweiligen Referenzprodukt in verschiedenen präklinischen und klinischen Phase-I-Studien sowie in einer doppelblinden, randomisierten und multizentrischen Phase-III-Studie nachgewiesen. Wie die Ergebnisse der Phase-I-Studie zeigen, ist das Biosimilar bioäquivalent zu den Referenzpräparaten (Erypo®, Neorecormon®) was die Epoetinspiegel nach subkutaner und intravenöser Gabe und den Hämoglobinanstieg betrifft. In die therapeutische Äquivalenz- und Umstellungsstudie waren insgesamt 478 Patienten eingeschlossen, die unter symptomatischer renaler Anämie litten. Untersucht wurde zum einen die therapeutische Äquivalenz mit dem Referenzprodukt (Erypo®). Zum anderen die 1:1-Umstellung des Referenzprodukts auf das Biosimilar. Alle Teilnehmer haben mindestens 8 Wochen das Referenzpräparat erhalten, bevor sie entweder das Biosimilar oder weiterhin das Referenzprodukt intravenös injiziert bekamen.

Hauptindikator war die Veränderung der Hämoglobinwerte zwischen dem Beginn der Studie und dem Beurteilungszeitraum in den Wochen 25-28. In einem zweiten, auf die Sicherheit fokussierten Teil, wechselten ab der 29. Woche alle Patienten im Open-Label-Use zum Biosimilar. Eine Überwachung erfolgte bis Woche 56. Das Ergebnis: In der Langzeitbehandlung der renalen Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz blieben die Hämoglobinspiegel konstant und mit dem Referenzprodukt vergleichbar. Bei stabiler Dosierung ist eine 1:1-Umstellung der Medikation vom Referenzprodukt auf Epoetin-alfa-Biosimilar problemlos möglich (Abb. [2]). Während der gesamten Studie blieb die wöchentliche Epoetindosis stabil. Das Nebenwirkungsprofil entspricht dem anderer Epoetinpräparate [6], [7].

Abb. 2 Die Phase-III-Studie hat gezeigt: Das Epoetin-alfa-Biosimilar bietet Dosisstabilität nach der Umstellung vom Referenzprodukt.

Beim Hb-Wert nicht übers Ziel hinausschießen

Das Ziel einer Epoetintherapie ist das Einpendeln des Hb-Wertes im Bereich einer milden Anämie. Während der untere Zielwert seit Jahren bei 11 g/dl liegt, gab es beim oberen Wert immer wieder Korrekturen und Diskussionen auf internationaler Ebene. Einen Überblick ermöglicht die Arbeit von Locatelli et al. im Journal "Nephrology Dialysis Transplantation" [8]. Demnach wurde der obere Hämoglobinzielwert erst 2006 von 12 auf 13 g/dl erhöht, da man von einer Steigerung der Lebensqualität ausgegangen war [9]. Die Studien CREATE[1] [10] und CHOIR[2] [11] hatten im selben Jahr jedoch nahegelegt, dass eine vollständige Anämiekorrektur zu einem möglicherweise erhöhten Risiko von Mortalität, Schlaganfall und kardiovaskulären Ereignissen führen könnte. Eine weitere Meta-Analyse wies zusätzlich auf ein erhöhtes thromboembolisches Risiko hin [12].

Trotz uneindeutiger und teils widersprüchlicher Studienlage korrigierte die Arbeitsgruppe der "Kidney Disease Outcome Quality Initiative" (KDOQI) der "National Kidney Foundation" den oberen Hämoglobinzielwert 2007 in einem Update ihrer Empfehlungen auf 12 g/dl, da "die Möglichkeit der Schädigung schwerer wiegt als das Potenzial, die Lebensqualität zu verbessern und Transfusionen einzuschränken" [13]. Die Arbeitsgruppe der "European Renal Best Practice" (ERBP) stimmt dieser Position zum derzeitigen Zeitpunkt zu, da weitere valide Studiendaten fehlen würden und die vorhandenen Ergebnisse in Qualität und Auswertbarkeit stark schwankten. Laut ERBP sollte der oberste Zielwert bei 12 g/dl liegen und 13 g/dl "nicht vorsätzlich überschreiten" [8].

Insgesamt steht mit dem Epoetin-alfa-Biosimilar ein Erythropoese stimulierender Wirkstoff zur Verfügung, der in seiner therapeutischen Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit mit dem Referenzprodukt vergleichbar ist [6], [7]. Bei einer verantwortungsvollen Hb-Zielwert-Einstellung ist Epoetin alfa State of the Art in der Behandlung der renalen Anämie. Das Epoetin-alfa-Biosimilar bietet zusätzlich einen doppelten Vorteil für Verordner: Es ist das erste Biosimilar aus der ältesten Epoetinklasse. Somit sprechen über 20 Jahre Erfahrung mit Epoetin alfa sowie 3 Jahre Erfahrung mit dem Epoetin-alfa-Biosimilar für dessen Bewährtheit. Zudem bietet es im Vergleich zum Festbetrag des Referenzproduktes einen Preisvorteil von bis zu 38 % [3]. Dank dieses günstigen Preises schafft die Verordnung finanzielle Freiräume und leistet einen Beitrag zur Zukunftsfähigkeit des Gesundheitswesens.

Katharina Böhringer, Frankfurt am Main

Er basiert auf Informationen der Hexal AG. Die Autorin ist Mitarbeiter der Dorothea Küsters Life Science Communications GmbH

Literatur

• 01 Pisoni R L, Bragg-Gresham J L, Young E W, et al . Anemia management and outcomes from 12 countries in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).  Am J Kid Dis. 2004;  44 94-111
• 02 Quinten C , Coens C , Maurer M , et al . Baseline quality of life as a prognostic indicator of survival: a meta-analysis of individual patient data from EORTC clinical trials.  Lancet Oncol. 2009;  10 865-871
• 03 Lauer-Taxe, Stand: 01.05.2010, im Vergleich zum Festbetrag des Referenzprodukts (Erypo®). 
• 04 Turner M , Hartmann U , Dellanna F . HX575 Epoetin-Alpha Effectively Maintains Stable Haemoglobin Levels in Patients on Haemodialysis with Symptomatic Anaemia due to Chronic Renal Failure. PP-029. BANTAO Journal. 2009 7 (Suppl. 1): 32 http://www.bantao.org/7_S1/7_S1.pdf Stand: 10.05.2010
• 05 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft .Wissenschaftlicher Fachausschuss der Bundesärztekammer. Stellungnahme der AkdÄ zu Biosimilars. Im Internet: http://www.akdae.de/Stellungnahmen/Weitere/index.html Stand: 09.12.2008
• 06 European Medicines Agency EMEA .EPAR for Epoetin alfa HEXAL® (EMEA/H/C/726); extended version: EMEA/673130/2008. 
• 07 Haag-Weber M , et al . Nephrol Dial Transplant. 2008;  23 2123-2126
• 08 Locatelli F , Covic A , Eckhardt K U, et al . Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP).  Nephrol Dial Transplant. 2009;  24 348-354
• 09 KDOQI, National Kidney Foundation . KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease.  Am J Kidney Dis. 2006;  47 (5 Suppl. 3) 16-18
• 10 Drueke T B, Locatelly F , Clyne N , et al . Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia.  N Eng J Med. 2006;  335 2071-2084
• 11 Singh A K, Szczech L , Tang K L, et al . Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease.  N Eng J Med. 2006;  335 2085-2098
• 12 Phrommintikul A , Haas S J, Elsik M , Krum H . Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis.  Lancet. 2007;  369 381-388
• 13 KDOQI . KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007 update of hemoglobin target.  Am J Kidney Dis. 2007;  50 471-530

01 Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin beta

02 Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Hexal AG, Holzkirchen.