Chance und Risiko zugleich? – Belatacept nach Nierentransplantation

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Quelle: Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y et al. A phase III study of belatacept-based immunosuppression regimens versus cyclosporine in renal transplant recipients (BENEFIT Study). Am J Transplant 2010; 10: 535-546

Durrbach A, Pestana JM, Pearson T et al. A phase III study of belatacept versus cyclosporine in kidney transplants from extended criteria donors (BENEFIT-EXT Study). Am J Transplant 2010; 10: 547-557

Thema: Calcineurininhibitoren (CNI) sind seit über 25 Jahren die Eckpfeiler der immunsuppressiven Therapie nach Nierentransplantation und haben zu einer dramatischen Verbesserung der Transplantationsergebnisse geführt. Andererseits gelten sie als ein bedeutender nicht immunologischer Faktor bei der Entwicklung der chronischen Transplantatdysfunktion, weshalb aktuelle immunsuppressive Behandlungskonzepte darauf abzielen, die Dosis der Calcineurininhibitoren zu reduzieren beziehungsweise sie ganz durch neuartige, "organschonendere" Substanzen zu ersetzen.

Neben den kleinmolekularen mTOR-Inhibitoren (mTOR: "mammalian target of rapamycin") wird in diesem Zusammenhang auch der Einsatz des Fusionsproteins Belatacept diskutiert, welches in einer Phase-II-Studie akute Abstoßungen ebenso effektiv verhindern konnte wie Ciclosporin (jeweils in Kombination mit Mykophenolat, Steroiden und Basiliximab). Erwartungsgemäß traten im Belataceptarm keine CNI-assoziierten Nebenwirkungen auf, was sich auch in einer deutlich besseren Transplantatfunktion widerspiegelte [1].

Belatacept ist die Weiterentwicklung des zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis bereits seit einigen Jahren zugelassenen Abatacepts und zeichnet sich durch eine höhere Bindungsaffinität gegenüber dem CD80/CD86-Oberflächenmolekül aus, wodurch die kostimulatorischen Signale bei der T-Zellaktivierung noch effektiver geblockt werden. Belatacept muss als Fusionsprotein aus der Bindungsregion des CTLA-4-Rezeptors (CTLA: "cytotoxic T-lymphocyte associated antigen") und der Fc-Region des Immunglobulins G1 in der Erhaltungsphase alle 2-4 Wochen als intravenöse Kurzinfusion verabreicht werden.

Bild: Dynamic Graphics

Projekt: In 2 großen multizentrischen, internationalen Phase-III-Studien (BENEFIT[1] und BENEFIT-EXT[2]) mit insgesamt mehr als 1 200 Teilnehmern wurde Belatacept mit Ciclosporin nach Nierentransplantation verglichen. In der BENEFIT-EXT Studie erfolgte der Einschluss von Patienten mit marginalen Spenderorganen. Das übrige Studiendesign war mit demjenigen der BENEFIT-Studie (Lebendspendenanteil 58 %) vergleichbar. Die Patienten wurden auf einen Niedrig- und Hochdosis-Belataceptarm sowie einen Ciclosporinarm randomisiert, jeweils als Kombinationstherapie mit Mykophenolat, Steroiden und dem Interleukin-2-Rezeptorantagonisten Basiliximab.

Ergebnisse: Die Ergebnisse von BENEFIT und BENEFIT-EXT waren vergleichbar. Bezüglich des 1-Jahres-Patienten- und Transplantatüberlebens bestanden zwischen Belatacept und Ciclosporin keine wesentlichen Unterschiede. In der Belataceptgruppe traten jedoch häufiger akute Abstoßungen auf, mit Raten von bis zu 22 % im Hochdosis-Belataceptarm der BENEFIT-Studie (unter Ciclosporin hier 7,2 %). Die Abstoßungsreaktionen waren unter Belatacept zudem stärker, konnten jedoch in allen Fällen erfolgreich mittels Steroidstoß behandelt werden.

Die Langzeittransplantatfunktion war im Vergleich zur Ciclosporingruppe nach einem Jahr trotz der häufigeren und stärkeren Abstoßungsreaktionen signifikant besser und in den Protokollbiopsien zeigte sich unter Belatacept eine deutlich geringere tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose. Ein großes Problem stellt jedoch das deutlich häufigere Auftreten von Posttransplantationslymphomen (PTLD) im Belataceptarm (1,2 versus 0,25 % in beiden Studien kombiniert) dar, wobei in über der Hälfte der Fälle eine Beteiligung des zentralen Nervensystems vorlag. Am häufigsten trat dies in der Konstellation EBV-positiver Spender und EBV-negativer Empfänger auf (EBV: Epstein-Barr-Virus).

Fazit: Die Entwicklung neuer immunsuppressiver Substanzen und Konzepte, die auf eine Vermeidung oder Reduktion von Calcineurininhibitoren abzielen, scheint wesentlich für den Erhalt der langfristigen Nierentransplantatfunktion zu sein. Belatacept ist in dieser Hinsicht eine vielversprechende Substanz, die im Vergleich zu Ciclosporin bei einem ähnlichen Patienten- und Transplantatüberleben mit einer deutlich besseren Nierenfunktion und weniger Vernarbung von Nierengewebe in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation einhergeht.

Inwieweit sich dies auch positiv auf die Langzeitfunktion der Organe auswirkt, muss in weiteren Studien geklärt werden. Im Nebenwirkungsprofil zeichnete sich Belatacept durch eine gute Verträglichkeit aus. Dies wird jedoch durch die Tatsache getrübt, dass zahlreiche PTLDs mit ZNS-Beteiligung auftraten, insbesondere bei EBV-negativen Empfängern. Dieses Kollektiv sollte daher nicht mit Belatacept behandelt werden. Aufgrund der deutlich höheren Abstoßungsrate sollte die Substanz auch nicht bei immunologischen Risikopatienten zur Anwendung kommen. Ein Manko ist auch die notwendige parenterale Verabreichung von Belatacept, was allenfalls bei Patienten mit Problemen bei der Medikamentenadhärenz als Vorteil gewertet werden kann.

Key words: Nierentransplantation - Immunsuppression - kostimulatorische Blockade - Belatacept

Dr. Jörg Seckinger, Heidelberg

Literatur

• 01 Vincenti F , Larsen C , Durrbach A , et al . Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation.  N Engl J Med. 2005;  353 770-781

01 Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial

02 Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial - EXTended criteria donors