Neues Medikament in der Therapie der renalen Anämie – Epoetin theta zeigt mehr Effizienz und Sicherheit

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Biopharmazeutika sind "Blockbuster" am Pharmamarkt: Ihr Umsatz wächst im Vergleich zu herkömmlichen Arzneimitteln mit der doppelten Geschwindigkeit. Diese Produkte haben gleichzeitig neuartige Therapieansätze möglich gemacht. Mit Epoetin theta (Eporatio®) hat am 29.10.2009 ein weiteres innovatives Medikament in diesem Sektor die Zulassung der EMEA ("European Medicines Agency") bekommen, führte Dr. Hermann Allgaier, Ulm, aus. Als biopharmazeutisches Nachfolgeprodukt ist es kostengünstiger als Erstanbieterprodukte, was zur Dämpfung der Ausgaben im Gesundheitsmarkt beiträgt.

Der Hersteller entschied sich gegen den Zulassungsweg über eine "Similar Biological Application" und für eine eigenständige Entwicklung, die ein komplettes, nicht klinisches und klinisches Prüfprogramm erfordert. Die Vorteile dieser aufwendigeren Entwicklung sind ein eigenständiges Indikationsportfolio zum Zeitpunkt der Zulassung und die Möglichkeit, neue Wege im Bereich der Dosierung zu beschreiten, so Allgaier.

Nutzen von Epoetinen ist gesichert

Epoetine werden für die Behandlung der renalen Anämie und der Anämie bei Tumorpatienten, die eine Chemotherapie erhalten, eingesetzt, sagte Prof. Hartmut Link, Kaiserslautern. Die Risiken der Alternativtherapie (Bluttransfusion) sind die Übertragung bakterieller und viraler Infektionen, eine Eisenüberladung und Zwischenfälle aufgrund von fälschlicherweise genutztem, AB0-inkompatiblem Blut. Der Nutzen einer Epoetinbehandlung im Falle der renalen Anämie steht außer Zweifel [1], meinte Prof. Frieder Keller, Ulm. Allerdings können hohe Hb-Werte (Hb: Hämoglobin) von über 13 g/dl negative Folgen haben, wie etwa Schlaganfall, Herzinfarkt [2] und einen erhöhten Bedarf an Dialysebehandlungen [3], weshalb dies differenziert zu betrachten sei.

Um die Hb-Response auf eine Epoetingabe zu optimieren, sei eine intravenöse (i. v.) Eisentherapie unverzichtbar [4], erklärte Keller (Abb. [1]). Oral verabreichtes Eisen hat dagegen wegen erhöhter Hepcidinwerte meist keinen Effekt: Hepcidin-20 bindet unter anderem in Dünndarmmukosazellen an Ferroportin, das Eisen aus dem Zellinneren transportiert. Ist Ferroportin durch Hepcidin blockiert, können diese Zellen kein Eisen mehr exportieren. Somit gelangt es nicht mehr zu dem Transportprotein Transferrin im Blut [5].

Abb. 1 Intravenös appliziertes Eisen verbessert die Hb-Response: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zur Response der mit Eisen behandelten Gruppe.

Epoetin theta ist äquivalent zum Referenzprodukt

Wie Prof. Helmut Reichel, Villingen-Schwenningen, in seinem Vortrag erläuterte, zeigten 2 Phase-II-Studien (XM01-04 und -05) die Initialdosisäquivalenz von Epoetin theta zur Referenz Epoetin beta bei Patienten mit Anämie infolge chronischer Niereninsuffizienz ohne Epoetinvorbehandlung. Hierbei war die dosisabhängige wöchentliche Hb-Erhöhung bei Epoetin theta subkutan (s. c.; XM01-04) und i. v. (XM01-05) vergleichbar mit derjenigen von Epoetin beta. Die beiden Korrekturphasestudien belegten die dosisabhängige Wirksamkeit bei s. c. und i. v. Gabe im Vergleich zu Epoetin beta (Tab. [1]).

Tab. 1 Die dosisabhängige Wirksamkeit von Epoetin theta und Epoetin beta ist vergleichbar.

Hb-Wert, Sicherheit und wöchentliche Dosis

Wie die Erhaltungsphasestudien (Phase III: XM01-06 und -07) zeigten, ist Epoetin theta mit der Referenz Epoetin beta bezüglich der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität vergleichbar. Studienteilnehmer waren erwachsene CKD-Patienten (CKD: "chronic kidney disease") mit renaler Anämie, die schon für mindestens 3 Monate Epoetin beta bekamen. Sie wurden randomisiert auf Epoetin theta umgestellt oder sie blieben bei Epoetin beta. Es mussten keine relevanten Dosisänderungen beim Wechsel der Medikamente vorgenommen werden. In der Studie XM01-06 wurden Prädialysepatienten subkutan behandelt, in der Studie XM01-07 Hämodialysepatienten intravenös. Bei der subkutanen Applikation waren keine Antikörper gegen Epoetin nachweisbar. In der Beobachtungszeit über 6 Monate waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen (Epoetin theta versus beta) jeweils keine relevanten Unterschiede im Verlauf der Hb-Konzentration und der wöchentlichen Dosis (Tab. [2]) zu erkennen, erklärte Reichel.

Tab. 2 Die wöchentlichen Dosen von Epoetin theta entsprechen denen von Epoetin beta.

Subkutane Gabe ist vorteilhaft

Somit lagen die Ergebnisse vor, die einen Grundstein dafür legten, Epoetin theta für die subkutane Gabe in der Therapie der renalen Anämie zuzulassen. Wie Keller darlegte, hat diese Applikationsform Vorteile: Die Substanz bleibt in diesem Falle länger im wirksamen Konzentrationsfenster, da sie im Vergleich zur intravenösen Gabe eine längere biologische Halbwertszeit hat. Somit erzielt die gleiche Menge an Epoetin eine längere Wirkdauer, wenn man sie subkutan appliziert - das spart Kosten und Substanz [6]. In den Studien zur subkutanen Langzeitgabe von Epoetin theta traten keine Fälle von PRCA ("pure red cell aplasia") auf [7] - eine Komplikation, die auf eine Bildung neutralisierender Antikörper zurückgeht, sagte Keller. Wegen dieser immunologischen Reaktion [8] sind Epoetin-alfa-Biosimilars bei renaler Anämie nicht für subkutane Dauerbehandlungen zugelassen.

Follow-Up-Studien waren erfolgreich

Die darauf folgenden Phase-III-Studien (XM01-08 und -09) sollten die Langzeitwirksamkeit und Sicherheit von Epoetin theta bzw. die therapeutische Äquivalenz von 1-maliger und 3-maliger Applikation pro Woche belegen, erläuterte Reichel. Hierbei wurden Patienten aus den Korrektur- und Erhaltungsphasestudien eingeschlossen und über insgesamt 9 Monate langzeittherapiert. Die langfristige subkutane Anwendung untersuchte die Studie XM01-08, wobei 289 erfolgreich behandelte Prädialysepatienten aus den vorangegangenen Studien zur subkutanen Anwendung herangezogen wurden. In der 9-monatigen Behandlung mit Epoetin theta oder beta wurden die Patienten nach 3 Monaten randomisiert in die Gruppen mit 1-mal und 3-mal wöchentlicher Behandlung aufgeteilt. Hierbei erhielten diejenigen Patienten, die zuerst Epoetin beta bekamen, die gleiche Dosis Epoetin theta.

Wie die Ergebnisse der Studie zeigten, erhalten sowohl eine 1-mal wöchentliche Gabe (AUC-Hb 10,73 ± 0,82 g/dl; AUC: "area under the curve") als auch eine 3-mal wöchentliche Gabe (AUC-Hb 10,91 ± 0,96 g/dl) die Hb-Konzentration (Abb. [2]). Die Dosis bei einer 1-mal wöchentlichen Gabe war mit 37,1 IE/kg KG (Körpergewicht) etwas niedriger als bei der 3-mal wöchentlichen Gabe (49,5 IE/kg KG). Die Dosis bei den Patienten, die von 3-mal wöchentlich auf 1-mal wöchentlich umgestellt wurden, musste nur geringfügig angepasst werden (57,9 auf 58,3 IE/kg KG). Insgesamt belegten diese Ergebnisse die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Epoetin theta in der subkutanen Therapie der renalen Anämie. Außerdem ist die subkutane Anwendung bei 1-maliger versus 3-maliger wöchentlicher Gabe äquivalent.

Abb. 2 Vergleich von 1-mal und 3-mal wöchentlicher subkutaner Gabe von Epoetin theta bei Prädialysepatienten mit renaler Anämie. Der mittlere AUC-Hb-Wert (AUCHb: "area under the curve"-Hämoglobin) ist vergleichbar und zeigt die Erhaltung des Hb-Levels an. Somit ist eine 1-mal wöchentliche subkutane Applikation von Epoetin theta ausreichend.

Für die Untersuchung der langfristigen intravenösen Applikation von Epoetin theta in der Studie XM01-09 wurden 124 Dialysepatienten aus der Korrekturphasestudie XM01-05 eingeschlossen. Wie bei der subkutanen Gabe war die Behandlungsdauer mit Epoetin theta 9 Monate. Die Studienergebnisse entsprachen in ihrer Aussage den Resultaten der Phase-III-Studie zur subkutanen Applikation: Die intravenöse Gabe von Epoetin theta ist in der Langzeitbehandlung der renalen Anämie bei Hämodialysepatienten sicher und wirksam.

Nicht einfach ein weiteres Epoetin ...

Das klinische Entwicklungsprogramm für Epoetin theta war somit deutlich umfangreicher und aufwendiger als bei bekannten Epoetin-Biosimilars. Daher verfügt das Produkt sowohl in der Nephrologie als auch in der Onkologie über Daten, die anderen Epoetinen fehlen und Epoetin theta eine Sonderstellung zukommen lassen, wie Keller betonte. Überzeugende klinische Vorteile gegenüber Epoetin-alfa-Biosimilars sind die subkutane Applikation und die 1-mal wöchentliche Gabe.

Christian Schäfer, Stuttgart

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der ratiopharm GmbH, Ulm. Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Epoetin bei Dialyse und in der Behandlung von Krebs - Was gibt es Neues?", veranstaltet von der ratiopharm GmbH, Ulm. Der Autor ist Mitarbeiter des Georg Thieme Verlags, Stuttgart.

Literatur

• 01 Pfeffer M A, et al . N Engl J Med. 2009;  361 2089-2090
• 02 Singh A K, et al . N Engl J Med. 2006;  355 2085-2098
• 03 Drüeke T B, et al . N Engl J Med. 2006;  355 2071-2084
• 04 Coyne D W, et al . J Am Soc Nephrol. 2007;  18 975-984
• 05 Ganz T , Nemeth E . Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006;  290 G199-203
• 06 Patel T , et al . Am J Nephrol. 2009;  29 532-537
• 07 Kes P , et al . Subcutaneous Epoetin theta shows a similar efficacy and safety profile as Epoetin beta for a maintenance treatment of renal anaemia in pre-dialysis patients. Posterpräsentation auf dem Kongress für Nephrologie der DGfN 2009 in Göttingen. 
• 08 Schellekens H , Jiskoot W . J Immunotoxicol. 2006;  3 123-130