Erfurter Experten-Meeting Dialyse 2009 - Phosphatbindung im Fokus

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Zum diesjährigen Experten-Meeting Dialyse fanden sich wieder viele klinisch tätige sowie auch niedergelassene Nephrologen in Erfurt ein - die Veranstaltung ist längst über die Ländergrenze Thüringens bekannt. Wie immer referierten namhafte Experten zu aktuellen Themen der Nephrologie. In diesem Jahr begrüßten der Gastgeber Dr. Christoph C. Haufe, Vorsitzender des veranstaltenden "Colloqiums nephrologicum Thüringen e. V.", und die Genzyme GmbH, die bereits zum 7. Mal das Experten-Meeting unterstützt, sogar einen Referenten, der extra aus Texas angereist war, Prof. Donald Molony.

Die insgesamt 8 Vorträge wurden durch interaktive TeleDialog-Fragen und lebhafte Diskussionen ergänzt. Ein besonderer Fokus lag in diesem Jahr auf dem Thema "Phosphatbindung" - nicht zuletzt, weil seit Sommer der kalzium- und metallfreie Phosphatbinder Sevelamer (Renvela®) in 2 Darreichungsformen (Filmtablette und Pulver) auf dem Markt ist.

Begrenzte Datenlage zur Phosphatbindung in Prädialysestadien

Prof. Helmut Geiger, Frankfurt, gab einen Überblick über den Stellenwert der Phosphatbinder-Therapie in der Prädialyse. Der größte Teil aller CKD-Patienten (CKD: "chronic kidney disease") befindet sich in Stadium 3-4 (deutschlandweit 2,5 Millionen) und hat ein 5- bis 10-fach höheres Risiko zu versterben, als überhaupt das CKD-Stadium 5 mit Dialysepflicht zu erreichen [1]. Die Rolle der Hyperphosphatämie bei diesen Patienten ist derzeit noch ungeklärt. Zur Phosphatsenkung bei Dialysepatienten existieren zwar große Datenmengen, nicht jedoch für die Prädialyse.

Wie heute bekannt ist, erfolgt in frühen - normophosphatämischen - CKD-Stadien bereits eine Phosphatretention. Diese wird allerdings recht lange dadurch kompensiert, dass die renale Phosphatausscheidung zunimmt und so das Serumphosphat normal bleibt. Aber bereits im CKD-Stadium II ist ein Anstieg der fraktionellen Phosphatausscheidung nachweisbar. Der Anstieg des PTH (Parathormon) sowie auch der Anstieg von FGF-23 (FGF: "fibroblast growth factor 23"), einem osteozytären Phosphatonin, rufen diese kompensatorische Phosphaturie hervor [2].

FGF-23 ist nachweislich bei CKD-Patienten erhöht und hemmt die 1,25-D-Produktion. Bekannt ist eine Assoziation zwischen erhöhten FGF-23-Spiegeln und einer erhöhten Mortalität [3]. Doch es besteht sogar bei normophosphatämischen CKD-Patienten (KDOQI[1]-Phosphat-Zielbereich in CKD 3/4: 2,7-4,6 mg/dl bzw. 0,87-1,49 mmol/l) eine Korrelation zwischen der Höhe des Serumphosphats innerhalb des Normbereiches und kardiovaskulären Ereignissen [4]. Mehreren Studien zufolge ist die Höhe des Serumphosphats ein unabhängiger Risikofaktor für die CKD-Progression bzw. den rascheren Verlust der Nierenfunktion und der Mortalität in der Prädialyse [5], [6], [7].

Phosphatbindertherapie in der Prädialyse verringert den koronaren Verkalkungsscore

Die Möglichkeiten der Phosphatsenkung bei CKD 3/4 umfassen die diätetische Phosphatrestriktion, die Gabe von Phosphatbindern sowie indirekte Interventionen durch Therapie des sekundären Hyperparathyreodismus mittels Vitamin D. Wie bereits vor über 25 Jahren eine Studie zeigte [8], kann bei chronischer Niereninsuffizienz der Abfall der glomerulären Filtrationsrate durch eine Diät mit niedrigem Phosphatgehalt verzögert werden. 2007 verglichen Russo et al. [9] in einer prospektiven 2-Jahres-Studie (mit 90 Prädialysepatienten) verschiedene Phosphatbinder gegenüber einer alleinigen diätischen Phosphatrestriktion. Wie sie zeigen konnten, kann der koronare Verkalkungsscore durch die Phosphatbindertherapie gesenkt werden (Abb. [1]). Bei Kalziumkarbonat war der Effekt ohne Signifikanz. Deutlich und signifikant war der Effekt dagegen bei Sevelamer.

Abb. 1 Jährliche Progression des TCS ("total calcium score") bei Kontrollpersonen (n = 29) und bei Patienten, die der Behandlung mit Kalziumkarbonat (n = 28) und Sevelamer (n = 27) zugeordnet wurden. nach [9]

Außer dieser Arbeit und einer Publikation von Ketteler et al. [10] zur Phosphatsenkung und Verträglichkeit von Sevelamercarbonat gibt es derzeit kaum prospektive, kontrollierte Studien zur Behandlung der Hyperphosphatämie bei CKD-Patienten, insbesondere keine Mortalitätsstudien. Geiger hob daher die Notwendigkeit weiterer Studien für den Einsatz von Phosphatsenkern im Prädialysestadium mit harten Endpunkten hervor, damit baldmöglichst Empfehlungen mit hohem Evidenzgrad gegeben werden können.

Hohes Phosphat ist selbst bei Nierengesunden nicht unkritisch

Verschiedene Studien zeigen nicht nur bei CKD 5, sondern auch in der Prädialyse und sogar bei Nierengesunden eine starke Assoziation zwischen hochnormalem bis geringgradig erhöhtem Phosphat und einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität [11], wie Gastredner Prof. Donald A. Molony, Houston (Texas), ausführte. Auch wenn eine Hyperphosphatämie bei CKD typischerweise erst spät im Verlaufe der Gesamtstörung des Mineral- und Knochenstoffwechsels durch den sekundären Hyperparathyreoidismus messbar wird, haben die Patienten bereits häufig Folgeschäden wie massive Gefäßverkalkungen entwickelt.

Hyperphosphatämie und Hyperkalzämie korrelieren mit Gefäßverkalkung

Die Phosphaterhöhung ist eine unabhängige Determinante einer schweren Kalzifizierung [12], [13] und Mortalität [6] bei der CKD und muss daher behandelt werden. Hyperphosphatämie, aber auch Hyperkalzämie tragen zur Verkalkung bei, weshalb der Einsatz von kalziumhaltigen Phosphatbindern nicht unkritisch ist. Die TTG[2]-Studie [14] zeigte nach 2 Jahren eine signifikant geringere Progression der koronaren Gefäßkalzifizierung durch den kalziumfreien Phosphatbinder Sevelamer im Vergleich zur Therapie mit kalziumhaltigen Phosphatbindern (20 % versus 83 %).

Ähnliches erbrachte die RIND[3]-Studie [15]: Bei den mit kalziumhaltigen Phosphatbindern behandelten Patienten war die koronare Gefäßkalzifizierungen 11-fach stärker ausgeprägt als in der mit Sevelamer therapierten Patientengruppe. Laut TTG und RIND ist darüber hinaus die Kalzifizierung der Patienten zu Studienbeginn entscheidend für den Progress der Kalzifikation - je höher der Basisverkalkungsscore ist, desto schneller schreitet die Gefäßverkalkung voran.

Phosphatbinder und Mortalität

Eine kalziumfreie Phosphatbindung könnte sich daher nicht nur positiv auf die Gefäßgesundheit, sondern auch auf die Mortalität auswirken. In der RIND-Studie war die Mortalität ein sekundärer Endpunkt. Im Laufe des Beobachtungszeitraums von 3,5 Jahren verstarben 11 Patienten aus der Sevelamer-Gruppe, jedoch 23 Patienten aus der Gruppe, die einen kalziumhaltigen Phosphatbinder erhalten hatten. Der Unterschied war signifikant [16].

In der DCOR[4]-Studie [17] mit der Gesamtmortalität ("all-cause mortality - overall study population") als primären, harten Endpunkt wurde das Signifikanzniveau nach 2 Jahren zwar verfehlt. Wie aber Molony erläuterte, war die Studie "underpowered" bzw. der Beobachtungsraum zu kurz, denn erst beim Follow-up nach Studienende begannen die Mortalitätskurven der beiden Patientengruppen deutlich zu divergieren und auf einen Benefit für Sevelamer hinzuweisen. Nun belege auch eine neue Kohortenstudie eine starke Assoziation zwischen Phosphatbindertherapie und längerem Überleben bei Neudialysepatienten. Auch hier wurde der höchste Benefit mit dem kalziumfreien Sevelamer erreicht [18].

Nicht nur von akademischer, sondern auch von klinisch praktischer Bedeutung ist, dass es unter Sevelamer zur Senkung des mortalitätsassoziierten FGF-23-Spiegels kommt [19], [20]. FGF-23, ein Faktor, der die kompensatorische Phosphaturie induziert, steigt bereits in sehr frühen CKD-Stadien an. Sevelamer könnte sich also auch jenseits seiner direkten phosphatsenkenden Wirkung positiv auf die Mortalität wirken, indem man sich an FGF-23 als frühen Marker für einen gestörten Mineral- und Knochenstoffwechsel orientiert.

Sevelamer nun in neuer Formulierung

Seit Anfang Juli steht Sevelamer nun auch in der neuen Formulierung Sevelamercarbonat (Renvela®) zur Verfügung, wie Prof. Frank Strutz, Wiesbaden, ausführte. Im Vergleich zu Sevelamerhydrochlorid (Renagel®) wurde bei Sevelamercarbonat das Chlorid, das als Anion fungiert, durch Karbonat ersetzt. Die Weiterentwicklung hat die gleiche Phosphatbindereffektivität, wie die Zulassungsstudien zeigten [10], [21], aber darüber hinaus 2 entscheidende Vorteile. Bislang wurde der klinische Einsatz von Sevelamerhydrochlorid bei guter Gesamtverträglichkeit zum einen durch gastrointestinale Nebenwirkungen bei manchen Patienten, zum anderen wegen einer geringfügigen Senkung des Bikarbonatspiegels limitiert.

Die substanzeigene Pufferkapazität von Sevelamercarbonat wirkt der metabolischen Azidose entgegen: Die Bikarbonatspiegel stiegen in beiden Zulassungsstudien an. Auch die gastrointestinale Verträglichkeit war gegenüber dem Vorgängerpräparat erheblich verbessert (Tab. [1]). Eine weitere vorteilhafte Neuerung bei Sevelamercarbonat ist darüber hinaus seine Verfügbarkeit in Pulverform neben der Tablettenform. Dadurch ist eine flexiblere Einnahme möglich, die den individuellen Bedürfnissen, Fähigkeiten und Vorlieben der Patienten gerecht wird. Daraus könnte eine verbesserte Compliance resultieren.

Tab. 1 Gastrointestinale Ereignisse bei ≥ 2 % der Patienten des Behandlungsregimes.

Themen jenseits der Phosphatbindung

Das 7. Erfurter Experten-Meeting Dialyse gab nicht nur neueste Informationen zum Thema Phosphatbindung, sondern bot den Teilnehmern ein breites Themenspektrum. Prof. Jürgen Floege, Aachen, fasste in seinem Vortrag die wichtigsten Kernaussagen der neuen KDIGO[5]-Leitlinien zu den Knochen- und Mineralhaushalt-Störungen bei Niereninsuffizienz zusammen. Wie er betonte, müssen für die Phosphatbinderauswahl neben dem CKD-Stadium die vorliegenden Mineral- und Knochenstoffwechselstörungen sowie Begleittherapien und Nebenwirkungsprofile berücksichtigt werden. So ist bei arteriellen Kalzifikationen, adynamen Knochen, und/oder anhaltend niedrigen PTH-Spiegeln die Dosis kalziumhaltiger Phosphatbinder einzuschränken.

Der Kardiologe PD Michael Koch, Mettmann, gab einen Überblick über die Diagnostik der kardiovaskulären Kalzifizierung. Diagnostisch erfassbar ist die Situation anhand der Pulswellengeschwindigkeit oder der Doppleruntersuchung peripherer Gefäße. Zur weiteren Objektivierung der Kalzifizierungssituation können gemäß den neuen KDIGO-Leitlinien konventionelle laterale Abdomenröntgenaufnahmen oder die Echokardiografie eingesetzt werden.

Die bildgebende Diagnostik sollte aber nicht ausschließlich von der klinischen Symptomatik abhängig gemacht werden, denn bevor sich Störungen im Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel erkennen lassen, ist der Circulus vitiosus oftmals schon angestoßen und erste Verkalkungen haben sich bereits gebildet. Die Bildgebung sollte also möglichst früh erfolgen. Denn wenn bereits Verkalkungen aller Gefäßprovinzen bis in die Peripherie vorliegen, sind therapeutische Maßnahmen wie Revaskularisierung nicht mehr Erfolg versprechend.

Ein aktuelles Thema bearbeitete PD Lutz Renders, Kiel: Er sprach über die Rechtslage beim Off-Label-Use von Medikamenten in der Nephrologie. Basis der Problematik stellen Aspekte der Arzneimittelsicherheit dar, hinzu kommen der "merkantile" Aspekt und haftungsrechtliche Probleme des behandelnden Arztes - und schließlich der "Druck" durch verschiedene Patientengruppen, für deren Behandlung nur wenige Medikamente zugelassen sind und für die die momentane rechtliche Situation sehr unbefriedigend ist. Ein Beispiel ist die Hypertonietherapie bei CKD-Patienten, da viele blutdrucksenkende Mittel für niereninsuffiziente Patienten keine Zulassung haben.

Prof. Vincent Brandenburg, Aachen, diskutierte die medikamentöse Therapie für das Outcome von CKD-Patienten und gab praxisbezogene Hilfestellungen zu deren Versorgung. Die Rolle der Dialysequalität für das Patienten-Outcome beleuchtete Prof. Matthias Girndt, Halle. Gegenstand seines Vortrags waren die Bedeutung von Kt/V, High-flux- versus Low-flux-Dialyse sowie unkonventionelle Zeitschemata.

Die hohe kardiovaskuläre und allgemeine Morbidität sowie die dramatische Mortalität von Patienten mit fortschreitender Niereninsuffizienz wird vermutlich weiterhin ein zentrales Thema der Nephrologie bleiben. Demnächst werden die neuen KDIGO-Leitlinien publiziert, in die hauptsächlich prospektive Daten eingeflossen sind. Möglicherweise geben sie neue Erkenntnisse, wie die Patienten frühzeitig in Richtung einer besseren Prognose zu lenken sind. Befürchtet wird aber, dass sie aufgrund der schlechten Datenlage eher vage bleiben. Sicher werden die KDIGO-Leitlinien ein zentrales Thema beim 8. Erfurter Experten-Meeting Dialyse im nächsten Jahr darstellen.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Die Beitragsinhalte stammen vom "7. Erfurter Experten-Meeting Dialyse", unterstützt von der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg. Die Autorin ist Mitarbeiterin der PR-Agentur albersconcept, Weimar.

Literatur

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01 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

02 Treat-to-Goal

03 Renagel in New Dialysis Patients

04 Dialysis-Clinical-Outcomes-Revisited

05 Kidney Disease: Improving Global Outcomes