Frankfurter Expertenforum: Knochenstoffwechsel, Gefäßkalzifizierung und Mortalität - Leitliniengerechte Therapie oder individuelles therapeutisches Vorgehen - ein Widerspruch?

Inhaltsübersicht

Nach über 2 Jahren der Diskussion werden die Leitlinien der KDIGO ("Kidney Disease: Improving Global Outcomes") noch dieses Jahr die NKF-KDOQI-Leitlinien (NKF-KDOQI: "National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative") ablösen. "Evidence" sollte die Grundlage dieser Empfehlungen sein, was allerdings in der Nephrologie schwierig ist, da es aus verschiedenen Gründen an großen, randomisierten, prospektiven Studien mangelt. Oftmals können daher nur die "biologische Plausibilität" und der Konsensus als vorläufiger Ersatz des "Evidence" gelten, um die Therapie im Sinne der Patienten optimal zu gestalten.

Im Mittelpunkt des Frankfurter Expertenforums, das die Genzyme GmbH am 6. und 7. Februar veranstaltete, stand daher die Diskussion aktueller Studien zum Knochenstoffwechsel sowie deren Korrelation mit der Gefäßkalzifizierung und der Mortalität. Unter diesen Gesichtspunkten erfolgte zunächst eine Zusammenstellung neuester Daten, deren Umsetzung in die tägliche Praxis dann auf dem Expertenforum unter dem Vorsitz von Prof. Christoph Wanner, Würzburg, und Prof. Teut Risler, Tübingen, diskutiert wurde. Interaktive Präsentationen zu mehreren Falldemonstrationen komplettierten die Fortbildungsveranstaltung.

Knochen- und Mineralstoffwechsel: FGF-23 ist ein relevanter "Mitspieler"

Die wichtige Rolle von Vitamin D für den Knochen- und Mineralstoffwechsel sowie für das Überleben ist derzeit unumstritten: Erniedrigte Vitamin-D-Spiegel sind bereits in der Normalbevölkerung mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [1], [2], und auch bei CKD-Patienten (CKD: "chronic kidney disease") verkürzt ein schlechter Vitamin-D-Status die Zeit bis zur Dialysepflicht sowie das Überleben [3]. Die Rolle des Phosphats hingegen wird häufig noch unterschätzt, meinte Prof. Markus Ketteler, Coburg. Erst relativ spät (CKD 3-4) steigt der Serumphosphatspiegel an und ist meist hochnormal. Jedoch sind auch in diesen Prädialysestadien erhöhte Phosphatwerte mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [4].

Eine Hyperphosphatämie verstärkt nach neueren Erkenntnissen [5] die Expression von FGF-23 (FGF: "fibroblast growth factor"), der gemeinsam mit seinem Kofaktor "Klotho" die tubuläre Phosphatrückresorption hemmt und so zu einer kompensatorischen Phosphaturie führt. Darüber hinaus hemmt FGF-23 die Vitamin-D-Aktivierung und verstärkt so den Calcitriolmangel und den sHPT (sekundärer Hyperparathyreoidismus), was ebenfalls der Hyperphosphatämie entgegenwirkt.

FGF-23-Knock-out-Tiere wachsen schlecht, leiden an einer Vitamin-D-Hypervitaminose mit Hyperphosphatämie und Hyperkalzämie, kalzifizieren vaskulär und sterben früh [6]. Die Korrektur der Hypervitaminose und der Hyperphosphatämie (phosphatarme Diät) bei diesen Tieren beseitigt die Kalzifizierung und normalisiert das Überleben [7].

Mit einer beginnenden und fortschreitenden GFR-Abnahme (GFR: glomeruläre Filtrationsrate) versucht der Körper dem Anstieg des Serumphosphats entgegen zu wirken, indem er den FGF-23-Spiegel erhöht und so eine Phosphaturie auslöst [8]. Die erhöhte Konzentration von FGF-23 im Blut zeigt bereits in der Prädialyse eine kompensierte, aber positive Phosphatbilanz an, die am Serumphosphatwert nicht abgelesen werden kann. FGF-23 wird daher mitunter schon als "HbA1C" des Phosphathaushalts bezeichnet [9].

Die ArMORR[1]-Studie "entlarvte" FGF-23 bereits als einen prognosebestimmenden Parameter der CKD: Bei inzidenten Hämodialysepatienten sind hohe FGF-23-Werte klare Risikoprädiktoren des Überlebens im 1. Jahr [10]. Diese Assoziation zwischen FGF-23 und der Mortalität ist auch im empfohlenen Serumphosphat-Zielbereich bis 5,5 mg/dl signifikant. In Zukunft wird sich also die Frage stellen, ob und wie FGF-23 therapeutisch beeinflusst werden kann. Wie experimentelle Daten bereits zeigten, sinkt sowohl der FGF-23- als auch der PTH-Spiegel (PTH: Parathormon) unter der Therapie mit Sevelamer [11].

Unterschätzte Gefahr: Der adyname Knochen

Der Nutzen einer Phosphatbindertherapie wurde jüngst an über 10 000 inzidenten Hämodialysepatienten gezeigt [12]: So gehört bereits seit geraumer Zeit die Korrektur der Phosphatwerte zur Standardtherapie, erklärte Prof. Jürgen Floege, Aachen. Interessant sind allerdings die nationalen Unterschiede bei der Verschreibung der verschiedenen Phosphatbinder. Gemäß der COSMOS[2]-Studie wird in Gesamt-Europa der metall- und insbesondere kalziumfreie Phosphatbinder Sevelamer deutlich häufiger als in Deutschland verschrieben. Den COSMOS-Daten zufolge werden in Deutschland die Kalzium- und Phosphatziele seltener erreicht und es gibt mehr Patienten mit iPTH-Spiegeln (iPTH: intaktes PTH) unter 150 pg/ml als in Gesamt-Europa. Eine Gefahr, denn nicht nur Hyperphosphatämie und -kalzämie und ein erhöhtes PTH, sondern auch erniedrigte PTH-Spiegel (< 100 pg/ml) erhöhen die Mortalität dramatisch, wie eine Auswertung der Europäischen ARO[3]-Datenbank zeigte.

PTH-Werte von über 500 und unter 100 pg/ml lassen eine gesicherte Aussage zu: Hier liegt mit hoher Sicherheit ein hyperaktiver bzw. ein adynamer Knochen vor. PTH-Werte zwischen 100 und 500 pg/ml sind hingegen eine Grauzone, innerhalb derer sich jede Art von Knochenumsatz verbergen kann [13]. Die adyname ("low turnover") Knochenkrankheit ist inzwischen die häufigste Osteopathieform, mit steigender Prävalenz [14].

Bei der adynamen Knochenerkrankung führt eine minimale Kalziumbelastung häufig schon zu einer ausgeprägten Hyperkalzämie. Der Körper begegnet ihr, indem er das Kalzium nicht im Knochen, sondern direkt in den Gefäßen ablagert. Das hat dramatische Folgen: Je geringer die Osteoid- und Osteoklastenoberfläche ist, desto stärker ist die Koronarverkalkung [15]. Laut der ARO-Analyse haben 40 % der europäischen Dialysepatienten einen PTH-Spiegel von unter 100 pg/ml und somit einen adynamen Knochen. Auch PTH-Werte bis 500 pg/ml schließen diese Diagnose nicht aus. Allerdings lässt sich mittels Serumparametern der Knochenumsatz nur mit einer eingeschränkten Sensitivität und Spezifität messen [16], und so bringt oft erst eine Knochenbiopsie Klärung.

Die adyname Knochenkrankheit ist somit ein starker Prädiktor für kardiovaskuläre Verkalkungen [17]. Gemäß KDOQI ist hierfür eine PTH-Übersuppression verantwortlich. Außerdem scheinen ein höheres Lebensalter und der Typ-II-Diabetes dazu zu prädisponieren. Leitlinienempfehlungen gibt es mangels klinischer Outcome-Daten bisher nicht, jedoch werden Maßnahmen diskutiert, die den PTH-Wert ansteigen lassen sollen. Dazu zählen die Vitamin-D- und Kalzimimetika-"Pause" und die Minimierung jeder unnötigen Kalziumzufuhr. Kalziumhaltige Phosphatbinder zu reduzieren sowie das Dialysatkalzium zu senken sind Möglichkeiten, eine zu hohe Kalziumlast zu vermeiden.

Auf dem Jahreskongress der ASN ("American Society of Nephrology") vorgestellte Studien bestätigen das Konzept der "Kalziumfreiheit": Ein kalziumarmes Dialysat [16] führt innerhalb von 2 Jahren zu einem hochsignifikanten Anstieg des PTH-Spiegels, der alkalischen Phosphatase und der Osteoblastenaktivität. Der Kalkzuwachs stagniert, besonders bei Patienten mit Phosphatwerten über 4,7 mg/dl. Unter dem kalziumfreien Sevelamer [18] scheinen weniger Patienten in eine "low-turnover-Situation" zu geraten als unter kalziumhaltigen Phosphatbindern. Wie Russo et al. in einer unabhängigen Studie nachwiesen, kann eine fortschreitende Koronarkalzifizierung unter Sevelamer, nicht aber mittels einer Diät oder kalziumhaltigen Phosphatbindern verhindert werden [19].

Sinnvolle Diagnostik des Knochenstoffwechsels

Grundsätzlich ist bei einer CKD wegen der assoziierten Morbidität (z. B. erhöhtes Frakturrisiko [20]) und Mortalität [21] die frühe Diagnostik des Kalzium-Phosphat-Haushalts sinnvoll, erläuterte Dr. Jens Lutz, München. Die klinisch-chemische Diagnostik bietet eine breite Palette an Parametern, muss jedoch immer wieder hinterfragt werden, um unzulässige Rückschlüsse zu vermeiden. So kann beispielsweise bei einer fehlenden Albumin- und Azidosekorrektur nicht direkt vom Gesamtkalzium auf das ionisierte Kalzium geschlossen werden [22].

Auch die PTH-Messung ist nicht immer unproblematisch. Verschiedene Methoden erfassen unterschiedliche PTH-Spaltprodukte mit ungleicher biologischer (Rest-)Aktivität [23]. PTH-Schwankungen können daher durch einen laborinternen methodischen Wechsel, aber auch durch eine veränderte endogene PTH-Prozessierung des Patienten (z. B. Therapieänderung) zustande kommen. Ob moderne Verfahren genauer sind (z. B. Mortalitätsprädiktion [24]), bleibt abzuwarten. Derzeitige Tests lassen zumindest zur tatsächlichen Knochenaktivität in der oben genannten PTH-Grauzone keine Aussagen zu [25].

Bestehende Kalzifizierungen können recht leicht diagnostiziert werden, schon das native Abdomenröntgenbild zeigt oft das Ausmaß der aortalen Verkalkung. Die radiologische Quantifizierung als Score [26] belegt den Zusammenhang von kardiovaskulären Erkrankungen, Patientenalter und Dialysedauer. Bei Verfügbarkeit sind zudem das EB-CT ("electron beam computer tomography") und der Multiscan geeignet, um auch kleinere Gefäße darzustellen.

Schwieriger ist die Beurteilung der Knochenpathologie: Da eine Knochendichteminderung kein spezifischer Befund ist, bleibt die Interpretation aller Knochendichtemessungen und die Vorhersage von Frakturen aufgrund einer nicht ausreichenden Technik problematisch. Auch wenn die Knochenbiopsie wie der Goldstandard anmutet, so ist sie dennoch keine Routineempfehlung, denn die histologische Beurteilung bleibt schwierig. Indiziert ist sie bei unklaren Frakturen oder Schmerzen, schweren progressiven Kalzifizierungen, unklarer Hyperkalzämie oder Schwierigkeiten bei der Interpretation nicht konsistenter Laborparameter [27].

Die neuen CKD-MBD-Guidelines der KDIGO

Der Entwurf der KDIGO-Leitlinien zur CKD-MBD ("CKD-related mineral and bone disorders") wird seit der Vorveröffentlichung im letzten Jahr viel diskutiert, sagte Prof. Tilman Drüeke, Paris. Deswegen steht die endgültige Veröffentlichung der Leitlinie erst 2009 an. Die KDIGO wurde 2003 gegründet und hat als unabhängige internationale Vereinigung zum Ziel, die Behandlung und das Überleben der Patienten weltweit zu verbessern. Die KDIGO "Mineral and Bone Initiative" entstand, um eine einheitliche Definition der Erkrankung zu schaffen. So hat sich der Begriff CKD-MBD durchgesetzt, da hier erstmals klinische, biochemische und bildgebende Befunde sowie die extraossäre Kalzifizierung als Entität zusammengefasst werden, die zuvor unscharf als "renale Osteodystrophie" bezeichnet wurden.

Surrogatparameter werden stets mit Skepsis bewertet. Sie beantworten nur bedingt die eigentliche Fragestellung und so gilt im Rahmen modernster Evidenzforderungen weder ein rein statistischer Zusammenhang (Beziehung/Korrelation zwischen Marker und Frage) noch die "biologische Plausibilität" als Beweis. Deswegen akzeptiert die KDIGO nur randomisierte, kontrollierte Studien mit mindestens 50 Patienten, 6 Monaten Dauer und harten Endpunkten (Mortalität).

Die KDIGO-Empfehlungen werden sich an der GRADE-Methode (GRADE: "Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation") orientieren. So kann die Stärke der Empfehlung, 1 oder 2, und der Evidenzgrad, A-D, dem Kliniker seine letztlich individuellen Entscheidungen erleichtern. Voraussichtlich wird es aufgrund des Evidenzmangels der derzeitigen Datenlage für einige Parameter keine "klassischen Grenzen" mehr geben. Dagegen wird das Bewusstsein für die großen Zusammenhänge eine zunehmende Rolle spielen. Individuelle Therapieentscheidungen, die auf jeden Patienten zugeschnitten sind, treten in den Vordergrund.

Das Ziel muss sein, durch weitere randomisierte, kontrollierte Studien von "biologischen Plausibilitäten" zum "Evidence" zu gelangen. Confounding-Probleme müssen erkannt und vermieden werden. Große Erwartungen richten sich hinsichtlich des PTH-Zielbereichs beispielsweise auf die noch an mehreren 1000 CKD-Patienten laufende EVOLVE[4]-Studie [28] mit harten Endpunkten, die in 3 Jahren hoffentlich genaue Therapieziele des sHPT definieren wird.

Chancen therapeutischer Interventionen bei Prädialysepatienten

Den 70 000 Patienten im CKD-Stadium 5 steht ungefähr die 100-fache Patientenzahl ab CKD-Stadium 1 und 2 gegenüber [29], erklärte Prof. Werner Riegel, Darmstadt. Eine vaskuläre Kalzifizierung beginnt bereits im CKD-Stadium 2-3. Im Stadium 5 ist die Mortalität gegenüber der Normalbevölkerung dramatisch erhöht [30]. Nephrologische Interventionen können dann nur noch darauf abzielen, die Progression zu verzögern und Sekundärerkrankungen zu vermeiden.

Die meisten Patienten erreichen das Stadium 5 der Erkrankung mit Sekundärschäden aus dem MIA-Komplex (MIA: Malnutrition, Inflammation, Arteriosklerose). Ein niedriger Spiegel des Albumins, ein negatives Akutephaseprotein und ein typischer Inflammationsmarker, deutet auf eine Malnutrition hin. Wie sich zeigte, ist der Albuminspiegel beim Beginn der Dialysepflicht sogar ein starker Mortalitätsprädiktor [31].

Eine frühe Intervention, lange vor der Dialysepflichtigkeit, ist also sinnvoll. Um die Progression der CKD zu verzögern, sollten zum frühest möglichen Zeitpunkt alle relevanten Faktoren wie MIA, Blutdruck und renale Durchblutung (ggf. Dilatation) bedacht werden. So ist die jährliche GFR-Abnahme bei CKD-Patienten beispielsweise signifikant vom Blutdruck abhängig. Dieser muss daher zwingend gesenkt werden, wenn man die Progression optimal verlangsamen will. Da dieses Wissen bisher weder bei Hausärzten noch bei Patienten weit genug verbreitet ist, wurde der Weltnierentag 2009 unter das prägnante Motto "Blutdruck senken - Nierenfunktion erhalten" gestellt. Die Deutsche Nierenstiftung und die Deutsche Gesellschaft für Nephrologie versuchen, diesem Informationsdefizit mit einer Plakat- und Flyerkampagne zu begegnen.

Für die Prävention der Gefäßverkalkung ist eine frühzeitige Kontrolle und Beeinflussung der Mineralstoffparameter Phosphat und Kalzium von besonderer Bedeutung. Unter Therapie mit kalziumhaltigen Phosphatbindern schreitet die Kalzifizierung signifikant fort, jedoch nicht unter Sevelamer [32], [33], [34]). Auch konnte eine Reduktion des Mortalitätsrisikos bei einem langfristigen Einsatz des kalziumfreien Phosphatbinders Sevelamer gegenüber kalziumhaltigen Phosphatbindern gezeigt werden [35], [36]. Zu klären bleibt, weshalb besonders Patienten, die älter als 65 Jahre sind, von Sevelamer mit einem hochsignifikanten Rückgang der Mortalität um 23 % profitieren [35].

Auch andere Begleitmaßnahmen beeinflussen das Outcome: Ein Ziel-Hämoglobin-Wert von 11-12 mmol/l [37] und die Vitamin-D-Gabe [38] gelten heute als unumstritten. Beim Einsatz moderner Präparate zur PTH-Senkung (z. B. Kalzimimetika) sollte selbst bei guten Kalzium- und PTH-Spiegeln das Serumphosphat im Auge behalten werden, da es hier zu einem unerwarteten Anstieg kommen kann [39]; [40]; [41].

Die Grundlage für die Progressionsverzögerung der CKD und deren Folgeerkrankungen ist die rechtzeitige Diagnose. In praxi ist dies allerdings ein großes Problem: Die meisten Nephrologen sehen ihre Patienten erst in den Spätstadien, wenn viele Interventionsmöglichkeiten bereits "verspielt" sind und schon erste Kalzifizierungen vorliegen. Eine große Herausforderung für die Nephrologie liegt daher in der früheren Diagnose der CKD-MBD. Eine große Chance ist nicht nur die rechtzeitige Therapie, sondern auch das aktive Einbeziehen der Patienten von Anfang an. Empfehlenswert sind Patientenschulungen wie etwa das Programm "Fit für Dialyse", denn nur wenn der Patient versteht, worum es geht, werden Compliance und Outcome optimal sein.

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg

Die Beitragsinhalte stammen vom Frankfurter Expertenforum "Leitliniengerechte Therapie oder individuelles therapeutisches Vorgehen - ein Widerspruch?", veranstaltet von der Genzyme GmbH

Die Autorin ist Mitarbeiterin der PR-Agentur albersconcept, Weimar

Literatur

• 01 Melamed ML. . et al. . Arch Intern Med . 2008;  168 1629-1637
• 02 Dobnig H. . et al. . Arch Intern Med. 2008;  168 1340-1349
• 03 Ravani P. . et al. . Kidney Int. 2009;  75 88-95
• 04 Kestenbaum B. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2005;  16 520-528
• 05 Shiguang Liu. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2007;  18 1637-1647
• 06 Shimada T. . et al. . J Clin Invest. 2004;  113 561-568
• 07 Stubbs JR. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2007;  18 2116-2124
• 08 Guiterrez O. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2005;  16 2205-2215
• 09 Isakova T. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2008;  19 615-623
• 10 Guiterrez O. . et al. . N Engl J Med . 2008;  359 584-592
• 11 Nagano N. . et al. . Kidney Int. 2006;  69 531-537
• 12 Isakova T. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2009;  20 388-396
• 13 London GM. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2008;  19 1927-1935
• 14 Malluche HH. . et al. . Nephrol Dial Transplant . 2004;  19 (Suppl. 1) i9-13
• 15 Asci G. . et al. . Nephrol Dial Transplant . 2007;  22 (Suppl. 6) vi217
• 16 Ok E. . et al. . ASN Kongress. 2008;  LB-005
• 17 Barreto DV. . et al. . Am J Kidney Dis. 2008;  52 1139-1150
• 18 Ferreira A. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2008;  19 405-412
• 19 Russo D. . et al. . Kidney Int. 2007;  72 1255-1261
• 20 Nickolas TL. . et al. . Kidney Int . 2008;  74 721-731
• 21 Tentori F. . et al. . Am J Kid Dis. 2008;  52 519-530
• 22 Gauci C. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2008;  19 1592-1598
• 23 Sebastian EM. . et al. . Bone. 2008;  43 1022-1030
• 24 Melamed ML. . et al. . Nephrol Dial Transplant. 2008;  23 1650-1658
• 25 Barreto FC. . et al. . Kidney Int. 2008;  73 771-777
• 26 Honkanen E. . et al. . Nephrol Dial Transpl. 2008;  23 4009-4015
• 27 Moe S. . et al. . Kidney Int. 2006;  69 1945-1953
• 28 Chertow GM. . et al. . Clin J Am Soc Nephrol. 2007;  2 898-905
• 29 NKF KDOQI. . et al. . Hochrechnung aus AJKD . 2002;  39 (Suppl.1)
• 30 Foley RN. . et al. . Am J Kidney Dis. 1998;  32 (Suppl. 3) S112-S119
• 31 Rambod M. . et al. . Am J Kidney Dis. 2009;  53 298-309
• 32 Russo D. . et al. . Am J Nephrol. 2007;  27 152-158
• 33 Chertow GM. . et al. . Kidney Int. 2002;  62 245-252
• 34 Asmus HG. . et al. . Nephrol Dial Transplant. 2005;  20 1653-1661
• 35 Suki WN. . et al. . Kidney Int. 2007;  72 1130-1137
• 36 Block GA. . et al. . Kidney Int. 2007;  71 438-441
• 37 Regidor DL. . et al. . J Am Soc Nephrol. 2006;  17 1181-1191
• 38 Kovesdy CP. . et al. . Arch Int Med. 2008;  168 397-403
• 39 Chonchol M. . et al. . Am J Kidney Dis. 2009;  53 197-207
• 40 Charytan C. . et al. . Am J Kidney Dis. 2005;  46 58-67
• 41 Kalanter-Zadeh K. . Kovesdy CP. . Am J Kidney Dis. 2009;  53 183-188

01 Accelerated Mortality on Renal Replacement

02 Current Management of sHPT - a Multicenter Observational Study

03 Analysing data, Recognizing excellence, Optimizing outcomes

04 Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events