Geschichte und Zukunft der Kryochirurgie in der Dermatologie

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Zusammenfassung

Kryotherapie und kühlende Mittel kannte man schon im Altertum, Schmerzleitungsblockade durch Kälte wurde wahrscheinlich erstmals 1812 von Larrey bei Amputationen angewendet. Kryochirurgie im heutigen Sinne beginnt jedoch erst mit Sir James Arnott. Dieser erreichte Mitte des 19. Jahrhundert mit einem Eis-Salzgemisch, wie es früher zur Sorbetbereitung benutzt wurde, Temperaturen unter – 20 °C und Nekrosen bei Geschwülsten. Weitere Fortschritte wurden möglich, als Verflüssigung und Trennung von Gasen mit dem Linde-Vefahren in industriellem Maßstab gelang und Dewar sowie Weinhold geeignete Isolierbehälter entwickelten. 1899 propagierte White die Anwendung flüssiger Luft als Spray und mit Watteträgern, 1910 Gold diejenige flüssigen Sauerstoffs. Beides wurde trotz Warnungen vor Explosionsgefahr bis in die 1930er-Jahre benutzt. Flüssiger Stickstoff (N₂) setzte sich erst nach 1945 durch, nach Entwicklung handlicher Geräte zur Therapie und Kontrolle. Parallel zur Anwendung flüssiger Kühlmittel wurde seit den ersten Mitteilungen von Pusey 1907 auch der Joule-Thomson-Effekt bei Entspannung komprimierter Gase zur Kältegewinnung genutzt. CO₂ war als industrielles Produkt wegen des Bedarfs der Brauereien überall in Druckflaschen zu bekommen. Es wurde als Brei mit Azetonzusatz oder in Formen gepresst angewendet. Später wurden weitere komprimierte Gase propagiert, z. B. Freone (bis maximal – 40,8 °C), und Gasgemische (bis etwa – 55 °C). Mit Distickstoffoxid (N₂O) sind bis – 88,8 °C möglich. Heute umfasst das Spektrum der Kühlmittel nur noch 3 Hauptgruppen: CO₂-Schnee (bis – 78,5 °C) für benigne und entzündliche Veränderungen, N₂O (bis – 88,8 °C) als „Liquid freezing” sowie in geschlossenen durchströmten Sonden für superfizielle Läsionen an Haut, oraler und genitaler Übergangshaut, sowie N₂ (bis – 195,8 °C) im Sprayverfahren und in geschlossenen Sonden zur Tumorbehandlung. Erst in den letzten 25 Jahren hat uns die Kryobiologie Kältewirkungen und Kältefolgen allmählich besser verstehen lassen, einschließlich der Kryoimmunologie und der Neuentwicklungen der Immuno-Kryochirurgie.

Abstract

Cryotherapy was known in ancient times. Cryosurgery, however, is a young speciality. In 1812, the French surgeon Larrey blocked pain conduction in amputations by using ice packs. Sir James Arnott was probably the first who achieved more than – 20 °C with salt-ice mixtures, as known from cookery. He designed his own equipment and published some results in palliation of tumours between 1819 and 1879. In 1877 Cailletet in Paris demonstrated liquefaction of O₂ and CO by high pressure. The practical use of liquid refrigerants, however, began with the industrial liquefaction of air by Linde in 1895 when Dewar and Weinhold designed isolated vessels for the storage of such coolants. White in 1899 was the first to use spray devices as well as cotton swabs for application. Whitehouse in New York developed more sophisticated spray devices for tumour therapy. In 1910 Gold propagated liquid oxygen despite of the danger of explosion. In the meantime, Pusey (1907) in Chicago had begun to work with CO₂ using the Joule-Thomson-effect of gas decompression. He was one of the first physicians who noted the extraordinary cryosensitivity of pigment cells. 50 years later, Wilson et al. propagated freons (fluorinated hydrocarbons) with low boiling points. Up to – 41 °C were possible. Today, these substances are obsolete because of environmental problems. A spray with nonfluorinated hydrocarbons is still available. With – 55 °C it is as insufficient as freons for tumour therapy. More effective is N₂O (– 88,8 °C). Liquid refrigerants began to prevail after World War II when N₂ became freely available, with smaller devices for precise application and control. In Germany, the Dresden workgroup around Matthäus, Scholz and Sebastian were the most active in that field. Now, only 3 groups of refrigerants are still important: CO₂ (– 78 °C) for non neoplastic lesions, N₂O (– 88,8 °C), especially for oral or genital surfaces, and N₂ (– 195,8 °C) for tumours. We expect guiding new developments from cryo-immunotherapy.

Einleitung

Kryotherapie, vor allem in Form kühlender Umschläge, gehört schon immer zum Rüstzeug der praktischen Medizin, aber der Begriff ist anscheinend erst um 1930 von Lortat-Jacobs und Solente geprägt worden [1]. Diese Autoren haben ihn damals auch für Methoden angewendet, die jünger sind und eine andere Zielrichtung haben. Diese, nämlich Gewebezerstörung durch Temperaturen weit unter dem Gefrierpunkt, bezeichnen wir heute als Kryochirurgie. Eine ganz scharfe Abgrenzung ist jedoch in der praktischen Anwendung nicht möglich [2].

Im Grenzbereich liegen auch Kälte-Anwendungen wie die während des Unterganges der „Grande Armée” Napoleons in Russland im Winter 1812/13 von D. J. Larrey angewendete Blockade der Schmerzleitung durch Eispackungen vor Amputationen.

Tiefere Temperaturen wurden in der Medizin lange Zeit nicht genutzt, obwohl eine einfache Technik dafür schon bekannt war. Sie wurde in der Kochkunst zumindest seit der Renaissance viel zur Bereitung von Parfaits genutzt. Bis ins 20. Jahrhundert diente dabei als Kühlmittel ein Gemenge aus seit dem Winter im „Eiskeller” gelagertem, zerkleinertem Eis und Salz. J. Arnott war wahrscheinlich der Erste, der diese Technik am Menschen einsetzte und spezielle Geräte dafür entwickelte [3] [4]. Er erreichte Temperaturen bis – 24 °C. Zwischen 1845 und 1851 beschrieb er in mehreren Arbeiten palliative Effekte: Blutstillung, Schmerzlinderung, Verkleinerung von Tumoren. Für kurative Tumortherapie reichte diese Technik noch nicht aus. Dafür waren Kühlmittel mit weit tieferen Temperaturen erforderlich.

Flüssige verdampfende Kühlmittel wurden zuerst genutzt: 1877 demonstrierten Cailletet sowie Pictet in Paris die Verflüssigung von Sauerstoff unter hohem Druck [5] [6], und 1895 konnte Carl von Linde in München schon mit der industriellen Produktion flüssiger Luft und Trennung von Gasen beginnen. Damit war der Weg frei für die Anwendung flüssiger Kühlmittel. Zunächst mussten dafür noch Transport- und Lagermöglichkeiten entwickelt werden:

1874 hatte der Chemiker Sir James Dewar als erster Vakuumgefäße bei kalorimetrischen Untersuchungen benutzt [7]. Diese ersten „Dewar”-Behälter waren aus Metall. Spätere wurden aus ineinander liegenden Glaskolben mit verspiegelten Zwischenräumen zur Reduktion der Wärmestrahlung gefertigt. Solche Lager- und Transportgefäße stellte Dewar 1893 vor. Inzwischen hatte unabhängig A. F. Weinhold in Chemnitz dieses Prinzip entdeckt und schon 1881 in einem Schulbuch verbreitet [8]. R. Burger entwickelte es zur Fertigungsreife, erhielt dafür ein Patent, produzierte für die Eismaschinenfabrik Linde Behälter mit beständiger Silberbeschichtung und schützendem Metallgehäuse (1909 gab er das Patent an die Thermos AG ab; seit 1920 gibt es „Thermosflaschen”). Die Möglichkeit der Aufbewahrung in solchen Isoliergefäßen machte flüssige Kühlmittel praxisfähig.

1899 hatte White die praktische Anwendung flüssiger Luft nicht nur mit eingetauchten Watteträgern, sondern sogar schon als Spray beschrieben [9] [10], Whitehouse 1907 die Technik verbessert, Gold seit 1910 auch flüssigen Sauerstoff angewendet [11] [12] [13]. Beides wurde, trotz Warnungen vor Explosionsgefahr 1907 durch Bowen und Towle [14], bis in die 30er-Jahre benutzt [15]. Auch flüssiger Stickstoff (N₂) wurde zwar schon seit 1903 nach dem Linde-Verfahren industriell gewonnen, war aber erst nach Kriegsende 1945 überall leicht beschaffbar. Damit hätte die Methode weitgehend die heutige Anwendungsbreite erreichen können. Frühe Anwender bei dermatologischen Indikationen wie Allington [16] oder in Deutschland Zierz u. Endres [17] hatten aber noch immer keine handhabbaren Geräte zur präzise gesteuerten Einwirkung der Kühlmittel. Das beschränkte die Kryochirurgie vielerorts zunächst noch auf die sehr früh entdeckten [18] entzündlichen Indikationen und auf Kühlung durch Gas-Dekompression.

Auch diese zweite wichtige Kältemethode ist bereits mehr als ein Jahrhundert alt. Sie nutzt den Joule-Thomson-Effekt bei Entspannung komprimierter Gase. Die Anwendung von CO₂ hatten schon 1907 W. A. Pusey und 1905 M. Juliusberg beschrieben [19] [20], und 1908 hatte Zeisler die unterschiedlichen Einsatzmöglichkeiten auch im Vergleich zu flüssiger Luft dargestellt [21]. Das war bereits in transportablen Druckflaschen wegen des Kohlensäure-Bedarfes der Brauereien im Handel. Pusey beschrieb auch bereits die besonders hohe Empfindlichkeit von Pigmentzellen gegen Kälte. Verschiedene Techniken wurden entwickelt: als Brei mit Azetonzusatz oder in Formen gepresst [21] [22] [23]. Für viele Indikationen ist beides noch heute unverändert wichtig [24]. Später wurden zwar noch verschiedene andere komprimierte Gase propagiert, wie Dichlordifluormethan (– 29,8 °C) [24] und andere „Freone” (bis maximal – 40,8 °C), sowie Gasgemische aus Dimethyläther, Isobutan, Propan (bis etwa – 55 °C). Solche Mittel, ebenso auch die bei thermoelektrischer Kühlung nach dem Prinzip der Peltier-Kaskade (bis etwa – 42 °C) erreichbare Kälte und Einfriergeschwindigkeit, sind für viele Indikationen unzureichend. Nur mit Distickstoffoxid (Lachgas, N₂O) sind wenigstens – 88,8 °C erreichbar [26]. Hierfür wurden auch Kleingeräte entwickelt [27]. Eine Sonderstellung als Substanz nimmt Argon ein mit zwei im Prinzip nutzbaren Kältemechanismen [28]: Als komprimiertes Gas lässt es – 160 °C (113,1 K) durch Gasentspannung erreichen, als verdampfende tief siedende Flüssigkeit hat es – 185,8 °C (87,3 K). Es ist nicht überall gleich gut verfügbar wie N₂ und wird deshalb wenig angewendet.

Flüssiger Stickstoff wurde ab etwa 1960 für alle Indikationsbereiche, in denen Gewebe zerstört werden müssen, das Standard-Kühlmittel. Richtungweisend für die ganze Entwicklung war der erste ganz präzise gezielte intrazerebrale Einsatz N₂-gekühlter Sonden 1961 durch den amerikanischen Neurochirurgen I. S. Cooper [29]. In den folgenden Jahren entstanden in den USA und in Europa Zentren, die die technische Entwicklung vorantrieben, z. B. in Boston seit 1964 [30]. In Deutschland ist besonders zu erwähnen das Dresdener Ärzteteam, das mit dem 1963 gegründeten, auch heute weiterhin produktiven Institut für Luft- und Kältetechnik ILK seit 1967 Behandlungs- und Kontrollgeräte entwickelt und kryobiologische Grundlagenforschung sowie klinische Studien vorangetrieben hat bis zur allgemeinen Verfügbarkeit der Ergebnisse in Gebrauchsbüchern [z. B. 31 36] ([Abb. 2]). Nicht überall haben alle Wege zum erwarteten Erfolg geführt. Zwei Beispiele für eigene Rückschläge: Ab 1970 hatten wir ([Abb. 1]) an der Suche nach Verbilligung der Technik mit „Kältebatterien” gearbeitet [37]. Diese wurden gern benutzt, aber von uns selbst wegen nicht genügend gleichmäßiger Leistung wieder aufgegeben. Später hatten wir [27] versucht, N₂O-Kleingeräte mit billigen gewöhnlichen Sahneschlägerpatronen zu betreiben. Diese erwiesen sich aber als derart reich an Verunreinigungen, dass ständig die Düsen verstopft wurden. So blieb nur die manchmal vorteilhafte Miniaturisierung übrig, aber die Kosten wurden durch Erfordernis spezieller Gaspatronen wieder höher [27].

Die Arbeitsperiode der Geräteentwicklung ist weitgehend schon Geschichte. Ein einst wesentlich beteiligter Dermatologe ist sogar selbst in das Fach Medizingeschichte hinübergewechselt [38]. Dass aber andererseits schon eine Reihe von Publikationen zur Geschichte der Kryochirurgie vorliegt [z. B. 39 43], zeigt, wie sehr sie längst, großenteils für die Praxis standardisiert und evaluiert [22] [31] [44] [45] [46], zum klassischen Methodenkanon des Faches gehört. Entsprechend wird sie verschiedentlich zu Vergleichen mit anderen Techniken herangezogen. Sie ist aber wie andere chirurgische Methoden nicht verblindbar, und bei manchen Publikationen drängt sich die Frage auf, ob überall immer alle verglichenen Methoden mit gleichem Engagement angewendet worden sind.

Das Spektrum der Kühlmittel in der Dermatochirurgie umfasst heute im Wesentlichen nur noch 3 Gruppen: CO₂-Schnee (bis – 78,5 °C) für benigne und entzündliche Veränderungen, N₂O (bis – 88,8 °C) als „Liquid freezing” sowie in geschlossenen durchströmten Sonden für superfizielle Läsionen der Haut und vor allem, wegen des gegenüber N₂ geringeren kryogenen Hafteffektes [47], der oralen und genitalen Übergangshaut, und schließlich N₂ (bis – 195,8 °C) im Sprayverfahren sowie in geschlossenen Sonden besonders zur Tumorbehandlung.

Parallel zur Entwicklung der handwerklichen Seite von Therapie und Therapiekontrolle hat uns die Kryobiologie seit Jahrzehnten die Kältewirkungen und Kältefolgen allmählich besser verstehen lassen [48] [49] [50] [51]. Dass immunologische Phänomene an wesentlichen, über bloße Zerstörung hinausgehenden Kryowirkungen bei Tumorbehandlung Bedeutung haben, ist schon sehr früh erkannt worden. Daraus wurde die Kryoimmunologie als neues Arbeitsgebiet [52] [53] [54] [55] [56]. Die in diesem Sektor gewonnenen Erkenntnisse ließen es lohnend erscheinen, Kryomethoden mit topischer Immuntherapie zu kombinieren. Die bisher damit erzielten Erfolge [z. B. 57 60] lassen für die Zukunft vor allem in der Behandlung von Hauttumoren bedeutende Fortschritte erwarten.

Abb. 1 Bei der Suche nach billiger Technik Anfang der 70er-Jahre in Gießen improvisiertes Versuchsgerät zum „Contact freezing” mit „Kältespeicher” aus Kupfer. Die fertige Version war später in der fertigen, im Hautarzt 1977 dargestellten Form mehrere Jahre im Gebrauch [37].

Abb. 2 In den 90er-Jahren in Dresden entwickeltes leistungsfähiges Kryogerät mit N₂-durchströmten Kältesonden und intraläsionalen Thermoelementen. Das Gerät kam nicht in die Serienproduktion.

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