2007 klassifizierte das amerikanische Time-Magazin die Entdeckung des lebensverlängernden Potenzials von Vitamin D als eine der 10 wichtigsten medizinischen Erkenntnisse des Jahres [1]. Doch auch wenn sich schon viele solcher Sensationsschlagzeilen als "Ente" herausgestellt haben und man daher vorsichtig damit sein sollte, etwas als "Wundermittel" zu deklarieren, scheint es doch zumindest nachgewiesen, dass die Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung (Vita- min-D-Rezeptor: VDR) bei niereninsuffizienten Patienten mit einem verbesserten Überleben assoziiert ist, wie Prof. Markus Ketteler, Coburg, herausstellte.
VDR-Aktivierung verbessert das Überleben
VDR-Aktivierung verbessert das Überleben
Die Niereninsuffizienz ist per se ein hochpotenter Risikofaktor - selbst eine moderat eingeschränkte Nierenfunktion führt zu einer deutlichen Erhöhung des allgemeinen Mortalitätsrisikos [2] - und so sind niereninsuffiziente Patienten natürlich eine besondere Risikoklientel. An ihr konnte gezeigt werden, dass die VDR-Aktivierung signifikante Überlebensvorteile mit sich bringt. Selbst nachdem die Autoren der Teng-Studie [3] ihre Ergebnisse hinsichtlich Kalzium, Phosphat und Parathormon (PTH) adjustiert hatten, blieb der Überlebensvorteil der Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator-Therapie (Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator: VDRA) bestehen.
Gleiches ergaben die Daten von Kalantar-Zadeh [4], in denen 58 058 Hämodialysepatienten ausgewertet wurden. Hier zeichnete sich unter Therapie mit dem selektiven VDRA (sVDRA) Paricalcitol ein rund 20 %iger Überlebensvorteil ab. Auch wenn Ketteler darauf hinwies, dass es sich in beiden Fällen um retrospektiv erhobene Daten handelt, wies er dennoch auf die große Konsistenz der Ergebnisse hin, zumal nun auch erste prospektive Daten den beobachteten Trend bestätigen.
Wolf et al. [5] zeigten bei inzidenten Dialysepatienten aus dem Kollektiv der "ArMORR-Studie", dass selbst innerhalb der ersten 90 Tage an der Dialyse die Behandlung mit VDRA den harten Endpunkt Überleben günstig beeinflusst. Und selbst eine kleine Erhebung [6] an 520 niereninsuffizienten Patienten in den fortgeschrittenen Stadien der Prädialyse bestätigte eine günstige Auswirkung der VDR-Aktivierung.
Go et al. [7] listen zahlreiche Faktoren auf, die bei der chronischen Nierenerkrankung zu kardiovaskulären Endpunkten führen. Eine große Rolle scheint dabei die Dysregulation des Mineralstoffmetabolismus zu spielen, insbesondere vermutlich auch die verminderte VDR-Aktivierung aufgrund sinkender 1,25-(OH)2-Vitamin-D3-Spiegel. Letztere translatiere sich wahrscheinlich in linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), chronische Inflammation, Abnormalitäten im Renin-Angiotensin-System und möglicherweise zunehmende Proteinurie, wie Ketteler erläuterte.
Kardio- und Gefäßprotektion durch selektive VDRA
Kardio- und Gefäßprotektion durch selektive VDRA
Prof. Christoph Wanner, Würzburg, griff den Zusammenhang VDRA und verbessertes Überleben auf und diskutierte die wichtige Frage, wie man die hohe kardiovaskuläre Mortalität niereninsuffizienter Patienten senken kann. Dieses Patientenkollektiv bewegt sich in einem Kontinuum von der Atherosklerose zur Arteriosklerose (Plaque versus Verkalkung im Umfeld von Inflammation und Infektion), wie Wanner ausführte, und weist häufig eine LVH und Dilatation mit Kapillarrarefizierung und Fibrose auf. Endpunkte, die diese Patienten häufig erleiden, sind Myokardinfarkt (9 %), Herzinsuffizienz (7 %), Apoplexie (6 %) und plötzlicher Tod (26 %).
Wenn die VDR-Aktivierung zu einem verbesserten Überleben führt, wie die Daten von Teng und Kalantar-Zadeh [3], [4] zeigen, so müsste die VDRA-Therapie das Auftreten kardiovaskulärer Todesursachen, insbesondere des plötzlichen Todes, beeinflussen können. Demzufolge müsste die Therapie Faktoren, die mit dem kardiovaskulären Tod assoziiert sind, ausschalten oder zumindest günstig beeinflussen. Zu den Faktoren, die das Risiko des plötzlichen Herztodes erhöhen, gehören LVH und Herzversagen, eine abnorm veränderte Myokardstruktur und -funktion, also Fibrose, eine mikrovaskuläre Erkrankung und reduzierte ischämische Toleranz, Elektrolytverschiebungen und eine mit der Dialysetherapie assoziierte Hypervolämie, Hyperphosphatämie, obstruktive Schlafapnoe, Veränderungen der QT-Zeit (zum Teil durch Medikamente induziert) sowie die Überaktivität des Sympathikus und des autonomen Nervensystems [8].
Paricalcitol hemmt Marker des ventrikulären Stresses und der Hypertrophie
Paricalcitol hemmt Marker des ventrikulären Stresses und der Hypertrophie
Um den Endpunkt kardiovaskulärer Tod deutlich zu reduzieren, muss die VDR-Aktivierung auf einen oder mehrere dieser Faktoren wirken. Experimentelle Daten geben darauf erste Hinweise. VDR-Knockout-Mäuse erfahren ein Remodelling des linksventrikulären Myokards - dies zeigten die Daten von Li et al. [9]. Man stellt hier einen Zusammenhang zum Renin-Angiotensin-Aldosteron-System her, denn bei den Knockout-Mäusen ist das Renin sowie das Angiotensin II hochreguliert. Zudem war eine Verdickung des Myokards bei diesen Mäusen zu beobachten, was sich klinisch zu einer massiven Herzmuskelzellhypertrophie mit Herzversagen entwickelt [10].
Kardiovaskuläre Probleme erleiden auch salzsensitive Dahl-Ratten, die unter einer hohen Salzzufuhr eine schwere LVH und eine diastolische Dysfunktion entwickeln [11]. Die Behandlung mit dem selektiven VDRA Paricalcitol erreicht eine Normalisierung des erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEPD) in diesem Tiermodell: Der LVEPD, der bei den salzsensitiven Ratten mit kochsalzreicher Diät (HS) signifikant erhöht ist, ist bei den mit Parialcitol behandelten HS-Tieren vergleichbar mit der Kontrollgruppe (Abb. [1]). Auch lassen sich linksventrikuläre Wanddicke und Wandbewegung unter Paricalcitol-Therapie positiv modulieren, wie die Autoren zeigten.
Abb. 1 Paricalcitol verhindert die Progression von linksventrikulären Veränderungen in einem Tiermodell für arterielle Hypertonie und LVH. C = Kontrolle, HS = kochsalzreiche Diät, LVEDP = linksventrikulärer enddiastolischer Druck, NS = nicht signifikant, * = p < 0,05 nach [11]
Biochemisch ließ sich ferner nachweisen, dass Paricalcitol molekulare Korrelate des ventrikulären Stresses und der Hypertrophie hemmt, wie zum Beispiel BNP (B-natriuretisches Peptid) und ANF (atrialer natriuretischer Faktor). Beide Moleküle gelten als gute Prädiktoren der Herzhypertrophie und des Herzversagens und wie Bodyak et al. zeigen konnten, war die mRNA-Expression von ANF und BNP im Ventrikel bei salzsensitiven Ratten mit hoher Salzzufuhr deutlich erhöht und wurde durch die selektive VDR-Aktivierung signifikant gehemmt.
PRIMO-Studien sollen klinischen Nachweis erbringen
PRIMO-Studien sollen klinischen Nachweis erbringen
Laut Wanner könnten diese interessanten Befunde helfen, den Effekt der selektiven VDR-Aktivierung auf die Mortalität zu erklären. Um abschließend zu beurteilen, ob diese Ergebnisse auf die Klinik übertragen werden können, ist aber auch eine Validierung durch klinische Studien notwendig. Zu diesem Zweck wurden die Studien PRIMO[1] I und II initiiert. Beide untersuchen prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert an je 220 Patienten die Auswirkungen von Paricalcitol auf die kardiale Struktur und Funktion mittels Erfassung der LVH über 48 Wochen. Der Einfluss von Paricalcitol auf den linken Ventrikel wird standardisiert mittels Kernspintomografie (Myokardmasse) erfasst. PRIMO I untersucht den Effekt von Paricalcitol auf die kardiale Struktur und Funktion bei Prädialysepatienten (CKD 3 und 4, 2 µg Paricalcitol Kapseln täglich), PRIMO II untersucht das gleiche an Dialysepatienten (4 µg Paricalcitol i.v. pro Dialyse).
Positive Effekte auf Inflammation und Kalzifizierung
Positive Effekte auf Inflammation und Kalzifizierung
Neben den vermuteten kardialen Effekten werden Paricalcitol auch positive Effekte auf Inflammation und Kalzifizierung zugeschrieben. Die VDR-Aktivierung erhöht die Kalzifizierungsinhibitoren (z. B. Matrix-Gla-Protein oder Fetuin A) und senkt die Kalzifizierungsinduktoren, wie das Interleukin-6 (IL-6), das selbst wiederum zum CRP-Anstieg führt und so mit Plaquebildung und Gefäßerkrankung assoziiert ist [12].
Die EPIC-CKD[2]-Studie soll jetzt klinisch die immunmodulatorischen und anti-inflammatorischen Effekte von Paricalcitol überprüfen und zeigen, dass es zum einen unter Paricalcitol zu einer Unterdrückung der krankhaft gesteigerten Entzündungsreaktion bei Dialysepatienten kommt (primärer Endpunkt: Abfall des Serum-CRP ≥ 30 %) und dass zudem parallel der Gefäßverkalkungsschutz gesteigert wird (primärer Endpunkt: Anstieg des Serum Fetuin-A ≥ 20 %, sekundäre Endpunkte: Parameter, die bei der Gefäßerkrankung deutlich exprimiert sind, wie z. B. IL-6 oder IL-1ß).
EPIC-CKD ist eine prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie, die 50 Hämodialysepatienten aus 8-10 Zentren in Ober- und Unterfranken einschließt. Die VDRA-naiven Patienten (oder Patienten nach einem 4-wöchigen "Washout") werden 3 Monate mit Paricalcitol behandelt und dann auf Placebo umgestellt. So soll die Studie zeitnah Aufschluss über eine mögliche gefäßprotektive Wirkung von Paricalcitol geben.
Bei der Frage, welche therapeutischen Ansätze es gibt, um die hohe Mortalität von Dialysepatienten zu senken, kam Wanner zu dem Schluss, dem Myokardinfarkt sei wahrscheinlich immer noch am besten mit Statinen entgegenzuwirken, gegen Schlaganfälle habe eventuell Aspirin eine Wirkung, ß-Blocker wirkten sich günstig bei Herzinsuffizienz aus - und dem plötzlichen Herztod, der die häufigste Ursache in diesem Patientenkollektiv darstellt, könne möglicherweise durch die VDR-Aktivierung entgegengewirkt werden. "Sicherlich wird man aber immer mehrere Therapieansätze zusammen verfolgen müssen, um die Mortalitätsrate zu senken", so Wanner.
VDR-Aktivierung: Mehr als nur PTH-Senkung
VDR-Aktivierung: Mehr als nur PTH-Senkung
Neben der Kardio- und Gefäßprotektion weisen selektive VDRA noch weitere pleiotrope Effekte auf. Über renoprotektive Effekte der VDR-Aktivierung sprach Prof. Eberhard Ritz, Heidelberg. Höchst unterhaltsam illustrierte er an einem Beispiel aus der Fauna die Effekte von Vitamin D, die weit über die "klassischen" Effekte wie PTH-Senkung und Erhalt der Knochengesundheit hinausgehen: So erhöhe die Vitamin-D-Supplementation bei iberischen Felseidechsen die Attraktivität der Männchen für die Weibchen, was an deren vermehrtem Zungenschnalzen erkennbar ist [13]. Dies ist ein bizarres Beispiel für die Vielfalt möglicher Wirkungen der VDR-Aktivierung. Fakt ist, dass die Effekte oft wesentlich weiter greifen als allgemein angenommen - und neue Erkenntnisse bereits zur Revidierung medizinischer Lehrmeinungen führten.
VDR-Aktivierung reduziert Albuminurie
VDR-Aktivierung reduziert Albuminurie
Während früher die Behandlung mit Cholecalciferol bei niereninsuffizienten Kindern als nephrotoxisch eingestuft und daher nicht vorbehaltlos eingesetzt wurde [14], weiß man heute, dass die nephrotoxischen Effekte allein Folge von Hyperkalziurie und Hyperkalzämie aufgrund von Überdosierung sind. In Studien, bei denen niedrige VDRA-Dosen verabreicht wurden, zeigten sich keine nephrotoxischen Effekte.
Ohnehin hat ein Paradigmenwechsel stattgefunden: Heute wird zunehmend das renoprotektive Potenzial von VDRA im Allgemeinen und Paricalcitol im Speziellen diskutiert. Im Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass Calcitriol zu weniger Glomerulosklerose und einer verbesserten Proteinurie führte [15]. Klinisch beobachteten Agarwal et al. [16] unter Paricalcitol mittels der "Dipstick-Methode" weniger Proteinurie. Diesen Befund bestätigte jüngst eine randomisierte, doppelblinde Pilotstudie an 24 Patienten im CKD-Stadium 2 und 3 [17].
Offen ist allerdings, ob diese antiproteinurische Wirkung auch eine verminderte CKD-Progression bedeutet, was bis dato noch nicht abschließend zu beurteilen ist. Ritz gab zu bedenken, dass bei der Betrachtung der möglichen Nephroprotektion von VDRA außerdem überlegt werden muss, ob es sich tatsächlich um einen direkten Effekt der VDR-Aktivierung handelt oder ob zumindest teilweise auch indirekte Wirkungen wie PTH-, Reninsuppression oder Blutdrucksenkung eine Rolle spielen.
VDRA vermindert Zellproliferation und reduziert interstitielle Fibrose
VDRA vermindert Zellproliferation und reduziert interstitielle Fibrose
Präklinische Untersuchungen liefern Hinweise, dass die VDR-Aktivierung das Nierenzellwachstum in vitro und in vivo hemmt und darüber hinaus auch die Glomerulosklerose in entzündlichen und nichtentzündlichen Nierenschädigungsmodellen vermindert [18], [19], [20], [21], [22], [23]. Allerdings sind VDRA auch immer immunmodulatorisch wirksam, weshalb man laut Ritz nicht sicher sagen kann, ob es sich bei Modellen entzündlicher Nierenschädigung immer um eine spezifische CKD-Progressionshemmung oder eher um einen durch geringere Inflammation vermittelten Effekt handelt.
Schwarz et al. [24] wiesen daher im nichtentzündlichen Tiermodell der subtotalen Nephrektomie unter VDR-Aktivierung einen geringeren Anstieg des Glomerulosklerose-Indexes und der Albuminurie nach, die sich auch nach PTX zeigte und daher zumindest nicht PTH-vermittelt sein kann. Auch die Senkung der Proteinurie bei Prädialysepatienten durch Paricalcitol zeigte sich unabhängig sowohl von PTH- und Blutdrucksenkung als auch von einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern [16], [17] (Abb. [2]).
Abb. 2 Paricalcitol reduziert die Proteinurie, auch bei Patienten mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB). nach [16]
Außerdem wirkt Paricalcitol auf die interstitielle Fibrose. Mizobuchi et al. [25] zeigten im Tiermodell nach subtotaler Nephrektomie eine Reduktion der Fibrose unter Gabe von Paricalcitol. Die nephroprotektiven und anti-inflammatorischen Wirkungen von ACE-Hemmung und Paricalcitol addierten sich sogar in dieser Studie, was bedeutet, dass nicht nur eine RAAS-Blockade, wie sie durch ACE-Inhibitoren möglich ist, sondern sich zusätzliche, darüber hinausführende renoprotektive Wirkungen der selektiven VDR-Aktivierung bemerkbar machen.
Die VDR-Aktivierung ist somit hochpotent bei nierenkranken Patienten und hat sowohl reno- als auch kardio- und gefäßprotektive Wirkungen, welche derzeit in größeren prospektiven klinischen Studien untersucht werden. Beim selektiven VDRA Paricalcitol scheinen diese Effekte besonders ausgeprägt zu sein, während gleichzeitig das Risiko für gefährliche Hyperkalzämie und -phosphatämie vermindert ist. Somit ist die Klassifizierung all dieser Auswirkungen der VDR-Aktivierung als eines der "top 10 medical breakthroughs", wie sie das amerikanische Time-Magazin vorgenommen hat, durchaus gerechtfertigt - selbst wenn der aphrodisierende Effekt bislang nur bei Eidechsen beobachtet werden konnte.
Dr. Bettina Albers, Weimar
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Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH, Ludwigshafen
Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Kardiorenale Protektion: Neues von der Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung" im Rahmen des Kongresses für Nephrologie in Tübingen, veranstaltet von der Abbott GmbH, Ludwigshafen
Die Autorin ist Mitarbeiterin der PR-Agentur albersconcept
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