Die moderne TARE 2023 – von der Palliativversorgung zur kurativen Behandlungsalternative

Zusammenfassung

Die selektive interne Radiotherapie (SIRT) oder transarterielle Radioembolisation (TARE) ist eine Behandlungsalternative beim hepatozellulären Karzinom (HCC) oder hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) und ist mittlerweile in vielen Leitlinien verankert. Der Artikel fasst die aktuellen Leitlinien zur SIRT/TARE beim HCC bzw. mCRC zusammen.

Abstract

Selective internal radiotherapy (SIRT) or transarterial radioembolisation (TARE) is an alternative treatment for hepatocellular carcinoma (HCC) or hepatic metastatic colorectal carcinoma (mCRC) and is now anchored in many guidelines. The article summarises the current guidelines on SIRT/TARE in HCC and mCRC.

Keywords

TARE - HCC - mCRC

Hintergrund

Die transarterielle Radioembolisation (TARE) mit Yttrium-90 (Y-90) oder Holmium-166 (Ho-166) -Mikrosphären, auch selektive interne Radiotherapie (SIRT) genannt, ist eine Therapieoption für primäre und sekundäre Lebertumoren [1]. Dieser Artikel befasst sich mit dem Einsatz der TARE beim hepatozellulären Karzinom (HCC) und bei Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms (mCRC).

Die TARE kann in verschiedenen Stadien der Erkrankung angewendet werden – je selektiver die Applikation der Radionuklide erfolgt, desto weniger Rücksicht muss auf das mittherapierte, gesunde Leberparenchym genommen werden ([Abb. 1]) [2]. Entsprechend kommen auch verschiedene Dosimetriemodelle zum Einsatz.

Abb. 1 Übersicht über die verschiedenen Intensionen der TARE und die jeweilige empfohlene Dosimetriemethode. Je mehr gesundes Lebergewebe mit TARE behandelt oder infundiert wird (hier grau), desto mehr sind die Kontraindikationen von Bedeutung, und Schädigung des gesunden Leberparenchyms kann ein Problem darstellen. Außerdem könnten mehr Coil-Embolisationen zur Verhinderung von Nicht-Ziel-Embolisationen erforderlich sein.
MIRD=Medical Internal Radiation Dose; BSA=Body surface area
* in bestimmten Fällen, in denen auf das gesunde Lebergewebe des behandelten Leberlappens verzichtet werden kann (ähnlich wie bei einer chirurgischen Lobektomie), könnte auch das MIRD- oder Partitionsmodell verwendet werden).

Das HCC ist ein bösartiger, primärer, aus Leberzellen entstandener Tumor. Patient*innen mit einer Leberzirrhose, chronischen Hepatitis-B- oder chronischen Hepatitis-C-Infektion (HCV) oder nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) haben ein erhöhtes Risiko für ein HCC [3]. Für die Bestimmung des Tumorstadiums dienen die TNM-Klassifikation sowie die Stadieneinteilung der „Union Internationale Contre le Cancer“ (UICC) [3]. Für das HCC-Staging wird die „Barcelona Clinic Liver Cancer“-Klassifikation (BCLC) verwendet [3] [4]. Zu den spezifischen Anwendungsgebieten der TARE zählen die Verringerung der Tumorlast („Downstaging“) vor anderen Therapien (Ablation oder Resektion), die Stabilisierung eines HCC und der Tumorlast zur Einhaltung der Transplantationskriterien („Bridging“), eine Behandlungsalternative zur TACE im Stadium BCLC B, die Induktion einer Leberhypertrophie vor einer Operation, das lokal fortgeschrittene HCC und die Anwendung bei Pfortadertumorthrombose oder metastasierenden Erkrankungen wie das hepatisch mCRC [5]. Für das mCRC ist die Rolle der TARE weniger klar definiert als für das HCC. Typischerweise wird die TARE bei mCRC bei chemointoleranten oder chemorefraktären Patient*innen angewendet [6]. Ziele der TARE bei mCRC-Patient*innen sind insbesondere eine gute Lebensqualität, Metastasenkontrolle oder -ansprechen während Chemopausen oder Kontrolle von Lebermetastasen-assoziierten Symptomen. Zudem kommt die TARE zum Einsatz, wenn klassische Standardtherapien ausgeschöpft oder kontraindiziert sind [7].

Die TARE ist eine minimalinvasive Behandlung, bei der die Strahlung über Radionuklide, die an eine Mikrosphäre gebunden sind, über die Leberarterien direkt in den Lebertumor appliziert wird. Diese Mikrosphären sind so groß, dass sie sich im Kapillarbett verfangen und dort verbleiben. Diese 20–60 μm großen Mikrosphären sind entweder aus Glas oder Resin [7]. Die Mikrosphären sind mit einem radioaktiven Nuklid, wie zum Beispiel Y-90 oder Ho-166, beladen. [Tab. 1] beschreibt die grundsätzlichen Charakteristika der Nuklide.

Tab. 1 Entwicklung der Leitlinienempfehlungen.

Leitlinie	Version	Patient*innenpopulation/Indikation	Empfehlungsgrad
Anmerkung: Aktuelle Leitlinienempfehlungen sind hervorgehoben.
Indikation HCC
DKG, DKH, AWMF S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome [3]	1.0 (2013)	-	Der Stellenwert der TARE kann derzeit aufgrund fehlender Daten adäquater Vergleichsstudien nicht eingeschätzt werden.
	2.0 (2021)	Bridging	Empfehlungsgrad: A Level of Evidence: 1 Konsens
		Downstaging	Expert*innenkonsens starker Konsens
		intermediäres HCC anstelle der TACE nach Beschluss des Tumorboards	Empfehlungsgrad: 0 Level of Evidence: 2 starker Konsens
	3.0 (2022)	Bridging	Empfehlungsgrad: A Level of Evidence: 1 Konsens
		Downstaging	Expert*innenkonsens starker Konsens
		intermediäres HCC anstelle der TACE nach Beschluss des Tumorboards	Empfehlungsgrad: 0 Level of Evidence: 2 starker Konsens
	4.0 (2023)	Bridging	Empfehlungsgrad: A Level of Evidence: 1 Konsens
		Downstaging	Expert*innenkonsens starker Konsens
		intermediäres HCC anstelle der TACE nach Beschluss des Tumorboards	Empfehlungsgrad: 0 Level of Evidence: 2 starker Konsens
Barcelona Clinic Liver Cancer group (BCLC) BCLC strategy for prognosis prediction and treatment Recommendation [4]	2018	Verzögerung der Tumorprogression („Bridging“) bei Patient*innen auf der Warteliste für eine Lebertransplantation	–
	2022	sehr frühes Stadium der HCC (BCLC-Stadium 0), bei Patient*innen mit Einzelknoten ≤8 cm,wenn Ablation und Resektion nicht möglich sind	Empfehlung
		„Bridging“ im frühen Stadium der HCC (BCLC-Stadium A)	Empfehlung
	2023	sehr frühes Stadium der HCC (BCLC-Stadium 0), bei Patient*innen mit Einzelknoten ≤ 8cm, wenn Ablation und Resektion nicht möglich sind	Empfehlung
		„Bridging“ im frühen Stadium der HCC (BCLC-Stadium A)	Empfehlung
European Association of the Study of the Liver (EASL) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma [8]	2001	–	–
	2012	Die interne Radioaktivität mit I131- oder Y-90-Glaskugeln hat vielversprechende antitumorale Ergebnisse mit einem sicheren Profil gezeigt, kann aber nicht als Standardtherapie empfohlen werden. Weitere Forschung ist erforderlich,	Empfehlungsgrad: 2B Level of Evidence: 2A
	2018	fortgeschrittenes HCC	moderate Evidenz
		Bridging	moderate Evidenz
		begrenzt resektables HCC	moderate Evidenz
European Society for Medical Oncology (ESMO) Hepatocellular carcinoma: ESMO clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up [9]	2018	TARE als Alternativtherapie im BCLC-Stadium 0-A bei Patient*innen, die für eine Resektion, Transplantation, Ablation oder TACE nicht infrage kommen	Empfehlungsgrad: C Level of Evidence: 3
		TARE als Alternative zur TACE bei Patient*innen im BCLC-Stadium B mit auf die Leber begrenzter Erkrankung, guter Leberfunktion und ohne systemische Therapieoption	Empfehlungsgrad: C Level of Evidence: 3
		TARE als Behandlungsoption bei Patient*innen im BCLC-Stadium C mit auf die Leber begrenzter Erkrankung, guter Leberfunktion und ohne systemische Therapieoption	Empfehlungsgrad: C Level of Evidence: 3
	2021	TARE als Alternativtherapie im BCLC-Stadium 0-A bei Patient*innen, die für eine Resektion, Transplantation, Ablation oder TACE nicht infrage kommen	Empfehlungsgrad: C Level of Evidence: 3
		TARE als Alternative zur TACE bei Patient*innen im BCLC-Stadium B mit auf die Leber begrenzter Erkrankung, guter Leberfunktion und ohne systemische Therapieoption	Empfehlungsgrad: C Level of Evidence: 3
		TARE als Behandlungsoption bei Patient*innen im BCLC-Stadium C mit auf die Leber begrenzter Erkrankung, guter Leberfunktion und ohne systemische Therapieoption	Empfehlungsgrad: C Level of Evidence: 3
NICE – National Institute for Health and Care Excellence Selective internal radiation therapies for treating hepatocellular carcinoma	2021	Die TARE wird für Patient*innen mit Leberfunktionsstörungen nach Child-Pugh Grad A empfohlen, wenn herkömmliche transarterielle Therapien ungeeignet sind.	–
NCCN – National Comprehensive Cancer Network Hepatobiliary Cancers [10]	2009	Arterielle Embolieverfahren wie die TARE werden bei Patient*innen mit inoperablen Erkrankungen und einer Tumorläsion größer als 5cm empfohlen.	Level of Evidence: 2A
	2021	Lokal-regionale Therapien, einschließlich TARE, werden empfohlen, wenn eine Resektion nicht möglich ist.	Level of Evidence: 2A
		Lokal-regionale Therapien, einschließlich TARE, werden bei nicht resektablen oder auf die Leber beschränkten inoperablen Patient*innen empfohlen.	Level of Evidence: 2A
	2023	Lokal-regionale Therapien, einschließlich TARE, werden empfohlen, wenn eine Resektion nicht möglich ist.	Level of Evidence: 2A
		Lokal-regionale Therapien, einschließlich TARE, werden bei nicht resektablen oder auf die Leber beschränkten inoperablen Patient*innen empfohlen.	Level of Evidence: 2A
AASLD – American Association For The Study Of Liver Diseases Management of Hepatocellular Carcinoma [11]	2005	–	–
	2011	–	–
	2018	für T2-Patient*innen mit Zirrhose zur Überbrückung bis zur Lebertransplantation („Bridging“)	Qualität der Evidenz: sehr gering bedingte Empfehlung
		„Downstaging“ vor einer Lebertransplantation bei T3-Patient*innen mit Zirrhose	Qualität der Evidenz: sehr gering bedingte Empfehlung
		Patient*innen ohne Gefäßinvasion, die für eine Resektion oder Lebertransplantation nicht infrage kommen	Qualität der Evidenz: sehr gering starke Empfehlung
Indikation mCRC
DKG, DKH, AWMF S3 Leitlinie Kolorektales Karzinom [12]	1.0 (2013)	Patient*innen, für die keine andere Therapieoption infrage kommt, nur innerhalb klinischer Studien	Empfehlungsgrad: B Level of Evidence: 2a Konsens
	2.0 (2017)	Patient*innen, für die keine andere gleichwertige Therapieoption infrage kommt	Empfehlungsgrad: 0 Level of Evidence: 2b
	2.1 (2019)	Patient*innen mit disseminierten Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms, für die keine andere gleichwertige Therapie zur Verfügung steht	Empfehlungsgrad: 0 Level of Evidence: 2b starker Konsens
European Society for Medical Oncology (ESMO) ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer [9]	2014	–	–
	2016	nach Ausschöpfung der verfügbaren chemotherapeutischen Optionen	Level of Evidence: 2b
		In früheren Behandlungsphasen sollte die Anwendung auf klinische Studien beschränkt bleiben.	–
NCCN – National Comprehensive Cancer Network Colon Cancer [10]	2023	SIRT ist eine Option, wenn hepatische Metastasen aufgrund von nicht ausreichendem Restlebervolumen nicht optimal reseziert werden können. SIRT ist eine Option bei chemorefraktären oder chemoresistenten Patient*innen mit hauptsächlich hepatischen Metastasen.	Level of Evidence: 2A

Da gesundes Lebergewebe etwa 60–70% seiner Blutversorgung aus der Pfortader erhält, gelangen besonders viele Mikrosphären in die Lebertumoren, die zwischen 80 und 100% des Blutes aus der Leberarterie beziehen, und deponieren dort ihre Energie [13].

In der Vergangenheit war die Anwendung auf die fortgeschrittenen Erkrankungsstadien, insbesondere des HCC und des hepatisch mCRC, beschränkt [14]. Neue Evidenz kommt jüngst zu der Erkenntnis, dass die TARE in frühen Krankheitsstadien von Vorteil sein kann, insbesondere beim HCC [15]. Diese Entwicklung wird auch durch aktuelle nationale sowie internationale Leitlinienempfehlungen bestätigt. Die 2022 aktualisierte BCLC-Leitlinie empfiehlt die TARE erstmals im sehr frühen HCC-Stadium (BCLC-Stadium 0 und A), wenn andere Therapien (Ablation, Resektion, Transplantation und TACE) nicht möglich sind [4]. Als Größenbegrenzung für dieses Vorgehen wurde in der Leitlinie 8cm festgelegt [4].

Aufgrund der zunehmenden Bedeutung der TARE in der Krebsbehandlung verfolgt dieser Artikel das Ziel, die aktuelle Stellung der TARE in der klinischen Praxis darzustellen. Dazu werden die Leitlinienempfehlungen sowie aktuell wichtige Publikationen zusammengefasst und der Stellenwert der TARE in den Indikationen HCC und mCRC bewertet. Der Fokus liegt hierbei auf den neuen Leitlinienempfehlungen zum „Bridging“ und „Downstaging“ im sehr frühen sowie im intermediären HCC-Stadium.

Aktueller Stand der medizinischen Erkenntnisse zur TARE

Insgesamt wurden 10 deutsch- und englischsprachige Leitlinien identifiziert, die nachfolgend näher betrachtet werden. Eine Übersicht der aktuellen Leitlinienempfehlungen und deren Entwicklung ist in [Tab. 2] dargestellt.

Tab. 2 Vornehmliche Charakteristika der unterschiedlichen mit Y-90 und Ho-166 beladenen Mikrosphären.

Eigenschaften	SIR-Spheres	TheraSphere	QuiremSpheres
+ FLEXdose Delivery Program: 1–4 Tage vor Kalibration geliefert ++ abhängig vom Anwendungstag: Kalibriertag bis 12 Tage später +++ Dichte Blut: ca. 1,05g/cm3 Modifizierte Tabelle von: Ilhan Harun et al. Radioembolisation mit Harz- und Glas-Mikrosphären; Angewandte Nuklearmedizin 2023; 46: 281–306 und Brosch-Lenz Julia et al. Prä- und posttherapeutische Dosimetrie der Radioembolisation; Angewandte Nuklearmedizin 2023; 46: 312–322
Trägermaterial	Harz	Glas	Poly-L-Milchsäure
Nuklid	Y-90		Ho-166
Halbwertszeit	64,1h oder 2,67d		26,8h oder 1,1d
Emission	β- (max. 2,28 MeV)		β- (max. 1,74 und 1,85 MeV) γ 81keV (6,6%) und 1,38 MeV (1%)
ß-Reichweite im Gewebe	max. 11mm (im Mittel ca. 3mm)		8,7mm (im Mittel ca. 2,5mm)
verfügbare Aktivitäten	3–10GBq+	3–20GBq	max. 15GBq
Spezifische Aktivität (Aktivität pro Sphäre)	40–225 Bq+	2500–113Bq++	200–400Bq
Anzahl der Sphären pro Lieferfläschchen	44,5 Millionen	1,2–8 Millionen	bis 33 Millionen
Aufteilung der Aktivität	möglich (multiple Positionen)	nur patientenspezifische Aktivität	nur patientenspezifische Aktivität
typische Anzahl der Sphären pro Applikation	10–20 Millionen	1,2–8 Millionen	bis 33 Millionen
embolischer Effekt	moderat	gering	moderat
Durchmesser der Sphären	20–60µm	20–30µm	20–50µm
Dichte der Sphären +++	1,1–1,6g/cm3	3,6g/cm3	1,4g/cm3
posttherapeutische Bildgebung	PET (innere Paarbildung) SPECT (Bremsstrahlung)		SPECT (γ-Emission) MRT (R2* mapping)

Bridging/Downstaging beim HCC

Der Einsatz der TARE im „Bridging“ wird in der S3-Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG), der Deutschen Krebshilfe (DKH) und der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) zur „Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome“[3], der Leitlinie der BCLC-Gruppe zur Prognose und Behandlung des HCC [4], der Leitlinie der Europäischen Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber (EASL) zum Management des HCC [8] und der Leitlinie zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms der Amerikanischen Gesellschaft für die Erforschung von Leberkrankheiten (AASLD) [11] empfohlen. Die deutsche S3-Leitnie und die AASLD-Leitlinie empfehlen die TARE zudem im „Downstaging“ [3] [11]. Die neuen Empfehlungen der S3-/BCLC-Leitlinie für den Einsatz im „Downstaging“ basieren insbesondere auf den Publikationen von Chapman et al. (2017) [16], Salem et al. (2016) [17] und Ettorre et al. (2017) [18].

Chapman et al. (2017) werteten in einer Fall-Kontroll-Studie die Daten von 210 HCC-Patient*innen aus, die mit lokal-regionaler Therapie ein „Downstaging“ erhielten [16]. 23 der 210 Patient*innen erhielten die TARE allein, wovon bei 6 Patient*innen ein erfolgreiches „Downstaging“ durchgeführt wurde. 16 Patient*innen erhielten die TARE in Kombination mit der TACE. Ein erfolgreiches „Downstaging“ wurde bei 5 der 16 Patient*innen durchgeführt. Die Autor*innen empfehlen eine hochselektive Patient*innen-Auswahl. Bei Patient*innen außerhalb der Milan-Kriterien, die ansonsten für eine Lebertransplantation infrage kommen, sollte ein Downstaging-Versuch unternommen werden, da sich damit hervorragende Langzeitergebnisse erzielen lassen, ähnlich wie bei Patient*innen mit einem früheren Krankheitsstadium [16].

In der randomisierten Phase-II-Studie von Salem et al. (2016) wurden die Ergebnisse des „Downstagings“ zwischen der TARE und der TACE verglichen. 179 HCC-Patient*innen wurden betrachtet [17]. Einen statistisch signifikanten Vorteil im medianen Gesamtüberleben (gemessen bis zur Lebertransplantation) zeigte keines der Verfahren (18,6 Monate TARE vs. 17,7 Monate TACE; p=0,99). Allerdings war der Zeitpunkt bis zur Krankheitsprogression bei der TARE-Behandlung deutlich länger (>26 Monate TARE vs. 6,8 Monate TACE; p=0,0012). Die Autor*innen sehen in der TARE eine bessere Tumorkontrolle und die Möglichkeit, dass weniger Patient*innen von der Warteliste zur Lebertransplantation gestrichen werden [17].

Zudem belegten Ettorre et al. (2017) die Wirksamkeit der TARE in der Vorbereitung auf eine Lebertransplantation [18]. In einer retrospektiven Auswertung wurden die Daten von 22 HCC-Patient*innen analysiert. In 78,9% der Fälle wurde ein erfolgreiches „Downstaging“ und in 100% der Fälle ein erfolgreiches „Bridging“ durchgeführt. Das mediane Überleben betrug 43,9 Monate. Aus Sicht der Autor*innen ist die TARE eine Option für eine kurative Therapie bei Patient*innen, für die zunächst keine Operation infrage kommt [18].

Aufgrund des Spenderorganmangels in Deutschland ist jedoch Downstaging aktuell kein Thema, sehr wohl jedoch ein Bridging zur Lebertransplantation.

Sehr frühes HCC-Stadium

Die BCLC-Leitlinie zum Management des HCC (2022) [4] empfiehlt die TARE erstmals auch im sehr frühen HCC-Stadium (BCLC-Stadium 0) bei Patient*innen mit Einzelknoten ≤8cm, wenn Ablation und Resektion nicht möglich sind. Die Grundlage der Empfehlung stellen die Ergebnisse der LEGACY-Studie dar [15].

Salem et al. [15] publizierten im Jahr 2021 die Ergebnisse der LEGACY-Studie. In der retrospektiven, 1-armigen Multicenterstudie wurden die objektive Ansprechrate und Dauer des Ansprechens der TARE bei Patient*innen mit inoperablem HCC ausgewertet und das Gesamtüberleben analysiert. Die objektive Ansprechrate lag bei 88,3%. Bei 62,2% der Patient*innen lag die Dauer des Ansprechens bei über 6 Monaten. Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren betrug 86,6%. Bei Patient*innen, die eine neoadjuvante TARE-Behandlung vor einer Lebertransplantation erhielten, betrug das Gesamtüberleben nach 3 Jahren 92,8%. Die Autor*innen schließen aus den Ergebnissen, dass die TARE bei einem inoperablen HCC sowohl in der neoadjuvanten Anwendung vor einer Transplantation als auch in der alleinigen Anwendung eine sichere und wirksame Therapie des HCC darstellt [15]. Zudem wurde das Thema der personalisierten Dosimetrie aufgegriffen. Um die optimale Dosis der TARE zu ermitteln, wurde in der LEGACY-Studie die Strategie der Hochdosisbestrahlung verwendet.

Die personalisierte Dosimetrie im Vergleich zur Standarddosimetrie (120±20Gy) untersuchten auch Garin et al. (2021) in der DOSISPHERE-Studie, einer randomisierten Phase-II-Studie [19]. Von den 60 HCC-Patient*innen erhielten 31 Patient*innen eine personalisierte Dosimetrie und 29 Patient*innen eine Standarddosimetrie. Die Ergebnisse zeigten, dass eine personalisierte Dosimetrie die objektive Ansprechrate bei Patient*innen mit HCC verbesserte (72% personalisierte Dosimetrie vs. 36% Standarddosimetrie; p=0,0074) [19].

Hermann et al. untersuchten (2020) in einer Sekundäranalyse der SARAH-Studie ebenfalls die Beziehung zwischen der vom Tumor absorbierten Strahlendosis und dem Überleben sowie dem Therapieansprechen [20]. 184 Patient*innen mit lokal fortgeschrittenem HCC erhielten die TARE. Die Ergebnisse zeigten, dass eine höhere Strahlenabsorptionsdosis mit einem höheren Gesamtüberleben und einer besseren Krankheitskontrolle verbunden war. Das mediane Gesamtüberleben lag bei Patient*innen, die eine Strahlendosis von 100Gy erhielten, bei 14,1 Monaten, bei einer Strahlendosis von weniger als 100Gy bei 6,1 Monaten. Bei einer patient*innenindividuellen optimalen Strahlendosis lag das mediane Gesamtüberleben bei 24,9 Monaten [20] ([Abb. 1]).

Intermediäres HCC-Stadium

Der Einsatz der TARE im intermediären HCC-Stadium wird in der S3-Leitlinie zur „Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome“ [3] und in der von der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) veröffentlichten Leitlinie zu Diagnose, Behandlung und Follow-up des HCC [9] empfohlen. Die Empfehlung der TARE im intermediären HCC-Stadium nach Beschluss des Tumorboards anstelle der TACE wurde in der S3-Leitlinie mit den Ergebnissen der Studien von Casadei Gardini et al. (2018) [21], Ludwig et al. (2016) [22] sowie Abdel Rahman und Elsayed (2018) [23] begründet.

In der Metaanalyse von Casadei Gardini et al. (2018) erfolgte ein Vergleich der TACE mit der TARE [21]. Im Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben zeigten TACE und TARE vergleichbare Ergebnisse. Eine Lebertransplantation konnte häufiger in der TARE-Gruppe durchgeführt werden [21].

Ähnliche Ergebnisse lieferte die Metaanalyse von Ludwig et al. (2016) [22]. Ziel der Analyse war der Vergleich der Effektivität der TARE mit der medikamentenfreisetzenden TACE (DEB-TACE oder DEM-TACE). Die Autor*innen kommen zur Erkenntnis, dass sowohl die TARE als auch die medikamentenfreisetzende TACE wirksame Optionen zur Behandlung des HCC darstellen [22].

Abdel-Rahman und Elsayed führten ein systematisches Review durch, um Nutzen und Schaden der TARE im Vergleich zu Placebo, keiner Behandlung und anderen lokal-regionalen Therapie zu ermitteln [23]. Die TARE zeigte im intermediären HCC-Stadium in einer Sitzung dieselbe Sicherheit wie die TACE in mehreren Sitzungen. Zudem zeigten sich ähnliche Auswirkungen auf die Lebensqualität [23].

Salvage-Therapie bei mCRC

In der S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“ empfehlen die DKG, DKH und AWMF die TARE bei Patient*innen mit disseminierten Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms, für die keine andere gleichwertige Therapie zur Verfügung steht [12]. Die Empfehlungen der ESMO sind ähnlich [9], ebenso die des NCCN aus dem Jahr 2023 [10]. In der Leitlinie für das Management von Patient*innen mit hepatisch mCRC empfiehlt die ESMO die TARE bei auf die Leber begrenzten Metastasen nach Ausschöpfung der verfügbaren chemotherapeutischen Optionen [9]. Die Leitlinienempfehlungen basieren auf Studienergebnissen, die zwischen 2004 und 2017 veröffentlicht wurden. In allen Studien wurde die TARE in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht.

Die Behandlung des mCRC mit TARE in Kombination mit einer Chemotherapie wird auch in den aktuellen wissenschaftlichen Publikationen untersucht. Gibbs et al. (2018) untersuchten 179 mCRC-Patient*innen mit rechtsseitigem Primärtumor [24]. Die Autor*innen verglichen die Kombination der TARE und der Chemotherapie mFOLFOX6 mit der Chemotherapie mFOLFOX6 allein. Die mCRC-Patient*innen mit Kombinationstherapie zeigten ein signifikant höheres medianes Überleben (22,0 Monate TARE + Chemotherapie vs. 17,1 Monate Chemotherapie allein; p=0,008). Die Autor*innen schließen daraus, dass die Kombination aus TARE und Chemotherapie das Gesamtüberleben bei mCRC-Patient*innen mit rechtsseitigem Primärtumor erhöhen kann [24].

In einer randomisierten kontrollierten Studie von Mulcahy et al. (2021) wurden 428 Patient*innen mit inoperablem mCRC und fortgeschrittener Erkrankung nach Erstlinien-Chemotherapie untersucht [25]. Die Studie verfolgte das Ziel, eine Kombination der TARE und Zweitlinien-Chemotherapie (Interventionsgruppe) mit der Zweitlinien-Chemotherapie allein (Kontrollgruppe) zu vergleichen. Die allgemeine Ansprechrate (ORR) lag in der Interventionsgruppe bei 34% und in der Kontrollgruppe bei 21,1% (p=0,0019). Die Autor*innen kommen zur Erkenntnis, dass die Zugabe der TARE zur Zweitlinien-Chemotherapie das progressionsfreie Überleben verlängert. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der Interventionsgruppe 8 Monate und in der Kontrollgruppe 7,2 Monate. Die Hazard Ratio lag bei 0,69 [25].

Die TARE zeigt zudem vielversprechende Ergebnisse beim Einsatz in der präoperativen Therapie. In einem RCT aus dem Jahr 2019 von Garlipp et al. wurden 472 mCRC-Patient*innen hinsichtlich einer möglichen Resektabilität der Lebermetastasen untersucht [26]. In der Studie wurde die Kombination aus TARE und Chemotherapie (Interventionsgruppe, n=244) mit der Chemotherapie allein (Kontrollgruppe, n=228) verglichen. Die Lebermetastasen wurden in der Interventionsgruppe bei 38% und in der Kontrollgruppe bei 28,9% als technisch resektabel eingestuft (p < 0,001). Die Autor*innen kommen daher zum Ergebnis, dass durch die Zugabe der TARE zur Chemotherapie die Resektabilität bei mCRC verbessert werden kann [26].

Zusammenfassung

Vor etwa 10 Jahren war die wissenschaftliche Evidenz nur bedingt ausreichend, um Leitlinienempfehlungen zum Einsatz der TARE in der Indikation HCC auszusprechen [14] [27]. Zunächst empfahlen die Leitlinien einen Einsatz der TARE im fortgeschrittenen [8] und im intermediären HCC-Stadium [28]. Nach den jüngsten Aktualisierungen einiger Leitlinien in den Jahren 2021, 2022 und 2023 wird die TARE seither auch in früheren HCC-Stadien empfohlen und stellt nun nicht mehr nur eine letzte Therapieoption in der Palliativversorgung dar [3] [4]. Die hochwertigsten Studienergebnisse liegen für die Empfehlung der TARE im intermediären HCC-Stadium vor. Zwei Metaanalysen [21] [22], ein systematischer Review [23] und eine randomisierte kontrollierte Studie [29] belegen die Wirksamkeit der TARE im intermediären HCC-Stadium.

Die Leitlinienempfehlungen zum Einsatz der TARE bei mCRC sind weiterhin limitiert. Die derzeit veröffentlichten Leitlinien empfehlen die TARE als Therapieoption, wenn alle gleichwertigen Therapien ausgeschöpft wurden [9] [12]. Dennoch zeigen einzelne Studien einen Vorteil der TARE in der Indikation mCRC. Insbesondere in Kombination mit einer Chemotherapie [24] [25] [30] [31] [32] oder zur Vorbereitung der Resektion der Lebermetastasen [26].

Zusammengefasst entspricht die TARE in den Anwendungsgebieten des „Downstagings“ und „Bridgings“ im intermediären HCC-Stadium bei erhaltener Leberfunktion sowie im sehr frühen HCC-Stadium, wenn Ablation und Resektion nicht möglich sind, dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse und erweitert das kurative Behandlungsangebot bei der Behandlung des HCC. Zudem bietet die TARE das Potenzial einer erforderlichen Behandlungsalternative in der Indikation mCRC – speziell in der Kombination mit einer Chemotherapie, als Salvage-Therapie oder als präoperative Therapieoption.

In der aktuellen klinischen Praxis nimmt die Bedeutung der personalisierten Dosimetrie zu. Die Studienergebnisse der letzten Jahre deuten ein hohes Potenzial an [19] [20]. Darüber hinaus wird betont, dass für die Anwendung der TARE bestimmte Patient*innenmerkmale vorliegen müssen. Für eine erfolgreiche Behandlung mit der TARE ist daher eine selektive Patient*innenauswahl erforderlich [5] [16] [33].

Mit Blick auf die vielversprechenden Studienergebnisse zur personalisierten Dosimetrie kann die Stellung der TARE in der klinischen Praxis in Zukunft weiter ausgebaut werden.

Contributorsʼ Statement

Die Autoren bedanken sich bei der LinkCare GmbH für die Unterstützung im Medical Writing. Die vorliegende Arbeit wurde finanziell von der SIRTEX Medical Europe GmbH unterstützt.

Interessenkonflikt

FC: Sirtex Medical Europe GmbH - Reisekostenunterstützungen, Advisory boards und Honorare. BG: Parexel/CALYX, C.R. BARD/BD, SIRTex Medical, COOK, Pharmcept, Guerbet, Ewimed, Boston Scientific, Terumo, Merck, Beacon Bioscience/ICON, IPSEN, Bayer, Pfizer, Elsai, MSD, INARI, Siemens/VARIAN. CL: keine. CHP: Reisekostenunterstützung von SIRTEX Deutschland GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, GE HealthCare Buchler GmbH & Co. KG und Curium Germany GmbH. Study support from SIRTEX Deutschland GmbH, Terumo Deutschland GmbH, Boston Scientific Medizintechnik GmbH, Marckyrl Pharma GmbH, IBSA Germany.

• Referenzen

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Publikationsverlauf

Eingereicht: 05. Dezember 2023

Angenommen nach Revision: 13. Mai 2024

Artikel online veröffentlicht:
16. Juli 2024