Aktualisierte S3-Leitlinie Colitis ulcerosa (Version 6.2)

Schlüsselwörter

chronisch-entzündliche Darmerkrankungen - CED - Diagnose - Therapie - Remission - Remissionserhaltung

Wichtige Neuerungen durch die Aktualisierung der Leitlinie

Die letzte Aktualisierung der Leitlinie wurde im Februar 2023 publiziert. Geändert und verabschiedet wurden die Empfehlungen bereits im Mai 2022. Zu diesem Zeitpunkt waren die Substanzen Upadacitinib und Mirikizumab weder zugelassen noch waren die Studiendaten publiziert. Daher wurden in dieser partiellen Aktualisierung diese beiden Substanzen berücksichtigt und neu aufgenommen.

Die überarbeiteten Empfehlungen sind unten aufgeführt. Alle Änderungen sind im Supplement – Leitlinie detailliert zusammengefasst. Alle anderen Empfehlungen, die nicht verändert wurden, wurden mit geprüft 2023 gekennzeichnet. Eine vollständige Aktualisierung der Leitlinie soll im Rahmen der Neubearbeitung 2024 erfolgen.

Empfehlung 3.20 (Unzureichendes Therapieansprechen auf Aminosalicylate)

Empfehlung 3.26 (Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa – Colitis ulcerosa refraktär auf systemische Steroidtherapie)

Empfehlung 3.29 (Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa – Sondersituation refraktäre Proktitis)

Empfehlung 3.30 (Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa – Colitis ulcerosa mit steroidabhängigem Verlauf)

Empfehlung 3.31 (Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa – Colitis ulcerosa mit nicht ausreichendem Ansprechen auf eine Therapie mit Thiopurinen)

Empfehlung 3.32 (Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa – Colitis ulcerosa mit primärem oder sekundärem Therapieversagen unter einer Therapie mit TNF-Antikörpern)

Empfehlung 3.34 (Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa – Remissionserhaltung bei kompliziertem Verlauf einer Colitis ulcerosa)

Empfehlung 3.36 (Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa – Remissionserhaltung bei kompliziertem Verlauf einer Colitis ulcerosa)

Inhaltsverzeichnis		Seite
Wichtige Neuerungen durch die Aktualisierung der Leitlinie		770
	Inhaltsverzeichnis	770
1.	Informationen zu dieser Leitlinie	770
	Grundlagen der Methodik	771
	Externe Begutachtung und Verabschiedung	772
	Verbreitung und Implementierung	774
	Redaktioneller Hinweis	774
2.	Diagnostik	775
	Klassifikation	775
	Krankengeschichte	775
	Diagnosestellung	777
3.	Behandlung der aktiven Erkrankung und remissionserhaltende Therapie	788
	Allgemeine Therapieziele	788
	Therapie der unkomplizierten Colitis ulcerosa	789
	Remissionserhaltung bei primär unkomplizierter Colitis ulcerosa	790
	Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa	794
	Colitis ulcerosa mit steroidabhängigem Verlauf	801
	Anwendung von Biosimilars bei Colitis ulcerosa	806
	Remissionserhaltung bei kompliziertem Verlauf einer Colitis ulcerosa	807
4.	Infektiologische Probleme	811
5.	Chirurgie	819
	Operative Verfahren	819
	Pouchitis	826
6.	Ernährung und komplementäre Verfahren	828
	Ernährung in der Ätiologie und Prävention der Colitis ulcerosa	828
	Komplementäre Therapieverfahren	832
Abkürzungsverzeichnis		836
Tabellenverzeichnis		837
Literatur		837
Supplement – Leitlinie

1. Informationen zu dieser Leitlinie

Herausgeber

Federführende Fachgesellschaft

Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

Geltungsbereich und Zweck

Die Colitis ulcerosa Leitlinie wird seit 2018 jährlich aktualisiert. Die letzte Aktualisierung der Leitlinie wurde im Februar 2023 publiziert. Geändert und verabschiedet wurden die Empfehlungen bereits im Mai 2022. Zu diesem Zeitpunkt waren die Substanzen Upadacitinib und Mirikizumab weder zugelassen noch waren die Studiendaten publiziert. Daher wurden in dieser partiellen Aktualisierung diese beiden Substanzen berücksichtigt und neu aufgenommen.

Zielorientierung der Leitlinie

Ziel der Leitlinie ist, in der hausärztlichen, internistischen, chirurgischen, proktologischen, pädiatrischen, ernährungsmedizinischen und gastroenterologischen Praxis einfach anwendbar zu sein. Darüber hinaus soll die Leitlinie einen Handlungskorridor für häufige Entscheidungen liefern.

Patientenzielgruppe sind Patient*innen mit Colitis ulcerosa jeden Alters.

Versorgungsbereich

Ambulant und stationär, hausärztlich, pädiatrisch, internistisch, chirurgisch und gastroenterologisch.

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Leitlinie richtet sich an folgende an der Diagnostik und Therapie beteiligten Berufsgruppen: Kinder- und Jugendmediziner*innen, Chirurg*innen, Proktolog*innen, Gastroenterolog*innen, Patholog*innen, Ernährungsmediziner*innen, Fachassistenz CED, Patientenvertreter*innen sowie Betroffene und Angehörige, dient zur Information für Internist*innen, Leistungserbringer (Krankenkassen, Rentenversicherungsträger) und dient zur Information für Allgemeinmediziner*innen.

Zusammensetzung der Leitliniengruppe: Beteiligung von Interessensgruppen

Die Leitung der Leitlinienüberarbeitung erfolgte durch die zwei Hauptkoordinierenden (Axel Dignass, Frankfurt und Torsten Kucharzik, Lüneburg) in enger Abstimmung mit einer Steuergruppe ([Tab. 1]).

Tab. 1 Steuergruppe.

Name	Ort	Zuständigkeit
B. Bokemeyer	Minden	Vertreter der Niedergelassenen Gastroenterologen, Kompetenznetz CED
A. Dignass	Frankfurt	DGVS
B. Kaltz	Berlin	DCCV
T. Kucharzik	Lüneburg	DGVS
B. Siegmund	Berlin	DGVS
A. Stallmach	Jena	DGVS
P. Kienle	Mannheim	DGAV

Neben diesen Leitungsgremien wurden fünf Arbeitsgruppen (AGs) gebildet, die jeweils von zwei bis drei Leiter*innen geleitet wurden ([Tab. 2]). In den AGs wurden universitäre und nichtuniversitäre Ärzt*innen, Klinikärzt*innen und niedergelassene Ärzt*innen in einem ausgewogenen Verhältnis eingesetzt. In den AGs haben neben Gastroenterolog*innen und Chirurg*innen, Pädiater*innen, Patholog*innen, Komplementärmediziner*innen, Ernährungsmediziner*innen, Fachassistenzen CED (FACED) und Patientenvertreter*innen (DCCV) mitgearbeitet.

Tab. 2 Mitglieder der Leitliniengruppe.

AG 1: Diagnostik	AG-Leitung	R. Atreya, Erlangen (DGVS) B. Bokemeyer, Minden (KN-CED, DGVS) K. Herrlinger, Hamburg (DGVS)
	AG-Mitglieder	D. Bettenworth, Münster (DGVS) M. Götz, Böblingen (DGVS) U. Helwig, Oldenburg (DGVS) L. Leifeld, Hildesheim (DGVS) G. Moog, Kassel (DGVS) E. Rijcken, Münster (DGAV/DGK) F. Autschbach, Heilbronn (DGP/BDP) G. Baretton, Dresden (DGP/BDP) I. Kanbach, Berlin (DCCV) S. Buderus, Bonn (GPGE) P. Hartmann, Minden (FACED)
AG 2: Schub	AG-Leitung	T. Kucharzik, Lüneburg (DGVS, KN-CED) B. Siegmund, Berlin (DGVS, KN-CED)
	AG-Mitglieder	J. Büning, Lübeck (DGVS) R. Ehehalt, Heidelberg (DGVS) W. Häuser, Saarbrücken (DGVS) F. Hartmann, Frankfurt (DGVS) K. Kannengiesser, Lüneburg (DGVS) K.-M. Keller, Wiesbaden (GPGE) A. Lügering, Münster (DGVS) S. In der Smitten, Berlin (DCCV) J. Zemke, Herne (FACED)
AG 3: Remissionserhaltung	AG-Leitung	A. Dignass, Frankfurt (DGVS) S. Schreiber, Kiel (KN-CED, DGVS)
	AG-Mitglieder	C. Maaser, Lüneburg (DGVS) S. Koletzko, München (GPGE) T. Kühbacher, Hamburg (DGVS) W. Kruis, Köln (DGVS) P. Esters, Frankfurt (DGVS)
AG 4: Therapie- und CED-Assoziierte Infektionen	AG-Leitung	A. Stallmach, Jena (DGVS) N. Teich, Leipzig (DGVS)
	AG-Mitglieder	M. Reinshagen, Braunschweig (DGVS) T. Andus, Stuttgart (DGVS) O. Bachmann, Hannover (DGVS) M. Bläker, Hamburg (DGVS) C. Veltkamp, Heidelberg (DGVS)
AG 5: Chirurgie/Pouchitis	AG-Leitung	P. Kienle, Heidelberg (DGAV/DGK) A. Sturm, Berlin (DGVS)
	AG-Mitglieder	S.Fichtner-Feigl, Freiburg (DGAV/DGCH/DGK) K. Fellermann, Lübeck (DGVS) E. Stange, Stuttgart (DGVS) A. Kroesen, Köln (DGAV/DGCH/DGK) A. Pace, Neumünster (DGVS) B. Kaltz, Berlin (DCCV)
AG 6: Komplementärmedizin und Ernährung	AG-Leitung	J. Langhorst, Essen (DGVS) J. Stein, Frankfurt (DGVS)
	AG-Mitglieder	H. Matthes, Berlin (DGVS) D.C. Baumgart, Berlin (DGVS) J. Ockenga, Bremen (DGEM, DGVS) J. Klaus, Ulm (DGVS) C. Gross, Berlin (DCCV)
Koordinierende		A. Dignass, Frankfurt (DGVS) T. Kucharzik, Lüneburg (DGVS)

Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligte Mitgliedsfachgesellschaften der AWMF

• Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV)
  S. Fichtner-Feigl (Freiburg), P. Kienle (Mannheim), A. Kroesen (Köln), E. Rijcken (Münster)

• Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH)
  S. Fichtner-Feigl (Freiburg), A. Kroesen (Köln)

• Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährungsmedizin (GPGE)
  S. Buderus (Bonn), K. Keller (Wiesbaden), S. Koletzko (München)

• Kompetenznetz Darmerkrankungen (KN-CED)
  B. Bokemeyer (Minden), S. Schreiber (Kiel)

• Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM)
  J. Ockenga (Bremen)

• Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP)/Bundesverband Deutscher Pathologen e. V. (BDP)
  F. Autschbach (Heilbronn), G. Baretton (Dresden)

• Deutsche Gesellschaft für Koloproktologie (DGK)
  S. Fichtner-Feigl (Freiburg), P. Kienle (Mannheim), A. Kroesen (Köln), E. Rijcken (Münster)

• Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. (DGKJ)
  C. Posovszky (Zürich)

Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) wurde 2016 bei der ersten vollständigen Überarbeitung zur Mitarbeit an der Leitlinie eingeladen, konnte das Leitlinienvorhaben aber auf Grund personeller Engpässe nicht unterstützen. Auch die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin e. V. DGIM) wurde 2016 zur Mitarbeit an der Leitlinie eingeladen, hat sich aber nicht beteiligen können.

Repräsentativität der Leitliniengruppe: Weitere Institutionen

• Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV) e. V.
  C. Gross (Berlin), S. In der Smitten (Berlin), B. Kaltz (Berlin), I. Kanbach (Berlin)

• Fachangestellte für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (FACED)
  P. Hartmann (Minden), J. Zemke (Herne)

Grundlagen der Methodik

Literaturrecherche und Schema der Evidenzbewertung

Die Literaturbewertung wurde nach der Evidenzklassifizierung des Oxford Centre for Evidence-based Medicine 2011 (s. [Tab. 3]) durchgeführt. Die Details zur Suche, Auswahl und Bewertung der Evidenz sind im Leitlinienreport dargestellt.

Tab. 3 Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence [1].

Question	Step 1 (Level 1[*])	Step 2 (Level 2[*])	Step 3 (Level 3[*])	Step 4 (Level 4[*])	Step 5 (Level 5)
How common is the problem?	Local and current random sample surveys (or censuses)	Systematic review of surveys that allow matching to local circumstances[**]	Local non-random sample[**]	Case-series**	n/a
Is this diagnostic or monitoring test accurate?  (Diagnosis)	Systematic review of cross sectional studies with consistently applied reference standard and blinding	Individual cross sectional studies with consistently applied reference standard and blinding	Non-consecutive studies, or studies without consistently applied reference standards[**]	Case-control studies, or poor or non-independent reference standard[**]	Mechanism-based reasoning
What will happen if we do not add a therapy?  (Prognosis)	Systematic review of inception cohort studies	Inception cohort studies	Cohort study or control arm of randomized trial[*]	Case-series or casecontrol studies, or poor quality prognostic cohort study**	n/a
Does this intervention help?  (Treatment Benefits)	Systematic review of randomized trials or n-of-1 trials	Randomized trial or observational study with dramatic effect	Non-randomized controlled cohort/follow-up study[**]	Case-series, case-control studies, or historically controlled studies[**]	Mechanism-based reasoning
What are the COMMON harms?  (Treatment Harms)	Systematic review of randomized trials, systematic review of nested case-control studies, nof-1 trial with the patient you are raising the question about, or observational study with dramatic effect	Individual randomized trial or (exceptionally) observational study with dramatic effect	Non-randomized controlled cohort/follow-up study (post-marketing surveillance) provided there are sufficient numbers to rule out a common harm. (For long-term harms the duration of follow-up must be sufficient.)[**]	Case-series, case-control, or historically controlled studies[**]	Mechanism-based reasoning
What are the RARE harms?  (Treatment Harms)	Systematic review of randomized trials or n-of-1 trial	Randomized trial or (exceptionally) observational study with dramatic effect
Is this (early detection) test worthwhile?  (Screening)	Systematic review of randomized trials	Randomized trial	Non -randomized controlled cohort/follow-up study[**]	Case-series, case-control, or historically controlled studies[**]	Mechanism-based reasoning

OCEBM Levels of Evidence Working Group*. “The Oxford 2011 Levels of Evidence”.

Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653.

* OCEBM Table of Evidence Working Group = Jeremy Howick, Iain Chalmers (James Lind Library), Paul Glasziou, Trish Greenhalgh, Carl Heneghan, Alessandro Liberati, Ivan Moschetti, Bob Phillips, Hazel Thornton, Olive Goddard and Mary Hodgkinson.

^* Level may be graded down on the basis of study quality, imprecision, indirectness (study PICO does not match questions PICO), because of inconsistency between studies, or because the absolute effect size is very small; Level may be graded up if there is a large or very large effect size.

^** As always, a systematic review is generally better than an individual study.

Schema der Empfehlungsgraduierung

Bei der Überführung der Evidenzstärke in die Empfehlungsstärke konnte der Empfehlungsgrad gegenüber dem Evidenzgrad auf oder abgewertet werden. Gründe hierfür können zum Bespiel sein die fehlende Konsistenz der Studienergebnisse, die Relevanz der Endpunkte und Effektstärken, das Nutzen-Risikoverhältnis, die Patientenpräferenz oder die Umsetzbarkeit. Die Graduierung der Empfehlungen erfolgte außerdem über die Formulierung soll, sollte, kann ([Tab. 4]). Die Konsensstärke wurde gemäß [Tab. 5] festgelegt.

Tab. 4 Schema zur Graduierung von Empfehlungen.

Empfehlungsgrad (nur S3)[1]	Beschreibung	Syntax
A	starke Empfehlung	soll
B	Empfehlung	Sollte
0	Empfehlung offen	kann

¹ Der Empfehlungsgrad sowie der Evidenzgrad werden nur bei evidenzbasierten Empfehlungen angegeben. Bei Expertenkonsensbasierten Empfehlungen erfolgt die Graduierung über soll/sollte/kann und über die in der Tabelle angegeben Beschreibung.

Tab. 5 Einteilung der Konsensstärke.

Konsens	% Zustimmung
Starker Konsens	> 95
Konsens	> 75–95
Mehrheitliche Zustimmung	> 50–75
Kein Konsens	≤ 50

Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.

Expertenkonsens

Als Expertenkonsens werden Empfehlungen bezeichnet, zu denen keine systematische Recherche nach Literatur durchgeführt wurde, oder zu denen nach ausführlicher Recherche keine Literatur vorlag. Teilweise wurde der Expertenkonsens auch angewandt, wenn nach ausführlicher Recherche keine Literatur vorlag. Diese Empfehlungen adressieren z. T. Vorgehensweisen der guten klinischen Praxis, zu denen keine wissenschaftlichen Studien notwendig sind bzw. erwartet werden können. Die Graduierung der Empfehlung ergibt sich ausschließlich aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in [Tab. 4].

Klug Entscheiden

Empfehlungen, die mit „Klug entscheiden“ gekennzeichnet sind, wurden für die „Klug entscheiden“-Initiative der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin ausgewählt. Diese Empfehlungen sollen als konkrete Hilfestellung bei der Indikationsstellung zu diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen dienen, um eine Unter- bzw. Überversorgung zu vermeiden. Weitere Informationen finden Sie unter https://www.klug-entscheiden.com/.

Externe Begutachtung und Verabschiedung

Verabschiedung durch die Vorstände der herausgebenden Fachgesellschaften/Organisationen

Die vollständige Leitlinie wurde von allen beteiligten Fachgesellschaften begutachtet und konsentiert und stand als Konsultationsfassung für 2 Wochen vom 04. Dezember bis 18. Dezember 2023 der Fachöffentlichkeit zur Kommentierung auf der DGVS Website zur Verfügung. Über den DGVS Newsletter wurde um Kommentierung gebeten. Die Änderungsvorschläge sind im Leitlinienreport dargestellt.

Redaktionelle Unabhängigkeit und Finanzierung der Leitlinie

Die Erstellung der Leitlinie erfolgte redaktionell unabhängig. Die DGVS finanzierte die Nutzung des Leitlinienportals. Eine finanzielle Beteiligung Dritter erfolgte nicht. Mandatsträger*innen und Expert*innen arbeiteten ausschließlich ehrenamtlich.

Darlegung von und Umgang mit Interessenkonflikten

Im Einklang mit dem AWMF-Regelwerk zum Umgang mit Interessenskonflikten gaben alle Teilnehmenden ihre Erklärungen auf dem entsprechenden AWMF-Formular (Formblatt 2018) ab, die im September 2023 aktualisiert wurden. Die Interessenkonflikte wurden von den Koordinierenden der Leitlinie und von Frau P. Lynen gesichtet und gemäß den AWMF-Kriterien als gering, moderat oder hoch kategorisiert.

Bezahlte Vortrags-/oder Schulungstätigkeit und bezahlte Autoren-/oder Co-Autorenschaft wurden als geringe Interessenkonflikte gewertet.

Als moderat wurden nachfolgende Interessenkonflikte eingestuft:

• Berater- bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung

• Mitarbeit in einem Wissenschaftlichen Beirat (advisory board)

• Forschungsvorhaben/Durchführung klinischer Studien: finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeitern der Einrichtung vonseiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung

Als hohe Interessenkonflikte wurden Eigentümerinteressen (Patent, Urheberrecht, Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft) eingestuft. Hohe Interessenkonflikte wurden nicht identifiziert.

Bei einem hohen Anteil der Mandatstragenden liegen moderate Interessenkonflikte vor. Da die wissenschaftliche Expertise der Mandatstragenden jedoch nicht verzichtbar ist und die Art der Zuwendung nicht einseitig ist, halten die Koordinierenden eine Stimmenthaltung für kritisch. Daher sind bei den Empfehlungen die Abstimmungsergebnisse mit allen Expert*innen angegeben.

Jedoch wurde in einer Doppelabstimmung überprüft, ob und wie sich die Ergebnisse der Delphi-Abstimmung bei entsprechenden Enthaltungen verändern, mit dem Resultat, dass auch in der Abstimmung mit den Enthaltungen nicht vom Konsens abgewichen bzw. die Konsensstärke bei zwei Empfehlungen verbessert wurde.

Darüber hinaus wird als schützender Faktor vor Verzerrung die interdisziplinäre, repräsentative Zusammensetzung der Leitliniengruppe eingeschätzt.

Eine tabellarische Gegenüberstellung findet sich im Supplement – Report.

Verbreitung und Implementierung

Konzept zur Verbreitung und Implementierung

Die Leitlinie wird in der Zeitschrift für Gastroenterologie und auf den Homepages der DGVS (www.dgvs.de) und der AWMF (www.awmf.de) veröffentlicht.

Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren

Die Gültigkeit der Leitlinie beträgt ein Jahr (Oktober 2024). Zeitgleich wurde bereits eine vollständige Überarbeitung durch die Leitlinienbeauftragten der DGVS initiiert und soll 2024/2025 erfolgen. Als Ansprechpartner steht Ihnen die DGVS Geschäftsstelle ([e-mail]) zur Verfügung.

Redaktioneller Hinweis

Geschlechtsneutrale Formulierung

Ausschließlich zum Zweck der besseren Lesbarkeit wird auf die geschlechtsspezifische Schreibweise verzichtet. Alle personenbezogenen Bezeichnungen in diesem Dokument sind somit geschlechtsneutral zu verstehen.

Partizipative Entscheidungsfindung

Alle Empfehlungen der Leitlinie sind als Empfehlungen zu verstehen, die im Sinne einer partizipativen Entscheidungsfindung zwischen Arzt und Patient und ggf. der Angehörigen getroffen werden und umzusetzen sind.

Besonderer Hinweis

Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, so dass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zurzeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der DGVS mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung.

In dieser Leitlinie sind eingetragene Warenzeichen (geschützte Warennamen) nicht besonders kenntlich gemacht. Es kann also aus dem Fehlen eines entsprechenden Hinweises nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.

Das Werk ist in allen seinen Teilen urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der Bestimmung des Urhebergesetzes ist ohne schriftliche Zustimmung der DGVS unzulässig und strafbar. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert werden. Dies gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung, Nutzung und Verwertung in elektronischen Systemen, Intranets und dem Internet.

2. Diagnostik

Klassifikation

Hintergrund 

Eine Klassifikation der Colitis ulcerosa (CU) nach der Ausdehnung der Erkrankung ist aus zwei wesentlichen Gründen sinnvoll. Einerseits entscheidet die Lokalisation der Erkrankung über den Einsatz von topischer und/oder systemischer Applikation der Medikation, insbesondere der 5-ASA-Präparate. Bei einer Proktitis werden bevorzugt Suppositorien eingesetzt, bei der Linksseitencolitis können Einläufe oder Schaumpräparate zum Einsatz kommen. Bei ausgedehnter Colitis ulcerosa sollten oral verabreichte Substanzen verwendet werden, nach der Studie von Marteau allerdings idealerweise kombiniert mit einer zusätzlichen topischen 5-ASA-Therapie [2]. Weiterhin hat die Ausdehnung Einfluss auf den Beginn des Karzinomüberwachungsprogramms. Aus diesem Grund wird die Empfehlung zur Vorsorgekoloskopie entsprechend der Ausdehnung der Erkrankung differenziert ausgesprochen (siehe 2.28–2.31). Die bevorzugte Einteilung der Colitis ulcerosa unterscheidet die Proktitis, die Linksseitencolitis sowie die ausgedehnte Colitis mit Ausdehnung über die linke Flexur hinaus (Montreal Klassifikation) [3] ([Tab. 6]).

Tab. 6 Ausdehnung der Colitis ulcerosa (nach Silverberg et al. [3]).

Einteilung	Ausdehnung	Beschreibung
E1	Proktitis	Limitiert auf das Rektum (distal des rektosigmoidalen Übergangs)
E2	Linksseitencolitis	Befall bis zur linken Flexur
E3	Ausgedehnte Colitis	Ausdehnung über die linke Flexur hinaus bis zur Pancolitis

Hintergrund 

Die Dokumentation einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) ist von Bedeutung, da ihr Vorliegen mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms vergesellschaftet ist [4] [5]. Diese Tatsache hat Einfluss auf die Empfehlungen für das Kolonkarzinom-Überwachungsprogramm bei gleichzeitigem Vorliegen von Colitis ulcerosa und PSC (siehe 2.32).

Krankengeschichte

Hintergrund 

Selbstverständlich gehört eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung zur täglichen Routine in der Inneren Medizin und ist nicht spezifisch für Patienten mit Colitis ulcerosa. Nichtsdestotrotz gibt es bestimmte Aspekte, die bei der Colitis ulcerosa (bzw. den chronischen entzündlichen Darmerkrankungen) eine besondere Rolle spielen und eine besondere Aufmerksamkeit verdienen.

Die Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa kann manchmal schwierig bzw. unmöglich sein. Das Fehlen von rektalem Blutabgang oder Symptomen bei aktiven Rauchern sollte eher an einen Morbus Crohn denken lassen. Eine infektiöse oder medikamenteninduzierte Colitis sollte anamnestisch, soweit möglich, abgegrenzt werden. Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) scheint ein signifikantes Risiko zu beinhalten, eine bestehende Colitis ulcerosa zu verschlechtern [6] [7] [8] [9].

Knapp die Hälfte der Patienten mit Colitis ulcerosa erlebt einen Verlauf der Erkrankung, der eine immunsuppressive Therapie mit Steroiden, Thiopurinen oder TNF-Antikörpern erfordert [10] [11]. Das Risiko für opportunistische Infektionen unter immunsuppressiver Therapie, insbesondere unter Mehrfachimmunsuppression, ist signifikant erhöht [12]. Daher wird sowohl in einem Konsensuspapier der ECCO als auch im vorliegenden Konsensuspapier der DGVS die Erhebung und ggf. Vervollständigung des Impfstatus gefordert.

Aktives Rauchen hat einen protektiven Effekt auf die Entwicklung und den Schweregrad einer Colitis ulcerosa [13] [14]. Ex-Raucher hingegen haben ein 70 % höheres Risiko, eine Colitis ulcerosa zu entwickeln, diese weist häufiger einen refraktären und ausgedehnten Verlauf auf, interessanterweise auch im Vergleich zu Patienten, die nie geraucht haben. Krankenhausaufenthalte und Kolektomieraten sind bei Ex-Rauchern ebenfalls höher als bei Patienten, die nie geraucht haben [15] [16]. Ex-Raucher, die wieder beginnen zu rauchen, scheinen einen milderen Verlauf der Erkrankung zu erleben [17] [18]. Umstritten ist die Frage, ob Rauchen auch das Auftreten einer PSC oder das Auftreten einer Pouchitis nach Kolektomie und ileo-analer Pouchanlage verhindern kann [19] [20]. Ein weiterer Zusammenhang scheint zwischen Appendektomie und der Entwicklung einer Colitis ulcerosa zu bestehen. Kohortenstudien und eine Meta-Analyse weisen darauf hin, dass eine Appendektomie in der Kindheit (wegen „echter“ Appendizitis) einen protektiven Effekt (69 % Risikoreduktion) bezüglich des Auftretens und des Schweregrades einer späteren Colitis ulcerosa hat. Auch diese Daten sind nicht in allen Folgestudien bestätigt worden [17] [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Dabei scheint der protektive Effekt der Appendektomie zusätzlich zum Effekt des Rauchens zu bestehen, während die Appendektomie nicht vor der Entwicklung einer PSC schützt. Eine Appendektomie nach dem Auftreten einer Colitis ulcerosa scheint keinen wesentlichen positiven Effekt mehr zu haben. Die Daten zur Appendektomie sind epidemiologisch und pathophysiologisch interessant, sie haben im klinischen Alltag allerdings keine therapeutische Konsequenz und werden daher in den Empfehlungen nicht berücksichtigt.

Die Familienanamnese hat einen besonderen Stellenwert in der Anamnese. Erstgradige Verwandte von Patienten mit Colitis ulcerosa haben ein 10–15fach erhöhtes Risiko, ebenfalls an einer Colitis ulcerosa zu erkranken [18]. Allerdings beträgt das lebenslange Risiko für erstgradige Verwandte, eine Colitis ulcerosa zu entwickeln nur ungefähr 5 % (oder umgekehrt 95 %, nicht an einer Colitis ulcerosa zu erkranken). Dieses ist eine wichtige Information für Patienten bei der Familienplanung. Familiäre Fälle von Colitis ulcerosa scheinen eher das weibliche Geschlecht zu betreffen, weiterhin scheint das Erkrankungsalter niedriger zu liegen im Vergleich zu sporadischen Fällen [27].

Hintergrund 

Die körperliche Untersuchung ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa in Abwesenheit extraintestinaler Manifestationen wenig spezifisch. Die klinische Symptomatik insbesondere mit Durchfällen, Tenesmen und rektalem Blutabgang ist häufig wegweisend. Bei schwerem Schub können Tachykardie, Gewichtsverlust, abdominelle Abwehrspannung und/oder abgeschwächte Darmgeräusche auftreten. Viel diskutiert, sowohl in der Arbeitsgruppe als auch im Plenum, wurde die Notwendigkeit einer perianalen Inspektion sowie der rektalen Untersuchung. Selbstverständlich ist sie nicht bei jeder Vorstellung des Patienten notwendig, sie wird in der Regel im Rahmen einer Koloskopie erfolgen. Allerdings soll hier nochmals auf das erhöhte Risiko (kolo)-rektaler Karzinome bei Colitis ulcerosa hingewiesen werden, so dass die Dokumentation der rektalen Untersuchung gerechtfertigt scheint. Explizit sollte nach extraintestinalen Manifestationen insbesondere an Augen, Mund, Gelenken und Haut sowie nach perianalen Manifestationen gefragt werden [28].

Hintergrund 

Bei Kindern und Jugendlichen ist zur Diagnose von Wachstumsverzögerungen bei jeder Visite der z-Score oder das Längensollgewicht im Vergleich zu nationalen geschlechtsspezifischen Referenzwerten zu erheben. Bei Wachstumsretardierung ist durch eine Röntgenaufnahme der nicht dominanten Hand das Knochenalter zu bestimmen. Weiterhin sollte das Pubertätsstadium nach Tanner bestimmt werden [29].

Hintergrund 

Der natürliche Verlauf der Colitis ulcerosa ist charakterisiert durch Episoden von Krankheitsschüben, die sich mit Phasen der Remission abwechseln. Zu Beginn der Diagnose kann die Abgrenzung zu einer infektiösen Colitis schwierig sein und erst der Verlauf zeigt den chronischen Charakter der Erkrankung (siehe unten). Selten (nur ca. 5 % der Patienten) kann der Krankheitsverlauf auch kontinuierlich ohne intermittierende Remissionsphasen verlaufen. Ebenso häufig kann sich die Colitis ulcerosa auch als einzelner Schub mit anschließender prolongierter andauernder Remission präsentieren [30]. Eine zügige Etablierung der Diagnose inklusive Ausdehnung und Schweregrad des Schubes ermöglicht eine optimale Therapiestrategie. Ein Gold-Standard für die Diagnosestellung der Colitis ulcerosa existiert allerdings nicht. Die Diagnose beruht auf der Kombination typischer Befunde in der Anamnese, Endoskopie, aus sonographisch/radiologischen Techniken und der Histopathologie. Die pathomorphologischen Kriterien ergeben sich aus der Biopsieentnahme bei der Endoskopie oder aus der Aufarbeitung von Operationspräparaten. Normalbefunde in der Histopathologie der Schleimhautbiopsien schließen eine aktive Colitis ulcerosa aus. Nach Etablierung der Diagnose ändert sich bei ca. 10 % der Patienten innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung die Diagnose zu einem Morbus Crohn, oder die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung wird insgesamt verworfen. Daher ist, insbesondere bei Zweifeln an der Diagnose, die endoskopische und histopathologische Bestätigung durch eine erneute Endoskopie mit Histologiegewinnung geboten [31]. Bei einer Minderheit der Patienten wird es auch im Verlauf nicht möglich sein, die exakte Zuordnung zu den Entitäten Colitis ulcerosa und Morbus Crohn vorzunehmen, hier spricht man von der sogenannten „indeterminierten Colitis“ (oder nach der Montreal Working Party 2005: Inflammatory Bowel Disease unclassified (IBDu) [3] [32]

Diagnosestellung

Hintergrund 

Bei jedem Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa sollte als minimale Labordiagnostik ein Blutbild, inflammatorische Marker (CRP), Parameter des Eisenhaushaltes, Nierenretentionsparameter, Transaminasen und Cholestaseparameter erhoben werden. Dabei können die Laborwerte, insbesondere bei milder bis moderater Colitis ulcerosa und/oder distalem Befallsmuster durchaus normal ausfallen. Ausgenommen bei der Proktitis, bei der in der Regel keine auffälligen Laborwerte zu erwarten sind, korreliert das C-reaktive Protein mit der Ausdehnung der Erkrankung sowie schwach mit der klinischen Aktivität [33] [34]. Der CRP-Antstieg fällt bei Patienten mit Colitis ulcerosa in der Regel geringer aus als bei Patienten mit Morbus Crohn, kann jedoch bei CRP-positiven Patienten durchaus auch als Marker für die klinische und endoskopische Krankheitsaktivität herangezogen werden [35]. Bei Patienten mit schwerer Krankheitsaktivität ist in der Regel auch die BSG erhöht, und es besteht eine Anämie. Die Wertigkeit fäkaler Stuhlmarker und insbesondere Calprotectin als Marker für die klinische und endoskopische Entzündungsaktivität bei Colitis ulcerosa konnte in mehreren Studien herausgestellt werden [36] [37] [38] [39]. Allerdings können naturgemäß weder serologische Marker wie das CRP noch fäkale Entzündungsmarker die Colitis ulcerosa von einer infektiösen Ursache differenzieren. Zwei kleine Studien berichten über einen Stellenwert von Procalcitonin zur Abgrenzung selbstlimitierender Kolitiden [40] [41]. Insbesondere bei der Erstdiagnostik sind zur Abgrenzung und zur Diagnostik von selbstlimitierenden infektiösen Kolitiden Stuhlkulturen hilfreich [42] [43] (siehe Empfehlung 2.10).

Bezüglich des Eisenhaushaltes ist das Ferritin nur bedingt hilfreich, da es im Schub als Akutphaseprotein erhöht sein kann und damit keinen Rückschluss auf die Eisenspeicher zulässt. Daher sollten im Zweifel die Bestimmung der Transferrinsättigung bzw. des löslichen Transferrinrezeptors hinzugezogen werden [44] [45] [46] [47].

Die routinemäßige Bestimmung von perinukleären anti-neutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (pANCA) für die Colitis ulcerosa und anti-Saccharomyces cerevisiae Antikörpern (ASCA) für den Morbus Crohn zur Diffentierung der beiden Krankheitsentitäten wird wegen der niedrigen Sensitivität nicht empfohlen [48], kann allerdings im Einzelfall hilfreich sein. In den meisten Publikationen werden pANCA bei maximal 65 % der Patienten mit Colitis ulcerosa und in weniger als 10 % bei Patienten mit Morbus Crohn beschrieben [49] [50]. Eine große Metaanalyse mit Berücksichtigung von 60 Studien konnte zeigen, dass die Sensitivität für die Detektion eines Morbus Crohn bei der Konstellation ASCA+/pANCA– bei 55 % liegt (Spezifität 93 %), während die Sensitivität für die Detektion einer Colitis ulcerosa bei der Konstellation pANCA+ bei 55 % (Spezifität 89 %) und bei pädiatrischen Patienten sogar noch höher liegt (70 % bzw. 93 %) [51].

Hintergrund 

In der initialen Diagnostik ist die Abgrenzung gegenüber infektiösen, in der Regel selbst limitierten Ursachen wichtig. Stuhlproben sollten untersucht werden auf die häufigen Erreger inklusive Campylobacter spp, Escherichia coli 0157:H7 und Clostridioides difficile toxin A und B. Bei entsprechender Anamnese können spezielle Stuhluntersuchungen sinnvoll sein, wie die Stuhlmikroskopie und Stuhlantigendiagnostik auf Amöben oder andere Parasiten. Auf die spezifische Diagnostik wird ausführlich im Infektionskapitel eingegangen.

Hintergrund 

Im weiteren Verlauf muss nicht bei jedem Schub die Stuhldiagnostik wiederholt werden [43] [52]; allerdings sollte insbesondere die Diagnostik auf C. difficile [53] [54] [55] und Cytomegalievirus (CMV)-(Re-)Infektionen [56] [57] [58] [59] bei schweren oder refraktären Verläufen erfolgen oder falls anamnestisch dem Schub eine Einnahme von Antibiotika vorausgegangen ist (siehe auch Kapitel 4: Infektionen).

Hintergrund 

Verschiedene fäkale Entzündungsmarker wie Calprotectin, Lysozym, PMN-Elastase, Lactoferrin und S100A12 sind bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen untersucht worden [60] [61] [62] [63]. Calprotectin und Lactoferrin scheinen hierbei die höchste Sensitivität für eine intestinale Entzündung aufzuweisen und korrelieren mit dem klinischen und endoskopischen Entzündungsgrad der Colitis ulcerosa [64] [65]. Fäkale Marker sind nicht in der Lage, zwischen verschiedenen Ursachen einer intestinalen Entzündung zu unterscheiden. Aus diesem Grund ist der diagnostische Nutzen in der Primärdiagnostik der Colitis ulcerosa limitiert. Allerdings können fäkale Marker zur Abgrenzung funktioneller Beschwerden und insbesondere in der pädiatrischen Diagnostik hilfreich sein. In mehreren Untersuchungen konnte belegt werden, dass sowohl pädiatrische als auch erwachsene Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen signifikant höhere fäkale Calprotectinwerte aufweisen als die Normalbevölkerung und als Patienten mit Reizdarmsyndrom. Die Marker können daher sehr gut als Differenzierungsmarker zum Reizdarmsyndrom bzw. zu nicht-entzündlichen Ursachen intestinaler Beschwerden eingesetzt werden, insbesondere in der Pädiatrie [66] [67] [68] [69].

Darüber hinaus konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass u. a. Calprotectin als Marker für die Früherkennung von Rezidiven bei Colitis ulcerosa herangezogen werden kann, da endoskopische Rezidive mit hoher Sensitivität und Spezifität vor Auftreten einer klinischer Symptomatik erkannt werden [38] [39] [70] [71]. Im klinischen Alltag können die fäkalen Neutrophilenmarker daher hilfreich sein, um Beschwerden der Patienten besser einordnen zu können. Aus dem individuellen longitudinalen Profil der Neutrophilenmarker können Rückschlüsse auf die Aktivität der Erkrankung gezogen werden.

Endoskopische Diagnostik

Hintergrund 

Die komplette Koloskopie mit Intubation des terminalen Ileums und segmentaler Entnahme von Darmbiopsien wird bei Patienten mit Verdacht auf Colitis ulcerosa in der Erstdiagnostik einer Sigmoidoskopie vorgezogen, um einerseits das Befallsmuster klassifizieren zu können und andererseits eine Ileitis terminalis Crohn weitgehend auszuschließen [72] [73]. Dieses Vorgehen erscheint kosteneffektiver zu sein als eine Indexsigmoidoskopie [74] [75].

Im Rahmen der Erstdiagnostik sollten zumindest jeweils 2 Stufenbiopsien aus dem Ileum und aus allen Colonabschnitten unter Einbeziehung des Rektums gewonnen werden und die bioptischen Proben bezüglich ihrer Lokalisation getrennt gekennzeichnet sein.

Eine wiederholte endoskopische Diagnostik mit entsprechender histopathologischer Begutachtung im Intervall kann bei unklaren Fällen notwendig sein. Bei ca. 10 % der Patienten wurde eine Rücknahme der Diagnosestellung einer Colitis ulcerosa bzw. eine Änderung in einen Morbus Crohn innerhalb der ersten fünf Jahre beschrieben [76]. Bei Patienten mit akuter, schwerer Colitis wird die Durchführung einer kompletten Koloskopie nicht empfohlen, und sollte zunächst durch eine Sigmoidoskopie ersetzt werden.

Hintergrund 

Trotz der Wichtigkeit zur Beurteilung der Krankheitsausdehnung bei der Festlegung der Prognose, der Notwendigkeit zur Überwachung und der Wahl der Therapie, wurde bisher noch nicht die Angemessenheit regelmäßiger Wiederholungsuntersuchungen nach einer Indexkoloskopie untersucht. Eine medikamentös induzierte klinische Remission muss nicht zwingend mit einer endoskopisch- oder histologisch-erfassten Remission einhergehen [77]. Es gibt andererseits zahlreiche Hinweise, dass eine sogenannte Mukosaheilung mit einem günstigeren klinischen Ausgang assoziiert ist [78]. In systematischen Reviews konnte eine Assoziation zwischen der Mukosaheilung und der Vermeidung einer Kolektomie, dem Erreichen einer steroid-freien und klinischen Remission nachgewiesen werden [79] [80], daher kann eine endoskopische Kontrolle nach einer medikamentösen Remissionsinduktion erwogen werden.

Gleichsam kann der Mukosaaspekt auch in den Entscheidungsprozess einer Therapiedeeskalation bei stabiler klinischer Remission unter Immunsuppression/Biologikatherapie herangezogen werden. Auch wenn die Datenlage bei der Colitis ulcerosa diesbezüglich unzureichend ist, so sind die Ergebnisse bei Morbus Crohn vielversprechend [81].

Zur Bestimmung der klinischen oder endoskopischen Entzündungsaktivität stehen zahlreiche Indices zur Verfügung. In der täglichen Routine werden diese Indices selten eingesetzt, finden ihre Anwendung aber im Rahmen von klinischen Studien. Zur Evaluation der endoskopischen Inflammation wird oftmals der endoskopische Mayo Score verwendet [82]. Den einzig validierten endoskopischen Aktivitäts-Index stellt der Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity (UCEIS) dar [83].

Klinisch wird vor allem die Klassifikation einer schweren Colitis ulcerosa nach Truelove und Witts aus dem Jahr 1955 [84] bis heute weitgehend verwendet, da sie einfach zu merken und anzuwenden ist. Diese Klassifikation wird immer noch als das Verfahren der Wahl angesehen, um Patienten zu identifizieren, die eine sofortige Krankenhauseinweisung und eine intensive Therapie benötigen [85]. Für pädiatrische Patienten hat sich der PUCAI nach Turner etabliert [86].

Differentialdiagnostische Abgrenzung zum Morbus Crohn

Hintergrund 

Bei diagnostischen Unklarheiten (z. B. Aussparung des Rektums, ungewöhnliche Symptome, endoskopische Hinweise für eine Backwash-Ileitis) sollte differentialdiagnostisch das Vorliegen eines Morbus Crohn bedacht werden und in Abhängigkeit vom klinischen Kontext eine entsprechende Diagnostik des oberen und mittleren Verdauungstraktes durchgeführt werden. Hierbei sollte analog zu den bestehenden DGVS-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn verfahren werden [87].

Ultraschall

Hintergrund 

Der transabdominelle Ultraschall kann mit einer Sensitivität von bis zu 90 % Entzündungen im Bereich des Dickdarms detektieren. Die Sonographie hat den Vorteil, preiswert und nicht invasiv zu sein. Wie alle anderen diagnostischen Erfahren auch ist die Genauigkeit des Verfahrens abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. Darüber hinaus besteht eine geringe Spezifität zur Differenzierung einer Colitis ulcerosa von anderen Ursachen einer Dickdarmentzündung [88] [89] [90]. In der Hand des geübten Untersuchers kann sowohl die Aktivität der Erkrankung als auch die Krankheitsausdehnung zuverlässig bestimmt werden [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97]. Es besteht eine gute Korrelation der Sonographie mit der endoskopischen Aktivität und durch die gute Korrelation mit dem Therapieansprechen kann die Methode auch als prognostisches Verfahren angewandt werden [98]. Die Dopplersonographie der Arteria mesenterica superior und inferior wurde angewandt, um die Krankheitsaktivität und das Risiko eines Rezidivs zu evaluieren. Sie sollte jedoch aufgrund der unzureichenden Datenlage und der geringen flächendeckenden Nutzung zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht als Standardverfahren verstanden werden [99] [100]. Für die kontrastverstärkte Ultraschall-Untersuchung (CEUS) wurde eine Korrelation mit der histologischen Entzündungsaktivität nachgewiesen, aufgrund der zum gegenwärtigen Zeitpunkt unzureichenden Datenlage kann allerdings keine Empfehlung zur Anwendung als Standardverfahren gegeben werden [101].

Kolonstenose bei Colitis ulcerosa

Hintergrund 

Bei langjähriger Colitis ulcerosa ist eine Kolonstriktur bzw. -stenose als ein Hinweis auf das Vorliegen eines kolorektalen Karzinoms zu interpretieren; dieser erfordert daher eine histologische Abklärung [102]. Eine definitive endoskopisch-histologische Klärung ist wegen des submukösen Wachstums des Colitis-ulcerosa-assoziierten Karzinoms häufig schwierig [103] [104]. Aus dem Grund wird eine entsprechende Empfehlung zur großzügigen Stellung einer OP-Indikation als gerechtfertigt angesehen. Wenn eine Koloskopie aufgrund einer Stenose bzw. Striktur inkomplett ist, sollte eine CT- oder MR-Kolonografie durchgeführt werden. Eine CT-Kolonografie oder eine MR-Kolonografie kann die Schleimhautbeschaffenheit und Ausdehnung der Colitis proximal der Striktur identifizieren, möglicherweise jedoch nicht alle Läsionen, die im Rahmen einer Koloskopie sichtbar sind, zur Darstellung bringen [105] [106]. In einer retrospektiven Kohortenanalyse bei Patienten mit einer Kolonstenose bei Morbus Crohn und bei Colitis ulcerosa, die präoperativ keine Malignitätszeichen aufwiesen, wurde in 7,8 % der Fälle postoperativ bei den Colitis ulcerosa Patienten ein Kolonkarzinom diagnostiziert [107]. Bei unklaren Befunden sollte daher die chirurgische Resektion erfolgen. Trotz der reduzierten Evidenzlage wurde hier diese Empfehlung ausgesprochen, um jede Verzögerung einer Operation angesichts eines möglichen Kolonkarzinoms zu vermeiden [107].

Pädiatrie

Hintergrund 

Kinder mit einer Colitis ulcerosa weisen in der Regel typische Symptome wie Anämie (84 %), chronische Diarrhö (74 %) und abdominelle Schmerzen, vorwiegend in Form von Tenesmen (62 %), auf [108]. Bei chronischen (> 2 Wochen) oder rezidivierenden Durchfällen sollte auch ohne Blutbeimengungen eine Abklärung erfolgen. Gewichtsverlust ist weniger typisch bei der Colitis ulcerosa (35 %) als beim Morbus Crohn (58 %). Das häufigste extraintestinale Symptom stellen Arthropathien dar (10 %). Hautmanifestationen sind selten. Gegenüber erwachsenen Patienten liegt in drei Viertel der Fälle eine ausgedehnte Colitis ulcerosa vor, während ein distaler Befall die Ausnahme darstellt. Über 50 % der Patienten mit Colitis ulcerosa weisen jährlich mindestens ein Rezidiv auf. Die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung wird bestätigt durch klinische Evaluation und eine Kombination von biochemischen, endoskopischen, histologischen und bei Verdacht auf Morbus Crohn auch radiologischen (MRT-Enterografie oder -Enteroklysma) Untersuchungen. Die diagnostischen Kriterien entsprechen denen bei erwachsenen Patienten [109].

Hintergrund 

Für das diagnostische Vorgehen wurden von einer Arbeitsgruppe der European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) Empfehlungen festgelegt [110]. Kinder mit Verdacht auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung sollen eine komplette Koloskopie mit Intubation des terminalen Ileums und Entnahme von Stufenbiopsien (terminales Ileum, Coecum, Colon ascendens, Colon transversum, Colon descendens, Sigma und Rektum) sowie eine Ösophagogastroduodenoskopie mit Stufenbiopsien aus dem Ösophagus, Magen und Duodenum erhalten [110]. Nur bei eindeutiger Zuordnung zur Colitis ulcerosa kann auf eine Bildgebung des Dünndarms (in der Regel eine MRT-Enterografie) verzichtet werden. Im Unterschied zu erwachsenen Patienten haben drei Viertel der pädiatrischen Patienten eine ausgedehnte Colitis, sodass eine komplette Koloskopie obligat ist. Eine alleinige Sigmoidoskopie ist in der Regel nicht indiziert, mit Ausnahme einer schweren Colitis ulcerosa, bei der das Risiko einer Darmperforation erhöht ist. Die Endoskopie sollte bei pädiatrischen Patienten in Vollnarkose oder tiefer Analgosedierung durchgeführt werden. Bei Beginn der Colitis in den ersten 3 Lebensjahren, bei perianalen Läsionen, einer auffälligen Anamnese für häufige oder ungewöhnliche Infektionen unabhängig vom Alter, und Konsanguinität der Eltern sind angeborene Immundefektzustände als Ursache der Colitis durch entsprechende immunologische Untersuchungen auszuschließen. Eine allergische Colitis oder eine Nahrungsmittelallergie als modulierender Faktor der entzündlichen Aktivität sind besonders bei jüngeren Kindern mit Colitis differentialdiagnostisch zu bedenken.

Histopathologische Diagnostik – Entzündungsdiagnostik

Hintergrund 

Die Diagnose einer Colitis ulcerosa basiert auf dem Nachweis einer charakteristischen Kombination von klinischen, laborchemischen, endoskopischen, radiologischen und pathomorphologischen Befunden. Einen Goldstandard für die Diagnose gibt es nicht. Auch die pathohistologische Diagnostik beruht auf der synoptischen Beurteilung einer Kombination von Charakteristika, die schwerpunktmäßig die Art und Verteilung der Entzündungsinfiltrate sowie Veränderungen der Mukosaarchitektur betreffen [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124]. Die histologischen Einzelbefunde sind hierbei für sich genommen nicht spezifisch und können z. T. auch bei anderen Formen entzündlicher Darmerkrankungen auftreten.

Veränderungen der Mukosaarchitektur bei Colitis ulcerosa beinhalten Irregularitäten in Form, Orientierung und Größe der Krypten (> 10 % der Krypten; mehr als 2 verzweigte, nicht parallel orientierte Krypten in einer Biopsie) [118] [120] [122] [124]. Der Begriff Kryptenatrophie bezeichnet den Befund einer verminderten Kryptendichte (Distanz von mehr als einem Kryptenquerschnitt zwischen 2 benachbarten Krypten) und/oder einer Distanzbildung zwischen Kryptenbasis und der Lamina muscularis mucosae, zumeist verbunden mit einem basal vermehrten mononukleären, plasmazellreichen Infiltrat [116] [117] [120] [122]. Der Terminus „transmukosale Entzündung“ beinhaltet einen diffus gesteigerten Gehalt an mononukleären Zellen in der Lamina propria unter Einbeziehung der mittleren und basalen Schleimhautabschnitte [116] [120]. Eine basale Plasmozytose ist definiert als Nachweis von Plasmazellen in den basalen Bezirken (1/5) der Lamina propria oder zwischen der Kryptenbasis und der Lamina muscularis mucosae (subkryptal) [117] [118].

Die bioptische Diagnose einer Colitis ulcerosa in Abgrenzung zum Morbus Crohn und anderen entzündlichen Darmerkrankungen stützt sich insbesondere auf die Beurteilung des Ausmaßes (ausgeprägt, diffus) und der topografischen Verteilung (kontinuierliche Verteilung, abnehmender Gradient von distal nach proximal) der in der Empfehlung 2.22 genannten histopathologischen Kriterien. Daher sollen im Rahmen der Erstdiagnostik Stufenbiopsien aus dem terminalen Ileum und aus allen Kolonabschnitten unter Einbeziehung des Rektums gewonnen werden und die bioptischen Proben bezüglich ihrer Lokalisation gekennzeichnet sein. Die diagnostische Aussagekraft kann so im Vergleich zu singulären bzw. nicht systematischen Biopsien deutlich gesteigert werden [112] [113] [125] [126] [127] [128]. Zum Ausschluss differenzialdiagnostisch relevanter Befunde (z. B. epitheloidzellige Granulome) ist eine Aufarbeitung der Proben in Stufen- oder Serienschnitten zu empfehlen [129] [130].

Unter diesen Voraussetzungen kann die histopathologische Diagnose einer Colitis ulcerosa an Mukosabiopsien mit einer Sensitivität und Spezifität von mehr als 70 % [112] [113] [114] [119] [124], in einigen Studien von bis über 90 % gestellt werden [121] [122] [123], zumindest bei aktiver Erkrankung. Einige Autoren propagieren die Beurteilung anhand von standardisierten Score-Schemata mit numerischen Koeffizienten [121] [122] [123]. Die Diagnose erfordert den Nachweis von zwei bis drei der genannten histomorphologischen Kriterien.

Im Initialstadium der Erkrankung (Krankheitsdauer < 4–6 Wochen) kann eine Störung der Mukosaarchitektur fehlen, eine spezifische Diagnose ist dann gegebenenfalls nicht möglich. Der Befund einer basalen Plasmozytose ist in diesem Kontext von prädiktiver Relevanz und kann als Frühzeichen einer potenziellen chronisch-entzündlichen Darmerkrankung gewertet werden [117] [118] [131] [132].

In diagnostischer Hinsicht ist zu berücksichtigen, dass das morphologische Erscheinungsbild chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen biologischen Variationen unterliegt (phasenhafter Verlauf) und zudem durch die Therapie beeinflusst wird [133] [134]. So kann es im Verlauf einer Colitis ulcerosa durchaus zur diskontinuierlichen Ausprägung des Entzündungsbildes, auch mit Aussparung des Rektums, kommen [135]. Insbesondere bei pädiatrischen CED-Patienten (jünger als 10 Jahre) ist auch ohne vorangegangene Therapie mit abweichenden Mustern zu rechnen [136] [137] [138] [139]. Informationen zum klinischen Bild (Anamnese, Erkrankungsdauer, Art und Dauer der Therapie, Endoskopiebefund) sind daher für eine effiziente Beurteilung erforderlich und verbessern die Validität der histologischen Befundeinordnung [113]. Dies gilt insbesondere auch im Hinblick auf die differenzialdiagnostische Abgrenzung der Colitis ulcerosa von anderweitigen, ätiologisch oder phänotypisch definierten Entzündungsformen (infektiöse Colitiden, medikamentös induzierte Colitiden, Diversionscolitis, Divertikelkrankheits-assoziierte Colitis, Allergie-assoziierte Colitis u. a.) [140] [141] [142].

Die histopathologische Einordnung der Entzündungsaktivität bei der Colitis ulcerosa orientiert sich am Ausmaß der Gewebeinfiltration durch segmentkernige neutrophile Granulozyten und der hiermit assoziierten Schädigung des Darmepithels mit neutrophiler Epithelinvasion, Ausbildung von Kryptitisherden und Kryptenabszessen bis hin zu erosiven und ulzerösen Läsionen [116] [119] [120] [122]. Histologischer Befund und klinische Krankheitsaktivität korrelieren beim individuellen Patienten nur bedingt miteinander [143]. Aus Therapiestudien gibt es allerdings Hinweise auf die Assoziation zwischen klinischer Besserung und Rückgang aktiver histologischer Veränderungen [144]. Ein aktives morphologisches Bild ist mit dem Auftreten rezidivierender Erkrankungsschübe assoziiert [145] [146] [147]. Eine Aussage zur histologischen Entzündungsaktivität im Pathologiebefund ist daher besonders im Hinblick auf die Verlaufsbeurteilung von Interesse. Zahlreiche Graduierungsschemata sind etabliert (z. B. Riley-Score). Die einzig bisher validierten Scores sind der Nancy histological index und der Robarts histopathology index [148] [149]. Aufgrund der Heterogenität der zahlreichen verfügbaren Scores, gibt es jedoch aktuell keine Empfehlung für einen spezifischen histologischen Entzündungsscore. Der potenzielle Nutzen der Histopathologie für die Vorhersage eines Rezidivs und der Beurteilung der adäquaten Kontrolle der Entzündung hat Implikationen für das therapeutische Management und die Verringerung des Neoplasie-Risikos.

Intraepitheliale Neoplasien (IEN)

Hintergrund 

Intraepitheliale Neoplasien/Dysplasien werden definiert als eindeutig neoplastische Läsionen des Epitheliums, welche auf die Basalmembran begrenzt sind und keine Invasion in die Lamina propria aufweisen [150]. Dysplasien sind der zuverlässigste Marker für ein erhöhtes intestinales Malignom-Risiko [151]. Intraepitheliale Neoplasien/Dysplasien werden gemäß des Grades ihrer neoplastischen Transformation histopathologisch graduiert in niedriggradig, hochgradig oder unklar (indefinite) [150]. Erschwert wird der Nachweis von IEN durch die hohe Untersuchervariabilität der Pathologen [152] [153] [154] mit einem ĸ-Wert von 0,4 [155], wobei die Variabilität bei niedriggradigen und fraglichen IEN besonders hoch ist. Wegen der erheblichen therapeutischen Konsequenzen, sollte jede histopathologische „IEN/Dysplasie“-Diagnose von einem erfahrenen weiteren Pathologen durch eine Zweitbeurteilung bestätigt werden.

Hintergrund 

In Übereinstimmung mit den Empfehlungen der ECCO [156] [157] und der internationalen SCENIC Konsensuskonferenz sollen zukünftig die makroskopischen Beschreibungen von IEN/Dysplasien als DALM (Dysplasie-assoziierte Läsion oder Masse), ALM (Adenom-assoziierte Läsion oder Masse), adenomartig, nicht-adenomartig und flach nicht mehr verwendet werden, da diese makroskopischen Kriterien oftmals zur Beschreibung verschiedenartig imponierender Läsionen verwendet wurden. Sichtbare Läsionen sollen daher als polypoid oder nicht-polypoid klassifiziert werden [158].

Eine polypoide Läsion beinhaltet gestielte (Paris Klassifikation Typ 1 p) oder sessile (Paris Klassifikation Typ 1 s) Läsionen, welche von der Mukosa ausgehend in das Lumen hervorragen (> 2,5 mm) [158]. Diese Läsionen sind normalerweise mittels endoskopischer Resektion entfernbar [159].

Nicht-polypoide Läsionen beschreiben Paris Klassifikation Typ IIa (flat-elevated), Paris Klassifikation Typ IIb (flat-flat) und Paris Klassifikation Typ IIc (flat-depressed) Läsionen. Weiterhin umfassen diese samtartige Flecken, Plaques, irreguläre Unebenheiten und Knötchen, Verdickungen, strikturierende Läsionen und breitbasierte Massen. Diese Läsionen sind nicht immer durch eine endoskopische Resektion entfernbar [160] [161] [162] [163]. Die Differenzierung der Läsion erfolgt aufgrund ihrer endoskopischen Erscheinung. Eine endoskopisch unsichtbare dysplastische Läsion bezeichnet eine histologisch festgestellte IEN/Dysplasie, welche während der Koloskopie nicht sichtbar war.

Überwachungskoloskopie

Hintergrund 

Die Effektivität der Überwachungskoloskopie-Programme ist bis heute nicht in randomisiert kontrollierten Studien untersucht worden. Es gibt aber eine große Anzahl von Untersuchungen als Fallkontrollstudien und auch als Fallserien, die für eine Effektivität der Vorsorgekoloskopie bei der Colitis ulcerosa sprechen [164] [165] [166] [167] [168]. Drei Fallkontrollstudien untersuchten die Effektivität der Überwachungskoloskopie bei der Colitis ulcerosa [169] [170] [171]. Diese drei Studien wurden dann in einer Metaanalyse zusammengefasst [172]. Bei dieser systematischen Analyse fand sich kein signifikanter Effekt auf die Mortalität der CU-Patienten mit einem kolorektalen Karzinom. Es konnte aber gezeigt werden, dass die kolorektalen Karzinome bei den Patienten, die im Rahmen eines Überwachungsprogramms gefunden wurden, in einem früheren Stadium erkannt wurden. Außerdem gibt es eine indirekte Evidenz, dass diese günstigen Effekte der Überwachungskoloskopie anscheinend weitgehend kosteneffektiv zu erbringen sind [172].

Hintergrund 

Gegenüber der früheren Auffassung, dass kolorektale Karzinome relativ selten vor einer Krankheitsdauer von acht Jahren auftreten, gibt es auch Untersuchungen, die zeigen, dass ein signifikanter Anteil von kolorektalen Karzinomen auch schon vor dem 8. Krankheitsjahr auftreten kann [173] [174]. Eine holländische Studie konnte zeigen, dass 22 % der CU-Patienten, die ein Karzinom entwickelten, dies schon vor dem Beginn der regulären Überwachungskoloskopien zeigten [175]. Aus diesen Daten folgt die Empfehlung zwischen dem 6.–8. Erkrankungsjahr eine Kontrollkoloskopie unabhängig von der Krankheitsaktivität durchzuführen, um die Krankheitsausdehnung auch histologisch zu erheben und so das Überwachungsprogramm im Hinblick auf den zeitlichen Ablauf festlegen zu können.

Hintergrund 

Das Kolonkarzinomrisiko ist bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht. Dabei hängt das Risiko von der Ausdehnung der Erkrankung ab. Nach verschiedenen Untersuchungen ist das Risiko deutlich erhöht bei einer ausgedehnten Colitis und immer noch relevant erhöht bei der Linksseitencolitis, aber nicht eindeutig erhöht bei der Proktitis ulcerosa [176].

Patienten mit Colitis ulcerosa zeigen in zahlreichen Studien ein erhöhtes Risiko für ein kolorektales Karzinom, wobei unterschiedliche Angaben über die Höhe des Risikos zu finden sind. Während frühere Studien aus Zentren – zusammengefasst in einer Metaanalyse – deutlich höhere Zahlen (KRK-Risiko bei CU-Patienten nach 10 Jahren 2 %, nach 20 J. 8 % und nach 30 J. 18 %) aufwiesen [176], zeigten populationsbasierte Studien der letzten Jahre nur gering erhöhte Karzinomraten (KRK-Risiko nach 10 Jahren 0,6–1,2 %, nach 20 Jahren 2,1–5,4 % und nach 30 Jahren 4,7–7,5 %) [177] [178]. Lediglich in Dänemark fand sich keine erhöhte Inzidenz für das KRK bei den CU-Patienten, möglicherweise wegen einer höheren Kolektomierate in Dänemark in den Jahren der Untersuchung [173]. Die Häufigkeit korreliert mit der Erkrankungsdauer, der Ausdehnung und der entzündlichen Aktivität/Pseudopolypen [4] [176] [179] [180] [181] [182].

Im Jahr 2001 publizierte Eaden eine Metaanalyse aus 116 Studien und berechnete daraus ein kumulatives Risiko für ein Colitis-Karzinom nach 30 Jahren mit 18 % [176]. In einer weiteren Metaanalyse wurde ein 2,4fach erhöhtes Risiko für ein rektales Karzinom bei CU-Patienten beschrieben [183]. In weiteren Arbeiten finden sich aber jetzt im Verlauf Hinweise, dass das kolorektale Karzinomrisiko eher abzunehmen scheint. Jess fand in ihrer Arbeit von 2013 aus Dänemark weiter kein erhöhtes KRK-Risiko für CU-Patienten mit einem Faktor von 1,12 (0,97–1,28) und Choi beschrieb in 2015 in seiner Fallserie ein nur geringer erhöhtes KRK-Risiko (10 J.: 0,1 %, 20 J.: 2,9 % und nach 30 J. 6,7 %) [184] [185].

Eine neuere australische Untersuchung [186] beschrieb ein kumulatives kolorektales Karzinomrisiko bei Colitis ulcerosa von 1 % bei 10 Jahren, 3 % bei 20 Jahren und 7 % bei 30 Jahren. Möglicherweise spiegeln sich hier die ansteigenden Implementierungen der Überwachungsprogramme wider, ebenso wie eine effektivere entzündungskontrollierende medikamentöse Therapie [187].

Überwachungskoloskopien zielen auf die Detektion von Neoplasien mit hoher Sensitivität und Spezifität ab. Dazu gehört, dass der Darm keine wesentliche Entzündung aufweist, die als intraepithelialen Neoplasien histologisch fehlgedeutet werden könnten. In Analogie zu Vorsorgekoloskopien in der Normalbevölkerung ist davon auszugehen, dass die Qualität der Koloskopievorbereitung die Detektionsrate von Läsionen deutlich erhöht [188]. Ebenso besteht eine Korrelation zwischen der Rückzugszeit und der Detektionsrate von Neoplasien [189]. Als Neuerung in dieser Leitlinie soll das Überwachungsintervall der Vorsorgekoloskopien an eine Risikostratifizierung angepasst werden. Dafür wurden verschiedene evidenzbasierte Risikokonstellationen definiert ([Tab. 7]). Angepasst an diese Risikokonstellationen liegt das Überwachungsintervall danach bei 1 Jahr, 2–3 Jahren oder 4 Jahren je nach beschriebenen Risikokonstellationen [5] [153] [160] [179] [181] [187] [190] [191] [192] [193] [194] [195] [196] [197] [198] [199]. In manchen Studien wird auch berichtet, dass als zusätzliche Risikofaktoren ein Kolonkarzinom in der Familienanamnese, das Vorhandensein einer Backwash-Ileitis und eine Colitis-Erstmanifestation im Kindes- und Jugendalter zum Tragen kommen [176] [182] [200]. Die Datenlage diesbezüglich ist jedoch uneinheitlich.

Tab. 7 Untersuchungsintervall der Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung.

Untersuchungsintervall ab dem 8. Erkrankungsjahr zur Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung bei Colitis ulcerosa (bei Erfüllung eines Kriteriums gilt das jeweils höchste Risiko) nach Statement 2.31 und 2.32
jedes Jahr (hohes Risiko)	alle 2–3 Jahre (intermediäres Risiko)	alle 4 Jahre (geringes Risiko)
ausgedehnte Colitis mit hochgradiger Entzündung	Colitis mit milder bis mäßiggradiger Colitis	Es liegt keines der Kriterien für ein hohes oder intermediäres Risiko vor
erstgradiger Verwandter mit KRK < 50 Jahre	erstgradiger Verwandter mit KRK > 50 Jahre
IEN in den letzten 5 Jahren	viele Pseudopolypen
PSC (jährlich ab Diagnose-stellung)
Stenose

Bezüglich der Risikostratifizierung nach wird nach endoskopischer oder chirurgischer Entfernung von Arealen mit niedriggradiger IEN, hochgradiger IEN und unklarer (indefinite) IEN in der aktuellen Leitlinie nicht mehr unterschieden, da auch die niedriggradige IEN in Metaanalysen mit einem deutlich erhöhten Karzinomrisiko assoziiert ist (s. Kommentar zu 2.37–2.43).

Hintergrund 

Eine besondere Risikogruppe sind Patienten, die gleichzeitig eine primär sklerosierende Cholangitis (PSC) haben. Eine Metaanalyse ergab ein fünffach erhöhtes Karzinomrisiko [5] [192]. Deshalb sollten diese Patienten auch schon ab der Diagnosestellung jährlich in ein Überwachungskoloskopie-Programm einbezogen werden. In verschiedenen weiteren Untersuchungen zeigte sich, dass das Risiko eines kolorektalen Karzinoms bei CU-Patienten mit PSC nicht nur 5-mal höher [5] ist, sondern dass es auch früher auftritt [153] und häufiger im rechtsseitigen Kolon zu finden ist [192].

Eine jüngere Arbeit zeigt in einer Kohorte von 1000 prospektiv untersuchten Patienten mit CU und MC, die mittels Chromoendoskopie untersucht wurden, dass der Anteil von Patienten mit einer neu entdeckten Neoplasie, die durch zusätzlich durchgeführte randomisierte Stufenbiopsien in makroskopisch unauffälliger Schleimhaut entdeckt wurden, bei etwa 15 % liegt [201]. Die zusätzliche Entdeckung von Neoplasien durch randomisierte Biopsien war u. a. assoziiert mit dem gleichzeitigen Auftreten einer PSC. Wenngleich die Datenlage hierzu in der Literatur nicht völlig konsistent ist, wird daher in dieser Situation aufgrund des besonders hohen Risikos für die Entstehung eines kolorektalen Karzinoms zusätzlich zu den gezielten Biopsien aus suspekten Arealen die Entnahme von 4 quadrantenförmigen Stufenbiopsien alle 10 cm aus endoskopisch unauffälliger Schleimhaut empfohlen.

Hintergrund 

Befindet sich das Colon nicht in einem weitgehend entzündungsfreien Zustand, können entzündliche Veränderungen Ähnlichkeiten zu IEN haben. Da es für den Pathologen schwierig sein kann, in entzündlichen Arealen eine IEN sicher zu beurteilen, kann es bei einer vom Pathologen als fragliche IEN eingestuften Läsion Sinn machen, innerhalb von 3 Monaten (ggf. nach einer Intensivierung der antiinflammatorischen Therapie) eine endoskopische Kontrolle durchzuführen.

Hintergrund 

Zur Durchführung der Überwachungskoloskopie gibt es seit vielen Jahren Diskussionen um die Rahmenbedingungen bezüglich zusätzlicher Zufallsbiopsien und/oder einer Durchführung einer Chromoendoskopie. Die Chromoendoskopie ist bei der Durchführung der Überwachungskoloskopie etabliert und zeigt gute Ergebnisse auch ohne die zusätzlichen Zufallsbiopsien. Darum wird in der Empfehlung auch die Chromoendoskopie mit gezielter Biopsie ohne Zufallsbiopsien als Überwachungsverfahren der Wahl angeführt. Hierzu gibt es zahlreiche Studien [202] [203] [204] [205] [206] [207] [208]. Vergleiche der Chromoendoskopie zur Dysplasiedetektion mit hoch auflösenden Endoskopen ohne Chromoendoskopie finden sich aber erst in den neueren Untersuchungen [208] [209] [210] [211] [212]. Die Entwicklung in den letzten Jahren mit „high-resolution“ Endoskopen haben hier die Detektionsrate von Dysplasien deutlich gesteigert [213].

Eine kürzlich publizierte Studie aus Japan [211] konnte zeigen, dass alleinige gezielte Biopsien bei der Durchführung einer „high-resolution“ Koloskopie der zusätzlichen Durchführung von Zufallsbiopsien nicht unterlegen sind. Es gibt weitere Untersuchungen zur Dysplasiediagnostik, die zeigen, dass die Zufallsbiopsien bei einem Setting mit einem hochauflösenden Koloskopiesystem keinen höheren Gewinn als die Untersuchungen mit nur gezielten Biopsien erbringen. In einem systematischen Review von randomisierten Studien aus Italien [209] fanden sich bei der gemeinsamen Betrachtung von drei Studien mit 190 Patienten keine Unterschiede bezüglich der Dysplasie-Erkennungsraten bei der Chromoendoskopie versus „high-resolution“ Weißlichtendoskopie (HDWLE). Der Unterschied bezüglich der Dysplasiefindung war allerdings bei dem Vergleich zwischen Chromoendoskopie und nicht hochauflösender Weißlichtendoskopie (WLE) signifikant. Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt eine unizentrische Studie aus Kanada [210], die 454 IBD-Patienten in einem Surveillance-Programm untersuchte. Danach war das Ergebnis zur Erkennung von Dysplasien bei gezielten Biopsien besser als bei Zufallsbiopsien in der HDWLE und in der Chromoendoskopie. Dies Ergebnis fand sich aber nicht bei der normalen Weißlichtendoskopie (WLE). Eine randomisierte Multicenterstudie aus Japan bei 246 CU-Patienten verglich die gefundenen Dysplasieraten bei den Zufallsbiopsien und bei gezielten Biopsien, ganz überwiegend bei durchgeführten „high-resolution“ Endoskopien (HDWLE). In beiden Gruppen, Zufallsbiopsien und gezielte Biopsien, fanden sich gleich viele intraepitheliale Neoplasien (IEN)/Dysplasien. Diese neuen Studienergebnisse bei der HDWLE begründen auch die alternative Aufnahme der HDWLE mit gezielten Biopsien ohne Zufallsbiopsien als mögliche Option bei der Überwachungskoloskopie [208] [209] [210] [211] [212] [214].

Hintergrund 

Der Stellenwert der virtuellen Chromoendoskopie (NBI, FICE, iScan) als zusätzliches Tool für die Verbesserung der Effektivität der Überwachungskoloskopie bei der Colitis ulcerosa ist aufgrund der vorliegenden Studien nicht klar definiert und sollte deshalb nicht als alleinige Strategie verfolgt werde [215] [216] [217] [218] [219] [220] [221] [222].

Hintergrund 

Der Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie (IEN) sowie deren Gradeinteilung ist für die Beurteilung des Kolonkarzinomrisikos bei Patienten mit CU von entscheidender Bedeutung. Anhand von Kolektomiepräparaten mit nachgewiesenem Karzinom fanden sich in postoperativ ungezielt entnommenen Quadrantenbiopsien IEN bei 74 % der Fälle und gleichzeitig enthielten Kolektomiepräparate ohne Karzinom in 26 % der Fälle IEN in ungezielten Quadrantenbiopsien [223]. Eine Metaanalyse zeigte, dass sogar bei niedriggradigen IEN das Karzinomrisiko 9-fach erhöht ist [198].

Kolonkarzinome sind bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Nachweis von IEN gehäuft. Grundsätzlich ist zwischen flachen und polypoiden Läsionen zu unterscheiden. Befindet sich das Colon nicht in einem weitgehend entzündungsfreien Zustand, können entzündliche Veränderungen Ähnlichkeiten zu IEN haben. Diese werden dann i. d. R. als fragliche IEN bezeichnet und eine Intensivierung der anti-inflammatorischen Therapie mit kurzfristiger Kontrolle erscheint sinnvoll. Zeigt sich dagegen eine flache, hochgradige IEN in endoskopisch unauffälligen Arealen liegt das Risiko, dass gleichzeitig ein Karzinom besteht, zwischen 42–45 % und es sollte deshalb eine Proktokolektomie durchgeführt werden [181] [194].

Aus flachen, niedriggradigen IEN können einerseits hochgradige IEN oder Karzinome hervorgehen, andererseits können niedriggradige IEN ein Indikator für synchrone Karzinome sein. Eine Metaanalyse errechnete ein 9-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms, wenn eine niedriggradige IEN nachgewiesen wird. Andererseits zeigen einzelne Studien, dass das Risiko für die Entwicklung eines Colitis-assoziierten KRK bei Patienten mit niedriggradigen IEN nicht oder nicht signifikant erhöht ist [195] [198] [199]. Eine Populations-basierte Studie konnte auch keinen vermehrten Übergang zu Karzinomen finden [197].

Der Nachweis einer IEN unabhängig vom Grad, korreliert mit einer Sensitivität und Spezifität von 74 % mit einer KRK-Entstehung, während in der gleichen Studie eine hochgradige IEN zwar eine geringere Sensitivität (34 %), aber mit 98 % eine höhere Spezifität für einen KRK-Nachweis zeigte [223]. In einer Meta-Analyse war eine niedriggradige IEN mit einem 9-fach erhöhten KRK-Risiko und mit einem 12-fach erhöhten Risiko für eine fortgeschrittene Neoplasie korreliert [198]. In einer kürzlich veröffentlichten systematischen Metaanalyse von Kohortenstudien, war eine niedriggradige IEN mit einem jährlichen Risiko der Inzidenz eines KRK von 0,8 % und einer fortgeschrittenen Neoplasie von 1,8 % assoziiert. Faktoren, welche signifikant mit einer Progression der Dysplasie assoziiert waren, umfassten das Vorliegen einer PSC (OR 3,4), eine nicht sichtbare Dysplasie (OR 1,9), eine distale Lokalisation (OR 2,0) und multifokale Dysplasien (OR 3,5). Weiterhin wurde bei 17 % der bei niedriggradiger IEN kolektomierten Patienten ein synchrones KRK nachgewiesen [224]. Einzelstudien, in denen kein erhöhtes Malignom-Risiko bei niedriggradiger IEN gefunden wurde, sollten im Kontext der Metaanalysen betrachtet werden [197]. Die Diagnose einer niedriggradigen IEN. ist daher mit einem substantiellen Karzinomrisiko assoziiert und hat erhebliche prognostische Implikationen [195] [199] [225].

Die Datenlage ist somit bei den niedriggradigen IEN kontrovers und eine engmaschige Überwachung mit bioptischer Kontrolle nach 3–6 Monaten wird als Alternative zur Kolektomie für vertretbar gehalten.

Erhabene Läsionen mit IEN wurden ursprünglich als Dysplasie-assoziierte Läsionen oder Massen (DALM) klassifiziert [161]. Das Risiko eines Kolonkarzinoms beim Vorliegen einer DALM wurde als sehr hoch eingeschätzt [194]. Die Einordnung als DALM ist aber nicht ganz einfach und wurde uneinheitlich vorgenommen. Wegen der schwierigen und uneinheitlichen Zuordnung wurde der Begriff DALM schon bei der ECCO-UC-Leitlinie 2012 verlassen und durch den Begriff „Raised Lesions with Dysplasia (RLD)“ ersetzt [190].

Solche Läsionen können auch sporadischen Adenomen ähneln und dann endoskopisch reseziert werden. Wenn die Resektion histologisch komplett ist, in der Umgebung keine IEN zu finden sind und wenn sich im Restkolon keine IEN findet, kann auf eine Kolektomie verzichtet werden. Allerdings sollten diese Patienten kurzfristig kontrolliert werden, weil diese Patienten zur Entwicklung erhabener Läsionen neigen (RLD) [226] [227] [228]. In einer Metaanalyse, in der der 10 Studien mit 376 Patienten eingeschlossen wurden, zeigte sich nach Resektion der Polypen ein geringes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms. Da diese Patienten jedoch ein etwa 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung weiterer Dysplasien haben, sind engmaschige Verlaufskontrollen auch nach endoskopischer Resektion indiziert [229].

Bei dem Nachweis einer nicht resektablen Resektion mit IEN/Dysplasie oder bei einem Adenokarzinom sollte wegen der hohen Assoziation mit einem metachronen oder synchronen Karzinom eine Proktokolektomie erfolgen. Bei endoskopisch komplett resezierbaren polypoiden Läsionen mit Dysplasie/IEN ohne weitere Dysplasien im übrigen Kolon sollte als Überwachungsstrategie die Koloskopie in jährlichen Abständen empfohlen werden [158]. Das gleiche Vorgehen gilt auch bei einer kompletten Resektion von nicht polypoiden Läsionen mit Dysplasie/IEN. Falls sich als Zufallsbefund aus endoskopisch unauffälligen Arealen eine durch Zweitbefundung histologisch bestätigte IEN/Dysplasie zeigt, sollte eine erneute endoskopische Abklärung primär durch eine Chromoendoskopie mit hoch auflösender Weißsichtendoskopie (HDWLE) durch einen Überwachungskoloskopie-erfahrenen Untersucher erfolgen.

Finden sich aus endoskopisch unauffälligen Arealen bestätigte niedriggradige intraepitheliale Neoplasien sollte erneut eine endoskopisch-bioptische Kontrolle innerhalb von drei bis sechs Monaten durchgeführt werden. Alternativ kann auch bei diesen Patienten eine Proktokolektomie diskutiert werden. Bei einer bestätigten hochgradigen intraepithelialen Neplasie aus endoskopisch unauffälligen Arealen soll eine Empfehlung zur Proktokolektomie gegeben werden [158].

Polypen mit Dysplasien, die sich proximal zu den Segmenten mit Colitisbefall ergeben, werden als sporadische Adenome betrachtet und sollten bei endoskopischer Resektabilität entsprechend abgetragen werden.

Hintergrund 

Eine Langzeittherapie mit 5-ASA sollte den CU-Patienten unter dem Aspekt der Karzinomprävention angeboten werden (siehe hierzu auch 3.18). Bei zusätzlichem PSC-Nachweis konnte in einer Follow-Up-Studie einer prospektiven, placebokontrolierten Studie (PSC-UDCA-Studie) gezeigt werden, dass Ursodesoxycholsäure das Kolonkarzinomrisiko bei Patienten mit PSC und Colitis ulcerosa um 74 % vermindert [230]. Eine Querschnittsuntersuchung aus einer prospektiven Überwachungsstudie hatte zuvor eine deutliche Risikoreduktion gezeigt [231]. Einschränkend ist zu erwähnen, dass eine prospektiv-randomisierte Studie aus dem Jahr 2009 insgesamt eine leicht erhöhte Mortalität bei Patienten mit PSC unter einer Ursodesoxycholsäure-Hochdosistherapie (28–30 mg/kg/Tag) gefunden hat [232]. Vor diesem Hintergrund wird eine Behandlung mit 13–20 mg/kg KG pro Tag empfohlen.

3. Behandlung der aktiven Erkrankung und remissionserhaltende Therapie

Allgemeine Therapieziele

Der akute Schub einer Colitis ulcerosa ist gekennzeichnet durch typische Beschwerden (blutige Diarrhoen, Tenesmen, imperativer Stuhldrang). Für die Therapieentscheidung spielen neben der Intensität der Symptome das endoskopische Befallsmuster (Proktitis, Linksseitencolitis, Pancolitis), der Krankheitsverlauf, das Ansprechen auf die vorangehende Therapie, die Krankheitsdauer, extraintestinale Manifestationen wie auch Begleiterkrankungen und Patientenpräferenzen eine wichtige Rolle. Die möglichen Therapieoptionen sollten mit dem Patienten individuell abgestimmt werden. So sind insbesondere bei der Abwägung zwischen ambulanter und stationärer Therapie die Möglichkeiten von Arzt und Patienten besonders zu beachten.

Sollten in den nachfolgenden Empfehlungen mehrere medikamentöse Therapieoptionen aufgeführt sein, stellt die genannte Reihenfolge keine empfohlene Priorisierung dar. Unterschiede bzw. Vor- und Nachteile der einen oder anderen Therapie werden im Text diskutiert.

Hintergrund 

Alle verfügbaren antientzündlichen Therapien zielen auf die Beeinflussung entzündlicher Aktivität ab, diese stellt somit die conditio sine qua non in der pharmakologischen Therapie der Colitis ulcerosa dar. Das Ausmaß der seitens der Patienten beklagten Beschwerden stimmt nicht selten ungenügend mit dem Ausmaß der objektiv mittels Biomarker, Endoskopie oder Sonographie überprüfbarer Inflammation überein, insbesondere bei langem Krankheitsverlauf, bei dem eine Überlappung zum Reizdarmsyndrom beschrieben ist. Eine erhöhte klinische Aktivität ist somit nicht unbedingt durch Entzündung verursacht.

Hintergrund 

Betrachtet man die Remissionsraten in Placebo-Gruppen umfangreicher Studien, welche den spontanen Verlauf der Colitis ulcerosa widerspiegeln, so erfahren die meisten Patienten nach einem Schub innerhalb von 12 Monaten einen erneuten Schub, sodass die Remissionsraten nach 12 Monaten oftmals < 50 % liegen. Eine dauerhafte Therapie mit Aminosalicylaten, Thiopurinen oder Biologika erhöht die Raten anhaltender Remission [233] [234] [235]. Tritt eine tiefe, klinische und endoskopische, Remission ein, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit für eine länger anhaltende Remission, wie nachträgliche Analysen der ACT-1 und ACT-2 Studiendaten bei Patienten mit Colitis ulcerosa unter Infliximabtherapie zeigen konnten [79] [236]. Es konnte ein positiver Zusammenhang zwischen tiefer Remission in Form einer Mukosaheilung und dem klinischen Verlauf aufgezeigt werden [79] [80]. Nichtsdestotrotz bleibt weiterhin unklar, ob eine medikamentös induzierte Mukosaheilung im Sinne einer „treat to target“ Strategie den weiteren Verlauf beeinflusst oder ob die Patienten, die eine Mukosaheilung erfahren, nicht eine Subgruppe mit milderem oder primär prognostisch günstigerem Verlauf darstellen.

Therapie der unkomplizierten Colitis ulcerosa

Proktitis

Hintergrund 

Bei einer auf das Rektum beschränkten Aktivität der Colitis ulcerosa ist eine topische Therapie mit 5-ASA indiziert, deren Wirksamkeit in Hinblick auf symptomatisches, endoskopisches und histologisches Ansprechen durch zahlreiche Studien belegt ist [237] [238] [239]. Die Dosis sollte dabei mindestens 1 g/Tag betragen, ein Vorteil für höhere Dosen ist nicht belegt [240]. Dabei sollen vorzugsweise Suppositorien eingesetzt werden, da sie eine günstigere Freisetzung aufweisen und seitens der Patienten besser toleriert werden [241]. Die zusätzliche orale Gabe von 5-ASA kann erwogen werden [242], wobei keine Studien mit dem spezifischen Befallsmuster der Proktitis vorhanden sind. In einer einzelnen Studie zur Therapie der Proktitis war die rektale Gabe von 5-ASA der oralen Therapie überlegen [243].

Hintergrund 

Bei fehlendem Ansprechen sollte eine Kombination mit topischen Steroiden erfolgen, wobei zwei Metaanalysen zeigen konnten, dass rektale 5-ASA Präparationen effektiver sind als topische Steroide [244] [245]. Die Gabe von Beclomethasondiproprionat (3 mg) in Kombination mit 2 g 5-ASA Einläufen war in einer Studie den jeweils einzelnen Therapien überlegen [246]. Ebenso hat eine randomisierte Studie zeigen können, dass 2 mg Budesonid Rektalschaum bei leicht- bis mäßiggradiger Proktosigmoiditis effektiver ist als Placebo [247]; sowohl mit als auch ohne Kombination mit einem 5-ASA Präparat [248]. Ein direkter Vergleich zu 5-ASA liegt jedoch nicht vor. Für dieses Befallsmuster scheint die Einnahme eines 5-ASA Granulats günstig [249].

Erzielen die o. g. Therapien nicht den gewünschten Erfolg, sollten zunächst die Therapieadhärenz sowie die endoskopische Ausprägung bestätigt werden und ggf. die Therapieprinzipien der schweren Colitis ulcerosa mit beliebiger Ausdehnung angewendet werden. Zu diesen Therapieprinzipien ergänzend war in kleinen Studien die rektale Gabe von Tacrolimus erfolgreich [250] [251]. Eine solche Therapie sollte jedoch in entsprechend erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

Linksseitencolitis

Hintergrund 

Die Erstlinientherapie einer leicht bis mäßiggradigen Linksseitencolitis ulcerosa sollte aus einer Kombinationstherapie von oraler und rektaler Therapie mit 5-ASA bestehen, da sowohl höhere Ansprechraten als auch ein schnellerer Wirkungseintritt im Vergleich zur alleinigen oralen Therapie bestehen [252]. Sowohl die orale als auch die rektale 5-ASA Gabe ist effektiver als Placebo [237] [239] [252], so dass bei Intoleranz der rektalen Applikation eine alleinige orale Therapie erwogen werden kann; die Wirksamkeit wurde in verschiedenen Studien beschrieben. Die lokale Applikation erzielt höhere rektale Wirkstoffkonzentrationen [253]. Für die Gabe von Einläufen bzw. Schäumen sind keine signifikant divergenten Ansprechraten beschrieben [254]. Orales 5-ASA ist nicht effektiver als orales Sulfasalazin, ist aber mit weniger Nebenwirkungen behaftet [255]. Ein signifikanter Wirkungsunterschied der einzelnen 5-ASA Präparationen scheint nicht zu bestehen [255] [256]. Die optimale tägliche Dosierung ist vermutlich von der Wahl des Präparates abhängig, auf eine ausreichend hohe Dosierung (≥ 3 g/d) sollte geachtet werden [255]. Die rektale Gabe von Beclomethasondiproprionat scheint der lokalen Applikation von 5-ASA bei der Linksseitencolitis gleichwertig zu sein, was durch eine Metaanalyse bestätigt werden konnte [257]. Ebenso war die rektale Gabe von 2 mg Budesonid Schaum erfolgreich in der Remissioninduktion [247]. Ein wichtiger Aspekt ist die Therapieadhärenz insbesondere der 5-ASA Präparationen, da ein signifikanter Anteil fehlender Therapieeffekte auf eine mangelnde Einnahme zurückzuführen ist [258]. Unterschiedliche Dosierungsoptionen und Galenik (einmal tägliche Gabe; Tabletten bzw. Pellets) sollten bei der Verordnung berücksichtigt werden; die einmal hochdosierte tägliche Gabe ist der mehrfachen täglichen Einnahme nicht unterlegen [259] [260]. Die Bedeutung lokaler Therapien sollten mit dem Patienten erörtert werden.

Hintergrund 

Die Notwendigkeit einer oralen Steroidtherapie bei gering bis mäßiggradig aktiver Colitis ulcerosa ist abhängig vom klinischen Ansprechen und der Toleranz einer 5-ASA Therapie, ebenso von dem Patientenwunsch, wie auch von der Einschätzung des Arztes; eine klare Grenzlinie existiert nicht. In einer Studie war die mediane Zeit bis zum Sistieren der rektalen Blutungen 9 Tage bei 4,8 g 5-ASA/d, wobei eine anhaltende Remission erst nach 37–45 d auftrat [261]. Daher sollte eine Steroidtherapie bei Verschlechterung der klinischen Symptomatik unter Therapie oder bei Persistieren der Blutungen über mehr als 14 d erfolgen.

Orales Budesonid ohne MMX Galenik ist in der Therapie der Colitis ulcerosa nicht wirksam [262], wohingegen Budesonid MMX sich in Studien als wirksam gezeigt hat. In der Core I Studie zeigte Budesonid MMX keinen Unterschied in der Effektivität zu 2,4 g 5-ASA [263]. In der Core II Studie war 9 mg Budesonid der Gabe von Placebo signifikant überlegen [264]. In einer gepoolten Analyse der Core I und Core II Studie konnte gezeigt werden, dass v. a. Patienten mit einer milden und moderat aktiven Erkrankung von der Gabe von 9 mg Budesonid MMX profitieren, ebenso wie Patienten mit Linksseitencolitis [265]. Die zusätzliche Gabe von Budesonid MMX bei inadäquatem Ansprechen von 5-ASA war in einer weiteren Studie wirksam, so dass die zusätzliche Gabe in entsprechender Situation erfolgen kann; ein direkter Vergleich zu konventionellen Steroiden liegt nicht vor [266]. Das Sicherheitsprofil von Budesonid MMX hat sich in den Zulassungsstudien als günstig erwiesen mit Langzeitsicherheitsdaten, die mit den Placebogruppen vergleichbar waren.

Ausgedehnter Befall

Hintergrund 

Die Therapieprinzipien bei ausgedehnter, gering bis mäßiggradig aktiven Colitis ulcerosa entsprechen im Wesentlichen denen der Linksseitencolitis; die meisten Studien beinhalten beide Befallsmuster.

Die bessere Wirksamkeit der Kombination von oralem 5-ASA mit einer lokalen Therapie im Gegensatz zu einer oralen Monotherapie konnte in einer randomisierten Studie nachgewiesen werden [2]. Wie bei der Linksseitencolitis ist Sulfasalazin ebenso wirksam, jedoch mit mehr Nebenwirkungen assoziiert [255]. Die einmal tägliche Gabe ist unabhängig von der Formulation genauso wirksam [256] [260]. Auf eine ausreichende Dosierung sollte geachtet werden (≥ 3 g) [255].

Bei unzureichendem Ansprechen einer 5-ASA Erhaltungstherapie sollte eine Steroidtherapie eingeleitet werden; eine eindeutige Indikationsstellung in Hinblick auf Ausprägung, Ausdehnung oder zeitliches Ansprechen besteht nicht. Unter bereits laufender Immunsuppression ist eine differenzierte Adaptation in Abhängigkeit von der Medikamentenhistorie notwendig. Die zusätzliche Gabe von 9 mg Budesonid-MMX war bei ausgedehntem Befall im Gegensatz zur Linksseitencolitis in zwei Studien der Placebogabe nicht überlegen [265].

Remissionserhaltung bei primär unkomplizierter Colitis ulcerosa

Hintergrund 

Die Evidenz für den Einsatz von 5-Aminosalicylaten zum Remissionserhalt bei Colitis ulcerosa ist gut. Gemäß einer aktuellen Meta-Analyse mit Auswertung von 42 Studien und insgesamt 8928 Patienten ist orales 5-ASA Placebo im Remissionserhalt nach klinischen und endoskopischen Kriterien signifikant überlegen [255] . Für die rektale Anwendung von 5-ASA erbrachte eine weitere Meta-Analyse vergleichbare Ergebnisse, nach 12 Monaten war die Remissionsrate gegenüber Placebo signifikant höher [267] . Insbesondere bei der distalen Colitis ulcerosa erweisen sich rektale 5-Aminosalicylate als effektiv, allerdings ist die Adhärenz bei rektaler Therapie sehr variabel [268].

Bisher gibt es keinen wissenschaftlichen Beleg für eine bessere Therapie als Aminosalicylate zum Remissionserhalt nach Ansprechen auf Steroide oder 5-Aminosalicylate [269]. Studien, die Aminosalicylate gegen Thiopurine oder Biologika im Remissionserhalt getestet haben, fehlen. Aufgrund des günstigeren Nebenwirkungsprofils empfehlen wir daher den primären Einsatz von Aminosalicylaten in oben genannter Situation.

Obwohl mittlerweile in drei kontrollierten Studien als effizient belegt, findet der primäre Einsatz von E. coli Nissle aufgrund der im Vergleich zu 5-ASA weniger umfangreichen Studienlage keine einheitliche Bewertung. In einer Metaanalyse über 4 randomisierte, kontrollierte und verblindete Studien zeigte sich kein Unterschied in der Remissionserhaltung zwischen Mesalazin und E. coli Nissle [270]. Auf Grund der deutlich weniger umfangreichen Studienlage im Vergleich zu 5-ASA werden weitere Studien gefordert, um die Stellung von E. coli Nissle im Therapiealgorithmus besser zu definieren [271].

Hintergrund 

Die orale Anwendung wurde für alle Präparate untersucht, die rektale Anwendung nur in eingeschränkter Weise und in den verschiedenen Formulierungen (Suppositorien, Rektalschaum, Klysma) nur für 5-ASA. Bei der distalen CU ist die rektale Applikation Placebo [238] [267] und insbesondere gegenüber topischen Steroiden überlegen [244]. Die Kombination aus oraler und rektaler Therapie ist der oralen Monotherapie überlegen [272] [273]. In dieser Kombination kann die topische Therapie durchaus intermittierend angewandt werden [274]. Eine Alternative zur rektalen Applikation bei distaler Colitis und geringer Therapie-Adhärenz können 5-Aminosalicylatformulierungen der neueren Generation (bspw. Multi-Matrix Formulierungen, Granula) mit gutem Freisetzungsprofil im linksseitigen Colon sein, sie sind den Aminosalicylaten älterer Generation mit ilealer Freisetzung in diesem Fall überlegen [249] [275] [276].

Hintergrund 

In zwei kontrollierten Studien konnte eine Überlegenheit der Kombinationstherapie (orales und rektales 5-ASA) gegenüber einer alleinigen oralen 5-Aminosalicylat-Therapie hinsichtlich des Remissionserhaltes dokumentiert werden [272] [273] . Kommt es unter einer oralen oder rektalen 5-ASA Monotherapie zu einem Schub, der mittels oral-rektaler Kombinationstherapie erfolgreich behandelt wird, soll nachfolgend die Kombinationstherapie zur Remissionserhaltung fortgeführt werden. In beiden oben genannten Studien wurde die rektale Therapie jedoch lediglich zweimal wöchentlich mit einer Wochendosis von 8 g [272] bzw. 2 g [273] gegeben, somit unterscheiden sich die Dosierungen und Applikationsintervalle von den aktuell zur Remissionsinduktion empfohlenen Dosierungen.

Tab. 8 Aminosalicylat-Dosierungen mit nachgewiesener Wirkung im Remissionserhalt.

Applikation	Dosis	Kommentar
Orale Monotherapie	5-ASA ≥ 2 g/Tag [234]	Kein klarer Dosis-Wirkungseffekt in mehreren Studien nachweisbar; bevorzugt als Einmalgabe [260] [276] [278] [279] [281] [285]
Rektale Monotherapie	5-ASA Dosis ≥ 1 g/Tag [282] [283] [284]	Keine Studien zu Dosis-Wirkungseffekt
Oral-rektale Kombinationstherapie	Intermitt. rektale 5-ASA Gabe 1–4 g jeweils 2×/Woche; orales 5-ASA täglich 1,6–3 g/Tag [286]

Hintergrund 

Für den Remissionserhalt mit 5-Aminosalicylaten konnte bisher keine klare Dosis-Wirkungsbeziehung herausgearbeitet werden. In einer aktuellen Metaanalyse war die tägliche Einnahme von 1,2 g 5-ASA statistisch nicht schlechter im Remissionserhalt nach 12 Monaten als eine Tagesdosis von 2,4 g [255]. Allerdings fiel auf, dass Patienten mit der höheren Tagesdosis von 2,4 g deutlich länger in Remission blieben (median 175 Tage) als Patienten mit einer Tagesdosis von 1,2 g (median 129 Tage), noch deutlicher wurde dies in der Subgruppenanalyse von Patienten mit ausgedehntem Befall (2,4 g/Tag: mediane Remission 143 Tage vs. 47 Tage bei 1,2 g). Dieser Unterschied war nach 12 Monaten jedoch nicht mehr signifikant. In einer Meta-Analyse aus 2011 erwies sich eine Tagesdosis 5-ASA ≥ 2 g einer Tagesdosis von < 2 g im Remissionserhalt überlegen, allerdings wurden hier Studien mit unterschiedlichen 5-ASA Präparaten ausgewertet (Mesalazin, Olsalazin, Sulfasalazin und Balsalazid) [234]. Auch in einer Cochrane Analyse aus 2016 zeichnete sich für eine 5-ASA Dosis ≥ 2 g/Tag ein Trend zum besseren Remissionserhalt ab [255]. Zusammengefasst sollte die 5-ASA Dosis zum Remissionserhalt ≥ 2 g/Tag betragen. Unklar ist jedoch weiterhin, ob Patienten, die zur Remissionsinduktion eine höhere Dosis benötigten bzw. häufigere Schübe in der Vergangenheit hatten, auch in der Remissionserhaltung höhere 5-ASA Dosen benötigen. Hingegen scheinen höhere 5-ASA-Dosierungen nicht mit vermehrten Nebenwirkungen einherzugehen [277].

Eine einmal tägliche Einnahme von 5-ASA Präparaten erwies sich in mehreren Studien der aufgeteilten Dosis als ebenbürtig hinsichtlich des Remissionserhaltes [260] [276] [278] [279] [280] [281] und sollte daher im Hinblick auf die Adhärenz bevorzugt werden. Bezüglich der rektalen Applikation von 5-ASA existieren keine Daten, die eine Dosis-Wirkungsbeziehung nahelegen. Die meisten Studien, in denen 5-ASA rektal (Suppositorien, Schäume) als Monotherapie bei Erwachsenen verabreicht wurde, setzten Dosierungen von 1 g/Tag ein [282] [283] [284] und konnten eine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigen. Im Falle einer oral-rektalen 5-ASA Kombinationstherapie wurde eine Wirksamkeit von rektalem 5-ASA für die zweimal wöchentliche Gabe von jeweils 4 g [272] bzw. jeweils 1 g [273] gezeigt.

Sulfasalazin erwies sich in einer Cochrane Analyse im Vergleich zu anderen 5-ASA Präparaten im Remissionserhalt als überlegen [255], wobei der Unterschied gering war (Odds ratio 1,1; 95 % CI 1,03–1,27). Zudem lag kein signifikanter Unterschied im Nebenwirkungsprofil zwischen Sulfasalazin und den anderen 5-ASA Präparaten vor, was im Kontrast zur klinischen Routine steht. Da in den meisten Studien Patienten mit bestehender Sulfasalazin-Therapie eingeschlossen wurden, ist jedoch nicht auszuschließen, dass ein Selektionsbias vorlag.

Zur Frage, ob und wann eine remissionserhaltende Dauertherapie einer nur beobachtenden Haltung überlegen ist, gibt es nur wenige wissenschaftliche Daten. Eine kontrollierte Studie an 112 Patienten zeigte, dass bei Patienten mit einer Remissionsdauer von ein bis zwei Jahren eine Fortführung der 5-Aminosalicylattherapie über 12 Monate das Auftreten von Rezidiven im Vergleich zu Placebo vermindern kann [287]. Bestand die Remission schon länger als 2 Jahre, profitierten die Patienten nicht von einer weiteren 12-monatigen 5-ASA Therapie. Aus methodischen und statistischen Gründen (notwendige Gruppengrößen für volle statistische Aussagekraft) kann man die Ergebnisse dieser Untersuchung jedoch nicht als definitive Aussage zum Stellenwert einer remissionserhaltenden 5-ASA-Therapie bei Patienten mit über 2-jähriger Remission werten, zudem wurde mit 1,2 g 5-ASA eine Tagesdosis verwendet, die nicht der aktuellen Empfehlung entspricht.

In seltenen Fällen kann es unter 5-ASA zu Nephrotoxizität kommen. Eine Nachfrage bei 118 englischen und 45 internationalen CED-Zentren erbrachte 151 gesicherte Fälle mit einer Nierenschädigung, die im Mittel nach 3 Jahren Therapie auftrat. Es wurde eine genetische Disposition identifiziert [288]. Eine evidenzbasierte Empfehlung zu Zeitpunkt bzw. nachfolgenden Intervallen der Überprüfung der Nierenwerte unter Langzeittherapie existiert nicht, diese kann alle 6 bis 12 Monate erfolgen [289].

Besonders zu beachten ist die schlechte Therapieadhärenz mit etwa 50 % bei einer Langzeittherapie [290].

Während in der Induktionstherapie keine Gleichwertigkeit von E. coli Nissle (EcN) gegenüber Mesalazin gezeigt werden konnte, ergab sich bezüglich der Remissionserhaltung in mehreren Nicht-Unterlegenheitsstudien kein signifikanter Unterschied zwischen den Wirkprinzipien. In einer Metaanalyse aus dem Jahr 2015, die vier Studien mit insgesamt 442 Patienten einschließt (223 Patienten mit E. coli Nissle, 219 Pat. mit 5-ASA behandelt), wurde ein Rezidiv in der EcN-Gruppe in 36,8 % und in der Kontrollgruppe (5-ASA) in 36,1 % mit einer mittleren Differenz von 0,8 % und einer Odds Ratio von 1,07 (95 % CI of 0,70–1,64 (p = 0,74)) ermittelt [270]. Unterschiede in der Nebenwirkungsrate ergaben sich nicht.

Somit besteht auf der Basis der aktuellen Studien zumindest in der Remissionserhaltung kein signifikanter Unterschied zwischen E. coli Nissle und 5-Aminosalicylsäure und beide Substanzen können bei dieser Indikation eingesetzt werden. In der klinischen Praxis wird aufgrund der größeren Datenlage zu 5-ASA sowie des zusätzlich nachgewiesenen karzinompräventiven Effekts (s. Empfehlung 3.18) häufiger 5-ASA in der Remissionserhaltung verwendet.

Hintergrund 

In mehreren Kohorten- sowie Fallkontrollstudien konnte gezeigt werden, dass sowohl Sulfasalazin als auch 5-ASA mit einem verminderten kolorektalen Karzinomrisiko bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa verbunden sind [182] [291]. Eine Analyse der Risikofaktoren für ein KRK bei CU von Velayos [182] zeigte eine Effektivität für 5-ASA in der Chemoprävention im Hinblick auf die Entwicklung von kolorektalen Karzinomen, wobei diese Reduktion auch statistisch signifikant war. Der Effekt von 5-ASA zur Chemoprävention bei Colitis ulcerosa ist nicht nur begrenzt auf high risk Patienten [159] [193] [292], so dass die Empfehlung zu einer langjährigen Chemoprävention für alle Patienten außer mit einer isolierten Proktitis gilt [102] [159] [179] [191] [193] [292] [293] [294] [295] [296] [297] [298] [299] [300].

Immunsuppressiva, wie Azathioprin, können theoretisch durch die Unterdrückung der Schleimhautentzündung auch karzinompräventiv wirken. Das gleiche gilt hierbei auch für MTX und anti-TNF. Die Datenlage hierzu ist aber nicht eindeutig [179] [182] [191] [231] [293] [301] [302] [303] [304], auch wenn eine Observationskohortenstudie der CESAME-Gruppe zeigte, dass Patienten mit einer langen Azathioprin-Therapie eher ein geringeres Risiko für ein kolorektales Karzinom hatten [305]. Zusammenfassend ergibt sich keine ausreichend sichere Evidenz zur Empfehlung der Thiopurine zur Chemoprävention bei Colitis ulcerosa-Patienten.

Hintergrund 

Kommt es unter einer remissionserhaltenden Therapie zu einem erneuten Schub, sollen die Möglichkeiten zur Therapieeskalation überprüft werden. Zunächst sollte die bestehende Medikation hinsichtlich einer Dosisoptimierung überprüft werden. Neben einer Dosiseskalation einer bestehenden Therapie mit Aminosalicylaten, stellen Therapien mit JAK-Inhibitoren (Filgotinib, Tofacitinib und Upadacitinib), Mirikizumab, Ozanimod, Thiopurinen, TNF-Antkörpern (Adalimumab, Golimumab oder Infliximab), Ustekinumab und Vedolizumab weitere Möglichkeiten der Eskalation dar. Bei der Wahl der jeweiligen Eskalationsstrategie sollten die bisherigen Therapien, eventuelle Unverträglichkeiten und Komorbiditäten berücksichtigt werden. Die wirksamste Therapiestrategie ist mangels limitierter Vergleichs- und Eskalationsstudien unklar. Klare Empfehlungen für eine Priorisierung im klinischen Einsatz können für die einzelnen Substanzen aus diesem Grund nicht gegeben werden (s. auch Kommentar zu 3.26–3.28). Häufig erfolgt in der klinischen Praxis eine Auswahl der Therapiestrategie anhand individueller Patientenprofile, wo unter anderem das Alter, Ansprechen auf Vortherapien, begleitende Komorbiditäten und die Erkrankungsaktivität berücksichtigt werden. Bezüglich ausführlicher Informationen zum Einsatz der verschiedenen Biologika, JAKi und S1PR-Modulatoren sei auf die Kapitel Induktion und Remissionserhalt bei kompliziertem Verlauf der Colitis ulcerosa (Empfehlungen 3.26–3.34) verwiesen.

Hintergrund 

Für die Wirksamkeit einer Remissionserhaltungstherapie durch Kortikosteroide gibt es sowohl in der lokalen Anwendung [306] als auch in der systemischen Applikation keine Evidenz [307]. Aufgrund des hormonellen Charakters der Steroide treten in der Langzeittherapie regelmäßig schwere unerwünschte Wirkungen wie Osteoporose und Katarakt auf. Daneben besteht unter Kortikosteroiden in der Monotherapie, besonders aber in der Kombinationstherapie, das Risiko schwerer infektiöser Komplikationen [308].

Komplizierte Verlaufsformen der Colitis ulcerosa/Schwere Colitis ulcerosa

Hintergrund 

Eine mehr oder weniger einfach anwendbare und im klinischen Alltag bewährte Definition der schweren Colitis ulcerosa kann anhand der Kriterien von Truelove und Witts erfolgen [84] [309]. Diese Kriterien beinhalten:

• schwere Diarrhöen mit 6 oder mehr makroskopisch blutigen Stühlen pro Tag,

• Fieber (mit einer mittleren Abendtemperatur von über 37,5° Celsius oder einer Temperatur > 37,8° Celsius an wenigstens 2 von 4 Tagen,

• Tachykardie mit einem Puls > 90/min, Anämie mit einem Hb-Wert < 75 % der Norm und

• eine BSG > 30 mm/h.

Diese Parameter bilden im Prinzip eine systemische Krankheitsaktivität ab, die sich in der Regel auch direkt aus dem klinischen Bild ergibt. Es handelt sich hier um schwer kranke Patienten. Die Anwendung von Score-Systemen spielt hier im klinischen Alltag eher eine bestätigende Rolle und ist nicht zwingend geboten. Allerdings ist grundsätzlich auf Zeichen einer systemischen Krankheitsmanifestation zu achten. Bei Kindern sollte der PUCAI zur Anwendung kommen [86]. In den PUCAI fließen ein: Bauchschmerzen, rektaler Blutabgang, Stuhlkonsistenz, Stuhlfrequenz, nächtlicher Stuhlgang und die Aktivitätsbeeinträchtigung (Summenbildung mit einem Wert zwischen 0–85). Ein PUCAI von > 65 Punkten zeigt einen schweren Colitisschub an.

Entscheidend ist, bei den Patienten frühzeitig die richtige Diagnose zu stellen und intestinale Infektionen auszuschließen [310]. Die schwere Colitis ulcerosa stellt nach wie vor ein bedrohliches Krankheitsbild dar, obwohl die Mortalitätsrate in spezialisierten Zentren < 1 % liegt [85]. Daher ist die stationäre Behandlung dieser Patienten erforderlich. Eine Metaanalyse, die das Ansprechen der schweren Colitis ulcerosa auf Kortikosteroide untersuchte, zeigte eine mittlere Proktokolektomierate von 27 % und eine Mortalitätsrate von 1 % [311]. Dies trifft insbesondere für Patienten mit einem Lebensalter > 60 Jahre zu, da hier gezeigt werden konnte, dass die Mortalität in dieser Situation erhöht ist [312].

Konventionelle Therapie

Hintergrund 

Steroide stellen in dieser Situation seit Mitte des letzten Jahrhunderts die Standardtherapie dar [84] [313] [314] [315] [316] [317]. Basierend auf mehreren Studien wird eine Dosis von 1 mg Prednisolon/kg KG/Tag empfohlen, höhere Dosierungen bringen keinen zusätzlichen Nutzen [318]. Eine Therapiedauer unter drei Wochen ist mit einer erhöhten Rückfallquote assoziiert, weiter gelten Dosierungen unter 15 mg Prednisolon/Tag als ineffektiv [313]. Grundsätzlich kann sowohl eine orale als auch eine intravenöse Gabe erfolgen, bei erheblicher Motilitätsstörung sollte die intravenöse Gabe bevorzugt werden. Zu den objektiven Parametern, die bezüglich des Ansprechens auf eine Therapie mit Steroiden herangezogen werden sollten, gehören u. a. die Stuhlfrequenz, Blutbeimengungen im Stuhl, Hb-Wert, Ultraschallbefund, Endoskopiebefund, CRP, Blutbild und fäkale Neutrophilenmarker.

Bei Kontraindikationen zur Steroidtherapie oder Intoleranz kommen Infliximab, Ciclosporin oder Tacrolimus infrage. Da die Mehrheit der Studien zu diesen Substanzen in der steroidrefraktären Situation durchgeführt wurden, soll auf die Daten in diesem Abschnitt eingegangen werden.

Es ist entscheidend, dass bei einem Nichtansprechen frühzeitig (nach etwa drei Tagen) eine Therapieeskalation bzw. ein Wechsel der Therapiestrategie erwogen wird. Dies ist von Bedeutung, da gezeigt werden konnte, dass Patienten, die mit einer nicht effektiven Medikation inklusive Steroiden behandelt wurden, nicht nur eine erhöhte Morbidität aufwiesen, sondern auch verzögert operiert wurden [319] [320] [321] [322].

Die hier notwendige Therapie geht über die pharmakologische Therapie weit hinaus und kann nur unter stationären Bedingungen gewährleistet werden, da neben der medikamentösen Therapie bei diesen Patienten vorab generelle und spezifische Maßnahmen erforderlich sein können. Hierzu gehören engmaschige Laborwertkontrollen, mikrobiologische Untersuchungen (Reiseanamnese erheben), physio- und ggf. psychotherapeutische Betreuung und Bluttransfusionen [323]. Darüber hinaus gehören dazu:

1. Parenteraler Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich. Insbesondere eine Hypokaliämie sowie eine Hypomagnesiämie sollten vermieden werden, da beide Zustände eine intestinale Hypomotilität und damit ein toxisches Megakolon begünstigen [324].

2. Alle motilitätshemmenden sowie sonstige potentiell Mukosa schädigende Medikamente sollten abgesetzt werden, da sie ebenfalls ein toxisches Megakolon begünstigen [7] [325] [326] [327].

3. eine Sigmoidoskopie, um die Diagnose zu bestätigen und gleichzeitig Biopsien abzunehmen, die eine intestinale CMV-Reaktivierung ausschließen lassen (zusammen mit der systemischen CMV-Viruslast). Dies spielt insbesondere in der steroidrefraktären Situation eine Rolle, die CMV-Replikation sollte in dieser Situation behandelt werden [328] [329] [330] [331] [332] [333].

4. Ausschluss einer Infektion mit Clostridioides difficile, die gehäuft bei Patienten mit einer schweren Colitis ulcerosa auftritt und mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität assoziiert ist [53] [312] [334] [335] [336] [337] [338] [339]. Wenn ein positiver Clostridioides difficile Nachweis erfolgt, sollte entsprechend der DGVS-Leitlinie behandelt werden (s. Kapitel 4) [340]. Ob die immunsuppressive Therapie in dieser Situation gestoppt werden soll ist nicht klar, die Daten hierzu sind kontrovers [341] [342].

5. eine Thromboseprophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin, da das Thromboserisiko bei einem akuten Schub unabhängig von anderen Risikofaktoren deutlich erhöht ist [339] [343] [344] [345] [346].

6. eine Ernährungstherapie bei Patienten mit einer Malnutrition. Diese sollte vorzugsweise enteral durchgeführt werden, da diese mit weniger Komplikationen (9 versus 35 %) assoziiert ist [347] und die parenterale nicht mit einem besseren Endergebnis assoziiert ist [348].

Bei Kindern liegt das Risiko, wegen eines schweren Colitisschubs stationär aufgenommen zu werden, bei 30–40 % bis zum 16. Lebensjahr und damit höher als bei Erwachsenen. Bei Kindern und Jugendlichen sollte Methylprednisolon einmal täglich in einer Dosis von 1–2 mg/kg/d i. v., maximal 40–60 mg/d gegeben werden [311]. Etwa 30–40 % der pädiatrischen Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa sprechen nicht auf die initiale Therapie an und benötigen eine Therapieeskalation mit Infliximab oder Ciclosporin. Bei einem PUCAI über 45 Punkten am Tag 3 der i. v. Steroidtherapie sollte eine weitere Diagnostik (Sigmoidoskopie mit Ausschluss einer CMV-Colitis) veranlasst und Vorbereitungen für eine erweiterte Therapie getroffen werden. Beträgt der PUCAI > 65 Punkte am Tag 5, empfiehlt sich, die Therapie zu erweitern, da ein Ansprechen wenig wahrscheinlich ist. Alternativ ist stets eine Kolektomie mit Eltern und Patient zu diskutieren. Für Kinder und Jugendliche wurden von der ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization) und der ESPGHAN (European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition) eine separate Leitlinie zur Behandlung des schweren Schubes herausgegeben [349].

Colitis ulcerosa refraktär auf systemische Steroidtherapie

Hintergrund 

Bei einer Colitis ulcerosa mit steroidrefraktärem Verlauf sollten infektiöse Ursachen, wie C. difficile oder Cytomegalievirus ausgeschlossen werden (s. Kapitel 4). Eine intravenöse Steroidtherapie hat sich u. a. in einer retrospektiven Studie mit 110 Patienten als effektiver bei oral steroidrefraktärer, gesicherter Colitis ulcerosa gezeigt [350] [351]. Allerdings zeigte fast die Hälfte der Patienten in dieser Studie später einen steroidabhängigen Krankheitsverlauf.

Eine generelle Priorisierung der unter 3.26 genannten Biologika und Januskinase-Inhibitoren (JAKi) kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht gegeben werden. Die einzige Head-to-head Studie zwischen Adalimumab und Vedolizumab ergab einen Effektivitätsvorteil für Vedolizumab [352] (s. Kommentar zu 3.30). Auch verschiedene jüngere Netzwerkmetaanalysen zeigen Unterschiede bzgl. der Effektivität und Wirkeintritt verschiedener Substanzen auf, die bei der individuellen Auswahl der Therapie eine Rolle spielen können [353] [354]. Die Limitationen des indirekten Vergleichs von Effektivitätsdaten sollten hierbei berücksichtigt werden. Letzlich sind die Kriterien für die Therapiewahl vielfältig und schließen die persönliche Erfahrung mit Substanzen, das Nebenwirkungspotential, Alter und Komorbiditäten des Patienten, die Erkrankungsaktivität, das Ansprechen auf Vortherapien, die mutmaßliche Geschwindigkeit des Wirkungseintritt sowie Zulassungsbeschränkungen und viele andere Faktoren mit ein. Eine allgemeingültige evidenzbasierte Priorisierung der Substanzen ist daher zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht sinnvoll. Die Reihenfolge der Aufzählung ist daher alphabetisch geordnet und stellt keine vorgeschlagene Priorisierung für den klinischen Einsatz dar.

Für die TNF-Antikörper wurde ein klarer Nutzen bei Patienten mit steroidabhängigem Krankheitsverlauf mit dem Erreichen einer steroidfreien Remission gezeigt, die zum Studienbeginn Steroide einnahmen [355] [356] [357] [358]. Bei den genannten Studien wurden auch Patienten mit steroidrefraktärem Krankheitsverlauf eingeschlossen und es konnte eine Wirksamkeit an verschiedenen Endpunkten belegt werden. Obwohl der Anteil von Patienten mit Steroidtherapie und Grenzwerten für die Steroiddosis bei Studienbeginn jeweils erfasst wurde, sind möglicherweise die Steroiddosen vor Studienbeginn suboptimal gewesen und es ist nicht immer möglich, steroidrefraktäre von steroidabhängigen Patienten zu differenzieren und die Studiendaten getrennt für diese Gruppen zu analysieren. Verschiedene für die CU wirksame TNF-Antikörper können daher auch in der steroidrefraktären Situation eingesetzt werden. Bei der Wahl der TNF-Antikörper bei steroidrefraktären Verlaufsformen ist in der klinischen Situation letztlich die Aktivität der Erkrankung von entscheidender Bedeutung. In der VARSITY-Studie zeigte sich eine Überlegenheit von Vedolizumab gegenüber Adalimumab in der klinischen Wirksamkeit [352]. Der Nutzen der verschiedenen TNF-Antikörper wird unter 3.30 ausführlich diskutiert.

Tofacitinib. Tofacitinib wurde in drei randomisierten, placebokontrollierten Studien (OCTAVE-1, OCTAVE-2, OCTAVE-Sustain) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität bei Colitis ulcerosa untersucht [359]. Mindestens 70 % der Patienten wiesen einen steroidrefraktären Krankheitsverlauf auf. In der OCTAVE 1-Studie wiesen zur Woche 8 18,5 % der Patienten eine Remission auf im Vergleich zu 8,2 % in der Placebo Gruppe (p = 0,007). In der OCTAVE-2 Studie wurde eine Remission bei 16,6 % im Vergleich zu 3,6 % in der Placebo-Gruppe nachgewiesen (p < 0,001). Die Rate an Infektionen und schweren Infektionen war in der Tofacitinib-Gruppe etwas höher als in der Placebo-Gruppe. Bezüglich der Verbesserung der Lebensqualität konnte in einer Subanalyse eine signifikante Verbesserung in der Tofacitinib-Gruppe in allen drei Studien nachgewiesen werden [360]. Entsprechend der Zulassungsstudien, wird Tofacitinb für 8 Wochen in einer Dosis von 2 × 10 mg/Tag gegeben, ist die Remission erreicht wird auf 2 × 5 mg/Tag dauerhaft umgestellt. Besteht in Woche 8 ein Ansprechen, jedoch keine Remission, können weitere 8 Wochen 2 × 10 mg/Tag gegeben werden. Besteht dann keine Remission sollte die Therapie beendet werden.

Für die Behandlung der fulminanten Colitis ulcerosa liegen bisher keine Studiendaten für Tofacitinib vor, so dass hier keine Behandlungsempfehlung gegeben werden kann.

Filgotinib. Filgotinib ist ein JAK-Inhibitor, der eine überwiegende JAK1-Selektivität aufweist. In zwei Induktionsstudien und einer Erhaltungsstudie (SELECTION-Studien) wurde die Effektivität von Filgotinib im Vergleich zu Placebo untersucht [361]. Patienten mit klinischem Ansprechen zu Woche 10 wurden in die Erhaltungsstudie aufgenommen. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich nach Induktion mit 200 mg Filgotinib im primären Endpunkt zu Woche 10 eine klinische Remission in der Filgotinib-Gruppe vs. Placebo in der Induktionsstudie A (Biologika-naiv) mit 26,1 % vs. 15,3 %, p = 0,0157 und in der Induktionsstudie B (Biologika-erfahren) 11,5 % vs. 4,2 %, 7,2 %; 1,6–12,8, p = 0,0103. Auch in den sekundären Endpunkten endoskopische Remission und histologische Remission zeigte sich zwischen 200 mg Filgotinib und Placebo nach 10 Wochen ein signifikanter Unterschied. In der Studie mit Biologika-naiven Patienten erhielten zuvor 22–24 % der Patienten Kortikosteroide, in der Studie mit Biologika-erfahrenen Patienten 35 %. Diese Patienten sind in die Effektivitätsdaten mit aufgenommen. Es ist nicht klar erkennbar, welche Patienten in dieser Gruppe einen steroidabhängigen bzw. einen steroidrefraktären Verlauf hatten. Da es fließende Übergänge zwischen beiden Gruppen gibt und Subanalysen auf eine rasche Remissioninduktion schließen lassen, ist von einer Effektivität bei Patienten mit steroidrefraktärem Verlauf und mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität auszugehen. Daten zu Filgotinib für die Therapie der fulminanten Colitis ulcerosa liegen nicht vor. Weder in der Filgotinib- noch in der Placebogruppe konnten weder während der Induktionstherapie noch in der Erhaltungsphase Unterschiede bzgl. potentieller Nebenwirkungen festgestellt werden.

Upadacitinib. Die Wirksamkeit von Upadacitinib bei Patienten mit steroidrefraktärem Verlauf einer Colitis ulcerosa wurde in drei Studien untersucht (U-ACHIEVE induction (UC1), U-ACCOMPLISH (UC2) und U-ACHIEVE maintenance (UC3)) [362]

Von den initial mit 45 mg Upadacitinib einmal täglich behandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa erreichten in den beiden Induktionsstudien UC1 und UC2 26 % bzw. 34 % der Patienten den primären Endpunkt einer klinischen Remission zu Woche 8 im Vergleich zu 5 % bzw. 4 % in der Placebo Gruppe (p < 0,0001; adjustierte Behandlungsdifferenz 21,6 % [95 % CI 15,8–27,4] für UC1 and 29,0 % [23,2–34,7] für UC2). Subanalysen zeigten bereits ein klinisch relevantes Ansprechen in Bezug auf die klinischen Symptome Durchfallfrequenz und abdominelle Schmerzen wenige Tage nach Therapiebeginn. In der Erhaltungsstudie UC3, in der Patienten eingeschlossen wurden, die zu Woche 8 ein klinisches Ansprechen aufwiesen, erreichten 42 % (15 mg Upadacitinib) und 39 % (30 mg Upadacitinib) den primären Endpunkt einer klinischen Remission nach 52 Wochen (p < 0,0001; adjustierte Behandlungsdifferenz 30,7 % [21,7–39,8] für Upadacitinib 15 mg vs. placebo and 39,0 % [29,7–48,2] für Upadacitinib 30 mg vs. placebo). Alle sekundären Endpunkte inklusive endoskopisches Ansprechen, endoskopische Remission, histologische Remission und Lebensqualität wiesen ebenfalls signifikante Änderungen im Vergleich zu Placebo auf. Wesentliche Sicherheitsaspekte zeigten sich in den Zulassungsstudien nicht. Mehr als 40 % der eingeschlossenen Patienten wurden mit Steroiden vorhandelt, waren also steroidabhängig oder steroidrefraktär. Mehr als 50 % der Patienten hatten eine Vorbehandlung und ein Behandlungsversagen mit einem TNF-Antikörper.

Das vermehrte Auftreten eines Herpes Zoster wurde als Klasseneffekt für die JAK-Inhibitoren in einer jüngeren Metaanalyse beschrieben. Hierbei zeigte sich ein dosisabhängiges Auftreten von Herpes Zoster und relative Unterschiede zwischen den JAKi mit häufigstem Auftreten bei Upadacitinib gefolgt von Tofacitinib und Filgotinib [363]. Patienten sollte unter JAKi-Therapie daher eine Impfung mit dem rekombinanten Tot-Impfstoff gegen Herpes Zoster angeboten werden.

In einem im März 2023 veröffentlichten Rote-Hand Brief wurde auf Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem Einsatz von JAK-Inhibitoren hingewiesen. Grundlage der Sicherheitswarnung sind in erster Linie Daten aus der bei Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführten ORAL Surveillance Studie, bei der bei älteren RA-Patienten mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor und Komedikation mit Methotrexat eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE), schwerwiegenden Infektionen, venösen Thromboembolien (VTE) und Mortalität im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren beobachtet wurde [364]. Diese Risiken wurden von der EMA als Klasseneffekte und als relevant für alle zugelassenen JAKi-Indikationen bei entzündlichen Erkrankungen betrachtet, also auch für alle bei Colitis ulcerosa zum Einsatz kommenden JAK-Inhibitoren Filgotinib, Tofacitinib und Upadacitinib. Der Inhalt der Warnung sieht vor, dass bei Patienten JAKi nur angewendet werden sollten, wenn keine geeigneten alternativen Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen: Im Alter von 65 Jahren oder älter, Raucher oder ehemalige Langzeitraucher, Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren oder mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen. Bei Patienten mit anderen als den aufgeführten VTE-Risikofaktoren sollten JAKi mit Vorsicht angewendet werden. Regelmäßige Hautuntersuchungen werden bei allen Patienten empfohlen. Verordnende Ärzte sollten mit den Patienten die Risiken besprechen, die mit der Anwendung von JAKi verbunden sind.

Die im Rahmen der Oral Surveillance Studie bei Patienten mit RA beobachteten Nebenwirkungen konnten für Patienten mit Colitis ulcerosa in den bisher vorliegenden Studien und auch in Post-Marketing-Registerstudien nicht beobachtet werden, so dass denkbar ist, dass die beobachteten Daten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nicht auf Patienten mit Colitis ulcerosa übertragbar sind [365]. Nichtsdestotrotz sollte der Einsatz der JAKi unter den oben genannten Aspekten mit der gebotenen Vorsicht erfolgen und weitere klinische Daten im Indikationsbereich Colitis ulcerosa gesammelt werden.

Ustekinumab. In den UNIFI-Studien [366] wurde die Wirksamkeit von Ustekinumab in der Induktions- und Erhaltungstherapie nachgewiesen. In Woche 8 befanden sich mehr Patienten, die Ustekinumab erhalten hatten, in klinischer Remission als in der Placebogruppe: 50 der 320 Patienten, die 130 mg Ustekinumab erhalten hatten, sowie 50 der 322 Patienten, die 6 mg/kg KG Ustekinumab erhalten hatten, jedoch nur 17 der 319 Placebopatienten (15,6 % vs. 15,5 % vs. 5,3 %; p < 0,001). Die Ergebnisse der sekundaren Endpunkte in Woche 8 waren ebenfalls bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten signifikant besser als bei den Placebopatienten. Von den 233 Patienten, die keine Therapieantwort auf die erstmalige i. v.-Ustekinumab-Therapie zeigten und die in Woche 8 Ustekinumab s. c. erhalten hatten, konnte bei 139 Patienten nach weiteren 8 Wochen ein Therapieansprechen nachgewiesen werden (59,7 %). Von allen Patienten, die Ustekinumab erhalten hatten, zeigten 77,6 % nach 16 Wochen (498 von 642) ein Therapieansprechen.

Mirikizumab. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Colitis ulcerosa wurde in der LUCENT-1 und LUCENT-2 Studie untersucht [367]. In der Induktionsstudie wurden 1281 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa eingeschlossen. 544 Patienten, die ein klinisches Ansprechen in Woche 12 aufwiesen, wurden in die Erhaltungsstudie aufgenommen. In Woche 12 der Induktionsstudie erreichten signifikant mehr Patienten eine klinische Remission im Vergleich zur Placebogruppe (24,2 % vs. 13,3 %, P < 0,001). In Woche 40 der Erhaltungstherapie konnte bei (49,9 % vs. 25,1 %, P < 0,001) eine klinische Remission ermittelt werden. Alle sekundären Endpunkte wie endoskopisches Ansprechen und Remission, histologisches Ansprechen und Lebensqualität wurden in beiden Studien erreicht. Etwa 40 % der untersuchten Patienten hatten ein Therapieversagen auf Steroide oder wiesen eine Steroidabhängigkeit auf, etwa 25 % der Patienten zeigten ein Therapieversagen auf Immunsuppressiva und mehr als 35 % der Patienten hatten ein Therapieversagen auf einen TNF-Antikörper. Mirikizumab hat sich in beiden Studien als insgesamt gut verträglich erwiesen. 15 Patienten wiesen jedoch eine opportunistische Infektion (einschließlich 6 Herpes Zoster Infektionen) und 8 Patienten eine Neoplasie (incl. 3 kolorektale Karzinome) auf. Die Sicherheitsaspekte sollten weiter beobachtet werden.

Ozanimod. Ozanimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Modulator, der primär an S1P- und S5P-Rezeptoren bindet und der über eine Internalisierung des S1P-Rezeptors die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten an den Ort der mukosalen Entzündung inhibiert. In der True-North Studie wurde Ozanimod gegen Placebo bei 645 Patienten mit Colitis ulcerosa getestet, die kein Ansprechen auf eine konventionelle Therapie zeigten. Am Ende der Induktionsphase waren signifikant mehr Patienten mit Colitis ulcerosa im Vergleich zur Placebo-Gruppe in klinischer Remission (47,8 % vs. 25,9, P < 0,001) [368]. Eine mukosale Heilung konnte in der Induktionsphase bei 12,6 % (Ozanimod) vs. 3,7 % (Placebo) der Patienten erreicht werden. Auch in allen übrigen sekundären Endpunkten wie dem klinischen Ansprechen und der endoskopische Befundbesserung zeigten sich signifikante Ergebnisse im Vergleich zu Placebo. Etwa ein Drittel der Patienten erhielt zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses systemische Steroide und muss daher als steroidrefraktär bzw. steroidabhängig bezeichnet werden, wenngleich die vorliegenden Studiendaten keine exakte Differenzierung zwischen den beiden Krankheitsverläufen erlauben. Etwa 75 % der Patienten waren bereits in der Vergangenheit mit Steroiden behandelt worden. Auf dem Boden der Studie kann insgesamt von einer Effektivität bei steroiderefraktären Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität ausgegangen werden. Daten zu Ozanimod für die Therapie der fulminanten Colitis ulcerosa liegen nicht vor. Trotz Auftreten einer Lymphopenie unter 500 Lymphozyten/µl bei etwa einem Drittel der Patienten konnten in der Studie keine erhöhten Infektionsraten beobachtet werden. Real-World Daten zum Einsatz von Ozanimod bei Colitis ulcerosa liegen bisher nicht vor, lediglich die Langzeitdaten der TOUCHSTONE Phase 2 Studie, die in einem Zeitraum über 4 Jahre keine relevanten Sicherheitsprobleme identifizierte [369].

Fulminante Colitis ulcerosa 

Während bei den weniger aktiven Erkrankungsformen mit geringerem Remissionsdruck unterschiedliche TNF-Antikörper, einschließlich Infliximab, Adalimumab oder Golimumab, eingesetzt werden können, sind für die fulminante Manifestation nur Infliximab oder die Calcineurininhibitoren kontrolliert untersucht worden. Für die Differenzierung der Aktivität der Erkrankung gibt es keine einheitlichen Kriterien, so dass diese letztlich der individuellen klinischen Einschätzung unterliegt. Die letzten Jahre haben zahlreiche kontrollierte Studien für die fulminante steroidrefraktäre Situation geliefert, auf die weiter unten im Detail eingegangen werden soll. Die Schwierigkeit bleibt jedoch ein Ansprechen bzw. ein Nicht-Ansprechen auf eine Therapie zu beurteilen und rechtzeitig auch die Entscheidung für oder gegen ein operatives Vorgehen zu treffen. Im Folgenden soll die Bedeutung der Faktoren diskutiert werden, die uns bei der klinischen Beurteilung helfen sollen. Bei der klinischen Evaluation zeigte sich, dass bei einer Stuhlfrequenz von > 12/Tag nach 2 Tagen Behandlung mit intravenösen Steroiden einer Proktokolektomierate von 55 % beobachtet wurde [370]. Die Oxford-Kriterien beurteilen den Tag drei, besteht hier eine Stuhlfrequenz von > 8/Tag oder 3–8/Tag zusammen mit einem CRP > 45 mg/l erfolgt eine Proktokolektomie in 85 % während dieses stationären Aufenthaltes [371]. Bei den Laborparametern konnte in einer prospektiven Arbeit mit 67 Patienten gezeigt werden, dass eine BSG > 75 mm/h oder eine Körpertemperatur > 38 °C bei Aufnahme mit einem 5–9fach erhöhtem Risiko für eine Proktokolektomie assoziiert ist [372]. In der Radiologie sollte man sich auf die Daten beschränken, die in der Praxis heute noch relevant sind. Hierzu zählt die Kolondilatation > 5,5 cm gemessen bei einer Abdomenübersichtsaufnahme, die mit einer Proktokolektomie-Rate von 75 % assoziiert wurde [370]. Damit übereinstimmend zeigt eine retrospektive Studie, dass der Nachweis eines Ileus mit einer Proktokolektomie-Rate von 74 % assoziiert war [373]. Die Daten für die endoskopische Beurteilung als prädiktiver Marker für den weiteren Verlauf beschränken sich auf kleine Fallserien [72] [374]. Die ausgeprägtesten Läsionen sind bei der Colitis ulcerosa im distalen Kolon lokalisiert, womit eine Sigmoidoskopie zur Beurteilung ausreichend ist [375]. Im klinischen Alltag ist es entscheidend das Gesamtbild zu beurteilen. Retrospektive Daten zeigen, dass tiefe Ulzerationen, Steroidrefraktärität, Kolondilatation sowie Hypalbuminämie (< 30 g/dl) in hohem Maße (85 %) mit der Notwendigkeit einer Proktokolektomie assoziiert sind [376].

Nachfolgend werden die zur Verfügung stehenden medikamentösen Optionen erläutert.

Antibiotika. Es liegen zwei Arbeiten vor, die die Frage adressieren, ob eine begleitende Antibiotikatherapie erfolgen sollte. In einer Arbeit wurde die Antibiotika-Therapie bei 30 Patienten mit einer Colitis ulcerosa in einem open-label Design untersucht. Die Gabe von Amoxicillin, Tetracyclin und Metronidazol über zwei Wochen schien hier einen Effekt bei der steroidrefraktären Colitis ulcerosa zu haben [377]. Im Gegensatz dazu zeigte eine frühere randomisierte placebokontrollierte Studie an 39 Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa keinen Effekt mit Metronidazol und Tobramycin [378].

Ciclosporin. Es liegen mittlerweile mehrere Arbeiten vor, die die Wirksamkeit von Ciclosporin in dieser Situation belegen. Historisch war in einer ersten randomisierten und placebokontrollierten Studie, die noch 4 mg/kg KG/Tag intravenös einsetzte eine schnelle Wirksamkeit von Ciclosporin A in der Behandlung der steroidrefraktären Colitis ulcerosa beschrieben worden [379]. Limitierend ist, dass nur 20 Patienten in die Studie eingeschlossen wurden, wobei 9 von 11 Patienten unter Ciclosporin ansprachen und keine der 9 Patienten in der Placebogruppe ansprach [379]. Es folgte die randomisierte, doppelt verblindete Studie von d’Haens und Kollegen, die die Frage beantworten sollte, ob Ciclosporin A eine Alternative zur Kortikosteroidtherapie darstellen kann. Es wurden 30 Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa entweder mit 40 mg Methylprednisolon/Tag oder mit 4 mg/kg KG/Tag Ciclosporin A intravenös behandelt. Nach 8 Tagen konnte bei 8/15 Patienten der Methylprednisolongruppe und bei 9/14 Patienten der Ciclosporin A-Gruppe ein Therapieansprechen verzeichnet werden [380]. Es folgte die Arbeit, die 4 mg/kg KG/Tag mit 2 mg/kg KG/Tag Ciclosporin verglich und keinen Unterschied in Bezug auf das Ansprechen an Tag 8 zeigen konnte [381]. Obwohl nicht alle Patienten beim Studieneinschluss einen steroidrefraktären Verlauf aufwiesen, hat sich die Dosierung 2 mg/kg KG Ciclosporin heute als Standard durchgesetzt. In der Studie wurden die Serumspiegel gemessen und die Ciclosporin-Konzentrationen ggf. angepasst. Die optimalen therapeutischen Serumspiegel sind nicht bekannt, anzustreben sind Spiegel zwischen 250 und 400 ng/ml. Die Dosisanpassung erfolgt über Messungen der Talspiegel. Die beiden aktuellsten und größten Arbeiten unterstreichen diese Ergebnisse. Die Studie der französischen Studiengruppe randomisierte 115 Patienten mit steroidrefraktärer Colitis ulcerosa entweder in den Ciclosporinarm (2 mg/kg KG) oder in den Infliximabarm [382]. Ziel war es zu zeigen, dass Infliximab Ciclosporin nicht unterlegen ist, primärer Endpunkt war daher Therapieversagen an Tag sieben. Die Daten zeigen, dass Ciclosporin nicht wirksamer ist als Infliximab. Die CONSTRUCT-Studie hat bei 135 steroidrefraktären Patienten Ciclosporin (2 mg/kg KG) mit Infliximab verglichen und konnte ebenfalls für Infliximab keine Unterlegenheit nachweisen [383]. Die Proktokolektomierate in dieser Studie betrug 25 % während des stationären Aufenthaltes, 30 % innerhalb von drei Monaten und 45 % innerhalb des ersten Jahres [383]. Diese aktuellen Daten sind in der Metaanalyse von 2005 nicht enthalten, womit die Schlussfolgerung dieser, dass Ciclosporin der Standardtherapie, also Steroiden, nicht überlegen ist, kaum zu halten ist [384]. Limitierend sind die mit Ciclosporin assoziierten Nebenwirkungen, die den Einsatz im klinischen Alltag einschränken.

Fasst man die Daten der verschiedenen kontrollierten und unkontrollierten Studien zusammen, so kann mit dem Einsatz von Ciclosporin zumindest kurzfristig die Proktokolektomie in 76–85 % der Patienten verhindert werden [379] [380] [381] [385] [386]. In zwei Arbeiten mit 76 und 142 Patienten, die Ciclosporin erhalten hatten, kam es über sieben Jahre in 58 % und 88 % zur Proktokolektomie [387] [388]. Mehrere Arbeiten zeigen, dass der Übergang von Ciclosporin zu einer Thiopurintherapie signifikant das Risiko für eine spätere Proktokolektomie senkt [386] [387] [388] [389]. Für andere Medikamente wie z. B. Vedolizumab liegen für diese Situation noch keine Daten vor.

Tacrolimus. Die Daten zu Tacrolimus beschränken sich auf wenige Arbeiten. Es liegt eine randomisierte placebokontrollierte Studie vor, die zwei Serumkonzentrationen in der steroidrefraktären Situation verglichen hat (5–10 ng/ml und 10–15 ng/ml). Hier konnte eine dosisabhängige Wirksamkeit nachgewiesen werden, jedoch war die Studie nicht aussagekräftig, um signifikante Unterschiede bei schwerer Colitis ulcerosa zu detektieren. Die Nebenwirkungen traten insbesondere in der Hochdosisgruppe auf [390]. Die zweite Studie ist ebenfalls eine randomisierte placebokontrollierte Studie über zwei Wochen, die zeigen konnte, dass orales Tacrolimus signifikant Placebo bei der steroidrefraktären Colitis ulcerosa Patienten überlegen ist [391]. Zu diesem Ergebnis kommt auch eine Metaanalyse, die beide Studien einschließt [392]. Wie die Langzeitprognose in Bezug auf die Operation ist, ist aufgrund der eingeschränkten Patientenzahlen nur schwierig zu beurteilen. Die Proktokolektomie-freien Raten nach 1, 3, 6 und 12 Monaten lagen bei 86 %, 84 %, 78 % und 69 % [392]. Nach 44 Monaten waren 57 % der Patienten nicht proktokolektomiert. Verschiedene retrospektive Studien liegen vor [393]. In einer Meta-Analyse zeigten sich signifikant höhere klinische Ansprechraten unter Tacrolimus als unter Placebo (RR = 4,61, 95 % CI 2,09–10,17, p = 0,00 015). Der Anteil der Patienten ohne zwischenzeitlich erfolgte Proktokolektomie nach 1, 3, 6 und 12 Monaten war 86 %, 84 %, 78 % und 69 % [392]. In einer offenen Studie an 100 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CU wurde die Therapie mit Tacrolimus mit einer anti-TNF-Therapie verglichen, es zeigten sich vergleichbare Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten [394]. Aus diesen Daten und der klinischen Praxis kann geschlossen werden, dass auch Tacrolimus als Therapiealternative zur konventionellen Steroidtherapie infrage kommt. Ciclosporin und Tacrolimus können für die genannten Indikationen in Deutschland nur off-label eingesetzt werden.

Infliximab. In zwei randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Studien (ACT 1 und 2) konnte zunächst generell die Wirksamkeit von Infliximab in der Behandlung der Colitis ulcerosa nachgewiesen werden [355]. In der ACT-1-Studie wurden 364 Patienten mit mäßig aktiver Colitis ulcerosa, die zuvor nicht auf Kortikosteroide und/oder Immunmodulatoren angesprochen hatte, behandelt. 69 % der Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg KG erhielten, zeigten in Woche 8 ein klinisches Ansprechen, in der Gruppe der Patienten, die 10 mg/kg KG erhielten, waren es 61 % und in der Placebogruppe 37 %, die Remissionsraten lagen bei 38,8 % (5 mg/kg KG Infliximab), 32 % (10 mg/kg KG Infliximab) und 14,9 % (Placebo). Die Gabe von Infliximab kann dann in einer Dosierung von 5 mg/kg KG zu den Zeitpunkten Woche 0, 2 und 6 erfolgen. Eine Fortführung in 8 wöchentlichen Abständen als Erhaltungstherapie sollte sich, bei entsprechender Wirksamkeit, anschließen [355].

Für die steroidrefraktäre Situation liegt zum einen die doppelblinde, randomisierte Pilotstudie von Järnerot und Kollegen vor, die 45 Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa eingeschlossen hat, die zuvor nicht auf die konventionelle Steroidtherapie angesprochen hatten [395]. Sieben Patienten der Infliximabgruppe und 14 Patienten der Placebogruppe mussten sich innerhalb von 3 Monaten nach Randomisierung einer Proktokolektomie unterziehen (statistisch signifikanter Unterschied). Die Proktokolektomierate in diesem Kollektiv betrug nach drei Jahren 12/24 (50 %) Patienten in der Infliximab-Gruppe sowie 16/21 in der Placebo-Gruppe [396]. In einer retrospektiven Multicenterstudie, mit 211 Patienten mit steroidrefraktärer Colitis, die Infliximab erhielten, betrugen die Proktokolektomieraten nach 36 %, 41 % und 46 % nach 1, 3 und 5 Jahren [397]. Auf die französische Studie sowie die CONSTRUCT-Studie und damit die beiden größten kontrollierten Studie für diese Fragestellung wurde oben bereits eingegangen und gezeigt, dass Infliximab dem Ciclosporin nicht unterlegen ist [382] [383]. Die Kolektomieraten für die mit Infliximab behandelten Patienten betrugen in der CONSTRUCT-Studie 21 % während des initialen Krankenhausaufenthaltes, 29 % in 3 Monaten und 35 % nach 12 Monaten [383].

Welche Faktoren dienen uns als Prädiktoren? Bestehen bei Aufnahme eines steroidrefraktären Patienten eine deutliche CRP-Erhöhung, niedrige Serumalbuminspiegel, Seropositivität für perinukleäre anti-Neutrophile zytoplasmatische Antikörper sowie schwere endoskopische Läsionen, dann ist die Wahrscheinlichkeit für ein kurzfristiges Rezidiv oder eine Proktokolektomie hoch [398] [399]. Für eine Proktokolektomiefreie Remissionserhaltung spricht ein schnelles Ansprechen, mukosale Heilung und Infliximab-Serumspiegel > 2,5 µg/ml in Woche 14. Damit übereinstimmend sprechen niedrige Serumspiegel in Woche 6 (< 2,5 µg/ml) für ein primäres Nichtansprechen [400]. Warum sind die Serumspiegel in den Fällen der schweren Colitis ulcerosa niedrig? Es konnte gezeigt werden, dass hier Infliximab über den Stuhl verloren geht [401]. Auch wenn die Induktion in der CONSTRUCT-Studie mit einer Gabe in den Wochen 0, 2 und 6 den Standard darstellt, weist eine kleine retrospektive Studie daraufhin, dass vielleicht ein beschleunigtes Induktionsschema mit einer Reduktion der frühen Proktokolektomierate in 50 hospitalisierten Patienten assoziiert ist [402]. Zusätzlich hatten Thiopurin naive Patienten einen besseren Verlauf in Bezug auf Operation [403].

Abwägung Infliximab versus Calcineurininhibitor

Die CYSIF-Studie randomisierte 111 Thiopurin-naive Patienten mit schwerer Colitis ulcerosa (Lichtiger Score > 10) trotz erfolgter fünftägiger intravenöser Steroidtherapie [382]. Die Patienten erhielten entweder Ciclosporin (2 mg/kg KG für 8 Tage, Zielspiegel: 150–250 µg/ml; gefolgt von 4 mg/kg KG Ciclosporin oral) oder Infliximab (5 mg/kg KG in den Wochen 0, 2 und 6) [382]. Alle Patienten, die ein Ansprechen an Tag 8 zeigten, erhielten orales Azathioprin und begannen die Steroide zu reduzieren. Die Studie war angelegt um zu zeigen, dass unter Ciclosporin weniger Therapieversager auftreten. Etwa 85 % der Patienten in beiden Gruppen zeigten jedoch an Tag 7 ein Therapieansprechen. Ein Therapieversagen an Tag 98 zeigte sich bei 60 % in der Ciclosporin- und bei 54 % in der Infliximab-Gruppe (nicht signifikant). Die Proktokolektomierate an Tag 98 betrug 18 % in der Ciclosporin- und 21 % in der Infliximabgruppe (nicht signifikant). Ebenfalls zeigten sich keine Unterschiede bei den schweren Nebenwirkungen. Auch die oben bereits diskutierte CONSTRUCT-Studie, die als primäres Ziel hatte zu zeigen, dass Infliximab dem Ciclosporin nicht unterlegen ist, konnte keine signifikanten Unterschieden zwischen den beiden Behandlungsarmen mit Hinblick auf Lebensqualität, Proktokolektomie, Mortalität oder das Auftreten schwerer Infektion zeigen [383]. Damit übereinstimmend zeigt eine Metaanalyse, die sechs retrospektive Arbeiten einschloss, vergleichbare Remissionsraten bei Patienten mit einer schweren, steroidrefraktären Colitis ulcerosa, die entweder Ciclosporin oder Infliximab erhielten [404]. Aus ökonomischer Sicht konnten die Zeit und die Kosten des stationären Aufenthaltes gesenkt werden, jedoch stiegen gleichzeitig die gesamten Behandlungskosten an [405].

Damit kann die Frage, welche der beiden Substanzen eingesetzt werden sollte, nicht eindeutig beantwortet werden. Dies stellt eher eine individuelle Entscheidung dar. Bei Patienten mit einem niedrigen Cholesterin und Magnesium-Spiegel sollte Ciclosporin aufgrund des erhöhten Risikos neurologischer Komplikationen eher vermieden werden. Bei Ansprechen auf die Infliximab-Therapie ist der Übergang in die Erhaltungstherapie in der Praxis einfacher. Lange war das Argument lieber Ciclosporin einzusetzen, da, sollte es zur Operation kommen, mit weniger Komplikationen zu rechnen sei [406]. Die Daten beruhen jedoch auf einer kleinen Fallserie und die Daten für Infliximab erlauben derzeit keine eindeutige Aussage, womit hieraus keine sichere Schlussfolgerung gezogen werden kann. Viel entscheidender für das operative Risiko ist die langfristige Einnahme von Steroiden [407].

Die weitere Frage ist, wie medikamentös vorgegangen wird, wenn es nach Steroiden entweder mit Infliximab oder einem Calcineurininhibitor zu einem Therapieversagen kommen sollte. Ist es sinnvoll in dieser Situation die jeweils andere Option zu versuchen? Zunächst ist dies in jedem Fall eine Situation in der man die chirurgischen Optionen ausführlich besprechen und anbieten sollte. Es liegen keine kontrollierten Daten für diese Situation vor, sondern nur Fallserien, die nicht hilfreich sind [408]. Eine Drittlinientherapie sollte daher, wenn überhaupt, spezialisierten Zentren vorbehalten sein. In diesem Fall sollte eine enge Abstimmung mit dem chirurgischen Partner erfolgen.

Komplikationen

Auf die im akuten Schub vermehrt auftretenden thromboembolischen Ereignisse wurde oben bereits eingegangen, eine prophylaktische Antikoagulation stellt hier den Standard dar [343] [345]. Die Perforation im akuten Schub, die spontan auftreten kann oder auch die Folge einer endoskopischen Untersuchung darstellt, ist mit einer Mortalität von bis zu 50 % assoziiert [325]. Eine weitere Komplikation stellt die massive Blutung dar.

Von herausragender Bedeutung bei der Behandlung dieser schwer kranken Patienten ist es, nicht den Zeitpunkt zu versäumen, an dem die konventionelle/medikamentöse Therapie versagt und eine chirurgische Therapie (Proktokolektomie) notwendig wird. Mit der zunehmenden Anzahl an Therapiealternativen nimmt die Gefahr der Verzögerung der notwendigen chirurgischen Therapie tendenziell weiter zu. Aus diesem Dilemma ergibt sich, dass Gastroenterologen/Kindergastroenterologen und Chirurgen sehr eng miteinander kooperieren und ständig gemeinsam den Zustand der Patienten und das Ansprechen auf die Therapie beurteilen müssen. Eine intensive Überwachung der Patienten ist hierbei unerlässlich.

Sondersituation refraktäre Proktitis

Die refraktäre Proktitis stellt häufig eine klinische Herausforderung dar. Zunächst müssen die Differentialdiagnosen kritisch überprüft werden (HIV-, Chlamydien-Infektion, Reizdarmsyndrom, anatomische Besonderheit des Beckenbodens (Prolaps), Morbus Crohn, Karzinom). Im zweiten Schritt muss überprüft werden, ob der Patient die verordneten Medikamente auch einnimmt bzw. appliziert und eine verlangsamte Darmmotilität sollte ausgeschlossen werden [409]. Die Therapie erfolgt dann, wie oben für die klassische refraktäre Situation dargestellt, auch wenn kaum Studien exklusiv die Proktitis im Fokus haben. Darüber hinaus liegen kleine Studien vor, die den Einsatz von lokalen Calcineurininhibitoren (als Einlauf oder Suppositorien) favorisieren [393] [410] [411] [412] [413]. Der Einsatz mit Calcineurininhibitoren für diese Indikation kann aktuell nur off-label erfolgen. Desweiteren liegen eine Reihe unkontrollierter Studien vor, die keine allgemeine Schlussfolgerung erlauben. Kritisch bleibt festzuhalten, dass bis zu 10 % der Patienten, die aufgrund einer therapierefraktären Colitis eine Koloproktektomie erhalten, nur an einer distalen Colitis leiden.

Hintergrund 

Aufgrund der hohen Kolektomierate bei Patienten, die wegen eines steroidrefraktären Verlaufs eine Therapie mit Cyclosporin oder Tacrolimus erhielten, empfielt sich selbst bei 5-ASA naiven Patienten die Durchführung einer remissionserhaltenden Therapie [379] [386] [414] [415]. Da Calcineurinhibitoren aufgrund der Nebenwirkungsraten nach spätestens 6 Monaten abgesetzt werden sollten, sollten zur Remissionserhaltung andere Substanzen, wie beispielsweise Thiopurine eingesetzt werden. Retrospektive Analysen belegen, dass Thiopurine das Risiko einer Kolektomie nach Induktion mit Ciclosporin reduzieren [388] [415]. Insbesondere bei thiopurinnaiven Patienten empfiehlt sich ein überlappender Therapiebeginn mit Thiopurinen sobald ein Ansprechen bzw. eine Remission mit einem Calcineurininhibitor erreicht wurde. Nach einer intravenösen Remissionsinduktion mit Ciclosporin kann eine überbrückende Therapie mit oralem CsA bis zur Erreichung des therapeutischen Effektes von Azathioprin durchgeführt werden.

Neuerdings wird bei Patienten, die einen azathioprinrefraktären Verlauf aufweisen, nach erfolgreicher Remissionsinduktion mit Calcineurininhibitoren auch eine Erhaltungstherapie mit Vedolizumab vorgeschlagen [416]. Die remissionserhaltende Therapie mit TNF-Antikörpern nach entsprechender Remissionsinduktion wird unter der Empfehlung 3.33 ausführlich diskutiert.

Die remissionserhaltende Therapie mit Tofacitinib wurde in der OCTAVE Sustain Studie untersucht [359]. Hier wurden Patienten aus der OCTAVE-1 und OCTAVE-2 Studie mit Ansprechen auf Tofacitinib eingeschlossen. Die Remissionsrate betrug 34,3 % zu Woche 52 bei Patienten in der 5 mg Gruppe und 40,6 % in der 10 mg-Gruppe versus 11,1 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,001 für beide Vergleiche mit Placebo). Studien zur Sicherheit von Tofacitinib in der Langzeittherapie zeigen vergleichbare Nebenwirkungen zwischen Tofacitinib und Placebo mit Ausnahme einer numerischen Erhöhung der Rate an Herpes Zoster Infektionen bei den Patienten, die 5 mg Tofacitinib zweimal täglich erhielt (IR, 2,1; 95 % CI, 0,4–6,0) und statistisch höher bei den Patienten, die 10 mg zweimal täglich erhielt (IR, 6,6; 95 % CI, 3,2–12,2) im Vergleich zu Placebo (IR, 1,0; 95 % CI, 0,0–5,4) [417].

Die Sicherheitsaspekte zur Anwendung von JAKi bei Colitis ulcerosa werden ausführlich unter 3.26–3.28 diskutiert.

Die Wirksamkeit von Ustekinumab in der Erhaltungstherapie wurde in den UNIFI-Studien untersucht [366]. Bei den Patienten, die in der Induktionsphase auf die Therapie mit Ustekinumab ansprachen und in die Erhaltungstherapie eingeschlossen wurden, konnte in Woche 52 (Woche 44 der Therapiephase) bei den Patienten, die alle 12 Wochen oder alle 8 Wochen 90 mg Ustekinumab s. c. erhalten hatten, haufiger eine klinische Remission gezeigt werden als bei den Placebopatienten (38,4 % bzw. 43,8 % vs. 24,0 %; p = 0,002 bzw. p < 0,001). In beiden Ustekinumabgruppen waren die Ergebnisse hinsichtlich der sekundaren Endpunkte (klinisches Ansprechen, endoskopische Heilung, kortikosteroidfreie klinische Remission und gesundheitsbezogene Lebensqualitatswerte) signifikant besser als in der Placebogruppe.

Maligne Tumoren wurden In UNIFI bei 7 Patienten in der Ustekinumab-Gruppe festgestellt (davon 3 Patienten mit „Nicht-Melanom“ Hautkrebs) und nur bei einem Patienten in der Placebogruppe. Diese potentielle Assoziation muss weiter beobachtet werden. Mutmaßlich opportunistische Infektionen wurden bei 4 Patienten in der Ustekinumab-Gruppe festgestellt. Auch diese potentielle Nebenwirkung, die sich in der bisherigen klinischen Anwendung bei Patienten mit Morbus Crohn nicht gezeigt hat, muß bei CU weiter beobachtet werden.

Daten zur remissionserhaltenden Therapie mit Mirikizumab nach Remissionsinduktion mit einem Calcineurin-Inhibitor liegen nicht vor. Da die Wirksamkeit von Mirikizumab in der remissionserhaltenden Therapie in der LUCENT-2 Studie bereits gezeigt werden konnte, kann man nach Ansicht der Konsensusteilnehmer in Analogie Mirikizumab als Erhaltungstherapie auch in dieser Situation anwenden.

Grundsätzlich sind auch Ozanimod, Filgotinib und Upadacitinib als neu zugelassene Substanzen im Rahmen der Remissionserhaltung untersucht und für wirksam befunden worden [361] [368]. Die Wirksamkeit für die Remissionserhaltung wurde jedoch nur nach jeweiliger Remissionsinduktion mit dem jeweiligen Substanzen systematisch untersucht. Daten zur Wirksamkeit in der Remissionserhaltung nach Remissionsinduktion mit Ciclosporin oder Tacrolimus liegen nicht vor. Analog zu den anderen Immunsuppressiva und Biologika kann jedoch nach Ansicht der Konsensusteilnehmer im Einzelfall auch eine remissionserhaltende Therapie mit diesen Substanzen in Erwägung gezogen werden.

Colitis ulcerosa mit steroidabhängigem Verlauf

Hintergrund 

Die Wirksamkeit von JAK-Inhibitoren (Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib), Mirikizumab, Ozanimod, Thiopurinen, TNF-Antikörpern (Adalimumab, Golimumab, Infliximab), Vedolizumab und Ustekinumab bei der steroidabhängigen Verlaufsform einer Colitis ulcerosa wurde in verschiedenen Studien untersucht. Eine generelle Priorisierung bezüglich des klinischen Einsatzes verschiedener Therapeutika bei Steroidabhängigkeit kann aufgrund fehlender Vergleichsstudien nicht gegeben werden (s. auch Kommentar zu Empfehlung 3.26). Bei steroidabhängiger Colitis ulcerosa ist Azathioprin signifikant wirksamer als 5-ASA zur Induktion einer klinischen und endoskopischen Remission. In einer open-Label-Studie wurden 72 Patienten zwischen einer Therapie mit Azathioprin 2 mg/kg/d und oralem 5-ASA 3,2 g/d ergänzend zu einer Steroidtherapie mit 40 mg/d Prednisolon randomisiert [418]. 53 % der Patienten unter Azathioprin erreichten eine steroidfreie klinische und endoskopische Remission nach 6 Monaten, verglichen mit 21 % der mit 5-ASA behandelten Patienten. In einer Open-Label Kohortenstudie mit 42 Patienten unter Azathioprintherapie ergaben sich steroidfreie Remissionsraten von 55 %, 52 % und 45 % nach 12, 23 und 36 Monaten [419]. Aus diesen Studien lässt sich eine effektive Wirkung von Thiopurinen bei Patienten mit steroidabhängiger Colitis ulcerosa ableiten.

Steroidfreie Remission war ein sekundärer Endpunkt der großen klinischen anti-TNF-Studien. Eine klare Differenzierung zwischen steroidabhängigem und steroidrefraktärem Verlauf wurde in keiner dieser Studien durchgeführt. Es liegen lediglich Daten dazu vor, wie hoch der Anteil der Patienten war, die unter dieser Therapie Steroide erhielten. Bezüglich Infliximab untersuchten die ACT-1 und die ACT-2 Studien 364 Patienten mit endoskopisch gesicherter Colitis ulcerosa, bei denen trotz Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Thiopurinen (ACT-1) und Kortikosteroiden und/oder Thiopurinen und/oder 5-ASA (ACT-2) eine mittelschwere bis schwere Krankheitsaktivität vorlag. Alle Patienten waren anti-TNF-naiv und wurden zwischen Placebo und Infliximab randomisiert. 56 % der Patienten nahmen bei Studieneinschluss Kortikosteroide, 38 % mit einer Äquivalenzdosis von mindestens 20 mg/d Prednisolon. Von den Patienten, welche zur Baseline Steroide einnahmen, erreichten unter Infliximab 21,5 % eine steroidfreie Remission zur Woche 30, unter Placebo 7,2 % (p = 0,007) [355].

Die ULTRA 2 Studie untersuchte die Wirkung von Adalimumab bei 494 Patienten mit endoskopisch gesicherter Colitis ulcerosa mit mittelstarker bis starker Krankheitsaktivität trotz Therapie mit Kortikosteroiden und/oder Thiopurinen. Die Patienten wurden zwischen Placebo und einer Therapie mit 160 mg Adalimumab an Woche 0, 80 mg an Woche 2 und dann 40 mg zweiwöchentlich randomisiert [356]. 59 % der Patienten nahmen zur Baseline Steroide, 40 % waren im Vorfeld TNF-Versager, 31 % der Patienten waren zur Woche 16 steroidfrei, aber nur 16 % unter Placebo (p < 0,05). Zur Woche 52 waren unter Adalimumab 13,3 % der Patienten, die unter Steroiden in die Studie eingeschlossen wurden, in steroidfreier Remission, unter Placebo nur 5,7 % (p = 0,035).

Die Wirksamkeit von Golimumab bei Patienten, bei denen trotz Therapie mit Steroiden oder 5-ASA oder Thiopurinen eine mittelschwere bis schwere Colitis ulcerosa vorlag, wurde in den PURSUIT-Studien belegt [357] [358]. Alle Studienteilnehmer waren anti-TNF-naiv. In diesen Studien war die Induktionsphase von der Remissionserhaltungsphase getrennt. Das klinische Ansprechen lag zu Woche 6 bei 51,0 % bei Patienten, die mit 200 und dann 100 mg Golimumab behandelt worden waren bzw. 5,9 % bei Patienten, die mit 400 mg und dann 200 mg behandelt worden waren [357]. In der PURSUIT-M Studie wurden 464 Patienten, welche in der Induktionsphase ein Ansprechen gezeigt hatten, erneut zur Erhaltungstherapie mit Golimumab oder Placebo randomisiert. In der Subgruppe der Patienten, welche zur Baseline Steroide einnahmen, waren zur Woche 54 34,4 % unter Golimumab in steroidfreier Remission, unter Placebo 20,7 % (p = 0,024) [358].

Die genannten TNF-Antikörper sind wirksamer als Placebo in der Induktion und dem Erhalt einer steroidfreien Remission bei Patienten unter Steroidtherapie zur Baseline.

Die Frage des Nutzens einer Kombinationstherapie von Infliximab mit Azathioprin im Vergleich mit Infliximab allein bzw. Azathioprin allein wurde in der UC-SUCCESS Studie an Biologika-naiven und mehrheitlich Thiopurin-naiven Patienten untersucht [420]. In dieser randomisiert kontrollieren Studie stellte sich die Kombinationstherapie von Infliximab und Azathioprin wirksamer als die Monotherapien dar; unter der kombinierten Therapie erreichten 39,7 % der Patienten an Woche 16 eine steroidfreie Remission, unter Infliximab 22,1 % und unter Azathioprin 23,7 % (p = 0,032).

Entsprechende Daten einer Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bei Colitis ulcerosa liegen für Adalimumab und Golimumab nicht vor. Für diese Substanzen gibt es lediglich Hinweise auf eine Reduktion einer Autoantikörperbildung durch eine Ko-Immunsuppression. Ein Beleg dafür, dass dies jedoch auch die Wirksamkeit verbessert, steht noch aus.

TNF-Antikörper wurden bisher nie in direkten Vergleichsstudien gegeneinander getestet. In zwei Netzwerk-Metaanalysen erwies sich jedoch zumindest bei Biologika-naiven CU-Patienten die Therapie mit Infliximab am effektivsten, gefolgt von Golimumab und Adalimumab [421] [422]. Dies sollte bei der Wahl der Therapie mitberücksichtigt werden.

Steroidfreie Remission war ebenso ein sekundärer Endpunkt bei der GEMINI-1 Studie. Bei dieser Studie zur Wirkung von Vedolizumab bei mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa erfolgte eine randomisierte Induktionsphase mit 374 Patienten. Die Responder an Woche 6 wurden dann zwischen Vedolizumab oder Placebo für die Erhaltungstherapie erneut randomisiert [423]. In einem weiteren Induktionsarm wurden Patienten, aus einer open-label-Kohorte, die auf Vedolizumab angesprochen hatten, für die Remissionserhaltung zwischen Vedolizumab und Placebo randomisiert. Die Studienteilnehmer waren refraktär auf Steroide und/oder Thiopurine oder eine anti-TNF-Therapie.53,7 % der Patienten der GEMINI-1 Studie standen unter einer Steroidtherapie zum Studieneinschluss, 48 % waren Versager einer anti-TNF-Therapie. Von den Patienten unter Steroidtherapie bei Studieneinschluss, die auf die Induktionstherapie angesprochen hatten, waren 38,5 % der auf eine Remissionserhaltung mit Vedolizumab randomisierten Patienten an Woche 52 in steroidfreier Remission, verglichen mit 13,9 % unter Placebo (p < 0,001). Die Effektivität der Therapie mit Vedolizumab war sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungstherapie unabhängig von einer Begleittherapie mit Steroiden oder Immunsuppressiva und ebenso unabhängig von einer vorangegangenen anti-TNF-Therapie.

Eine kürzlich durchgeführte randomisierte Vergleichsstudie zum Einsatz zweier Biologika (VARSITY-Studie) nach Versagen der konventionellen Therapie zeigte unter Vedolizumab bei 31,3 % der CU Patienten eine Remission im Vergleich zu 22,5 % unter Adalimumab (p = 0,0061) (primärer Endpunkt in Woche 52) [424]. Der Vorteil von Vedolizumab im Therapieansprechen gegenüber Adalimumab zeigte sich bereits 6–14 Wochen nach Therapiebeginn. Der Vorteil von Vedolizumab gegenüber Adalimumab konnte bereits zuvor in zwei Netzwerk-Metaanalysen gezeigt werden [421] [422]. Die beschriebenen Vorteile gelten nicht nur für Patienten mit Steroidabhängigkeit, sondern auch für Patienten mit streroidrefraktärem Verlauf mit mittelschwerer bis schwerer Entzündungsaktivität (s. Empfehlung 3.26). Dies sollte bei der Wahl der Therapie mitberücksichtigt werden.

Der mögliche Einsatz von Tofacitinib bei steroidabhängiger Colitis ulcerosa beruht auf den Ergebnissen der OCTAVE-Studien, die einschließlich möglicher Sicherheitsaspekte unter den Empfehlungen 3.27 und 3.29 detaillierter diskutiert werden. Unter den mehr als 70 % Patienten in alle drei OCTAVE Studien, die ein Therapieversagen auf Steroide aufwiesen, waren auch viele Patienten mit einem steroidabhängigen Verlauf. Zum Zeitpunkt des Studieneinschluss wurden in allen drei Studien noch mehr als 45 % der Patienten mit Steroiden behandelt, die exakte Zahl an steroidabhängigen Patienten wurde jedoch nicht spezifiziert [359]. Methotrexat (MTX) wurde kürzlich in einer multizentrischen Studie an 111 Patienten mit steroidabhängiger Colitis ulcerosa untersucht [425]. Der primäre Endpunkt mit einer steroidfreien Remission in Woche 16 bei 31,7 % der Patienten unter MTX im Vergleich zu 19,6 % (p = 0,15) unter Placebo wurde nicht errreicht. Der sekundäre Endpunkt mit dem Anteil der Patienten mit steroidfreier klinischer Remission in Woche 16 lag unter MTX bei 41,7 % und unter Placebo bei 23,5 % (p = 0,04). Wenngleich ein klarer Trend bezüglich eines Therapieansprechens erkennbar ist, kann aufgrund der aktuellen Datenlage keine generelle Empfehlung zum Einsatz von Methotrexat bei Colitis ulcerosa ausgesprochen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ustekinumab und Mirikizumab bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa wurde bereits unter der Empfehlung 3.26–3.29 ausführlich diskutiert. Etwa die Hälfte der in UNIFI eingeschlossenen Patienten wurde zu Beginn der Therapie mit Corticosteroiden behandelt [366]. Patienten mit steroidabhängiger Verlaufsform der Colitis ulcerosa wurden in der LUCENT-1 und LUCENT-2 Studie untersucht [367].

Die Wirksamkeit von Ozanimod wurde in der True-North Studie untersucht (s. auch Kommentar zu 3.26) [368]. In diese Studie wurden auch Patienten mit steroidabhängigem Verlauf eingeschlossen.

Die Wirksamkeit von Filgotinib bei Patienten mit steroidabhängigem Verlauf einer Colitis ulcerosa wurde in der SELECTION-Studie untersucht [361]. Die Wirksamkeit von Upadacitinib bei Patienten mit steroidabhängigem Verlauf einer Colitis ulcerosa wurde in drei Studien untersucht (U-ACHIEVE induction, U-ACCOMPLISH und U-ACHIEVE maintenance) [362] (s. auch Kommentar zu 3.26–3.28). Bei beiden JAKi wurden sowohl in den Induktionsstudien als auch in den Erhaltungsstudien Patienten mit steroidabhängigem Verlauf eingeschlossen ([Tab. 9]).

Tab. 9 Zugelassene Therapeutika (Biologika/small molecules) bei Colitis ulcerosa.

Substanz[*]	Applikation	Induktion	Erhaltung
Adalimumab	s. c.	160/80 mg	40 mg alle 2 Wochen
Filgotinib	p. o.	200 mg/die	200 mg/die
Golimumab	s. c.	200/100 mg Wo. 0,2	50o. 100 mg/100 mg (< 80/> 80 kg) alle 4 Wochen
Infliximab	i. v. (s. c.)	5 mg/kg KG, Wo 0, 2, 6	5 mg/kg KG alle 8 Wochen (ggf auch 120 mg sc alle 2 Wo für IFX-CT-P13)
Mirikizumab	i. v. (s. c.)	300 mg Wo. 0, 4 und 8	200 mg s. c. alle 4 Wochen
Ozanimod	p. o.	0,92 mg/die (einschleichend dosieren)	0,92 mg/die
Tofacitinib	p. o.	2 × 10 mg für 8 Wochen	2 × 5 mg/die
Upadacitinib	p. o.	45 mg/die für 8 Wochen	15 mg/die oder 30 mg/die
Ustekinumab	i. v. initial, dann s. c.	6 mg/kg KG	90 mg alle 8/12 Wochen
Vedolizumab	i. v. (s. c.)	300 mg, Wo. 0,2,6	300 mg alle 8 Wochen oder 108 mg sc alle 2 Wo

^* Substanzen in alphabetischer Reihenfolge; Angaben laut Fachinformation, individuelle Dosisanpassungen z. T. notwendig.

Colitis ulcerosa mit nicht ausreichendem Ansprechen auf eine Therapie mit Thiopurinen

Hintergrund 

Nach Ausschluss infektiöser Komplikationen sollte bei Versagen einer immunsuppressiven Therapie eine Behandlung mit Biologika erfolgen, sofern diesbezüglich keine Kontraindikationen vorliegen. JAK-Inhibitoren (Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib), Ozanimod, TNF-Antikörper (Adalimumab, Golimumab und Infliximab), Vedolizumab, Ustekinumab und Mirikizumab wurden sämtlich in Studien zur Behandlung der CU bei Patienten, die refraktär auf Thiopurine waren untersucht und die Wirksamkeit bestätigt. Eine generelle Priorisierung bezüglich des klinischen Einsatzes der verschiedenen Therapeutika kann aufgrund fehlender Vergleichsstudien in dieser speziellen Situation nicht gegeben werden.

Die ACT1 und ACT2 Studien haben 334/728 (46 %) Patienten mit aktiver Erkrankung trotz immunsuppressiver Therapie eingeschlossen [355]. Unter Infliximab erreichten unabhängig von der Dosis (5 oder 10 mg) signifikant mehr Patienten nach 8 Wochen eine klinische Remission als unter Placebo. Dabei wurde allerdings das Ansprechen in der Subgruppe von Patienten, die Immunsuppressiva-refraktär waren, nicht berichtet. In einem Cochrane Database Review wurden 7 Studien von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa, die refraktär auf eine Steroidtherapie und/oder Immunsuppression waren, ausgewertet [426]. Drei Infusionen (Woche 0, 2 und 6) waren bei der Induktion einer klinischen Remission an Woche 8 effektiver als Placebo (RR 3,22, 95 % CI 2,18–4,76). Auch hier wurde keine Subgruppenanalyse für Patienten durchgeführt, die refraktär auf eine Therapie mit Immunsuppressiva waren.

In der ULTRA-1 Studie wurde eine Überlegenheit von Adalimumab gegenüber Placebo bei der Remissionsinduktion bei Patienten mit CU berichtet. 159 von 390 Patienten (39 %) erhielten eine Immunsuppression zur Baseline [427] [428]. Bei Patienten mit begleitender Immunsuppression konnte Adalimumab an Woche 8 bei 15,1 % (8/53) eine Remission induzieren, unter Placebo bei 0 % (0/15); bei Patienten unter Immunsuppression und Steroidtherapie zur Baseline lagen die Remissionsraten an Woche 8 bei 12,2 % (6/49) unter Adalimumab und 9,5 % (2/34) unter Placebo. In der ULTRA-2 Studie waren 173 von 494 Patienten unter immunsuppressiver Therapie [356]. Adalimumab 160 mg/80 mg/40 mg zweiwöchentlich induzierte eine klinische Remission zu Woche 8 bei 8/53 (15,1 %) Patienten verglichen mit 2/52 (3,8 %) Patienten unter Placebo.

Eine prospektive Kohortenstudie untersuchte 53 Patienten unter Infliximab oder Adalimumab bei mittelschwerer CU. Die klinische Ansprechrate lag bei 88,7 % ohne signifikanten Unterschied zwischen den Therapiegruppen [429]. Alle eingeschlossenen Patienten waren intolerant oder Therapieversager auf eine immunsuppressive Therapie, obwohl nur 5/25 Patienten unter Adalimumab und 15/28 Patienten unter Infliximab zur Baseline eine immunsuppressive Therapie erhalten hatten.

In der PURSUIT Studie mit Golimumab wurden 31,2 % der Patienten mit mittelschwer bis schwerer Krankheitsaktivität mit Thiopurinen behandelt. Die begleitende Immunsuppression beeinflusste das Outcome nicht.

Bei Patienten, die refraktär auf eine immunsuppressive Therapie sind, stellt sich häufig die Frage, ob die Immunsuppression bei Beginn einer anti-TNF-Therapie fortgeführt werden soll. In der UC-SUCCESS-Studie wurden nur Patienten mit steroidrefraktärem Verlauf eingeschlossen. Die Patienten mussten entweder naiv auf Immunsuppressiva sein (90 %) oder mindestens drei Monate vor Baseline keine Immunsuppression erhalten haben. Wegen des hohen Anteils von Immunsuppressiva-naiven Patienten lassen sich die Daten vermutlich nicht direkt auf Immunsuppressiva-refraktäre Patienten extrapolieren. Die Empfehlung zur begleitenden Immunsuppression bei Infliximab-Therapie beruht daher auf indirekten Daten, die zeigen, dass eine begleitende Immunsuppression die Bildung von Autoantikörpern reduzieren kann und/oder durch höhere Through Level die Effektivität der Therapie erhöht [420] [430]. Weder Subgruppenanalysen klinischer Studien noch retrospektive Analysen pharmakokinetischer Proben ergaben ähnliche Ergebnisse für Adalimumab oder Golimumab [358] [431]. Hinweise auf eine vermehrte klinische Wirksamkeit einer Co-Immunsuppression gibt es für Adalimumab und Golimumab jedoch nicht.

In die GEMINI-1 Studie wurden 17,8 % Patienten unter Immunsuppression und 16,6 % unter Immunsuppression und Steroiden eingeschlossen [423]. Die Subgruppenanalyse zum Ansprechen auf die Induktionstherapie enthielt nicht die gesamte Gruppe der Immunsuppressions-Versager, sondern nur die von Versagern auf eine Immunsuppression, die im Vorfeld kein Versagen auf eine anti-TNF-Therapie gezeigt hatten. In dieser Gruppe wurde ein Trend zum Nutzen von Vedolizumab gegenüber Placebo beobachtet, der aber keine Signifikanz erreichte (49 % vs. 34,5 %, p = 0,08). Die gleiche Subgruppenanalyse in der Erhaltungstherapie ergab 1 Jahr nach erneuter Randomisierung von Patienten, die auf die Induktionstherapie angesprochen hatten eine signifikant höhere Remissionsrate unter Vedolizumab vergleichen mit Placebo (44,6 % unter Vedolizumab alle 8 Wochen, 50 % unter Vedolizumab alle 4 Wochen und 18 % unter Placebo). Eine begleitende immunsuppressive Therapie hat diese Ergebnisse nicht wesentlich beeinflusst. Eine Entscheidung zu einer Therapie mit Vedolizumab sollte in dieser Situation von der Krankheitsaktivität der CU abhängig gemacht werden, da mit einem Therapieansprechen erst nach einigen Wochen gerechnet werden kann.

Es liegen nur wenige Daten zur Wirkung eines zweiten TNF-Antikörpers nach Versagen einer anti-TNF-Therapie vor. Bezüglich Vedolizumab wurden bei der GEMINI-1 Studie 48 % Patienten mit vorangegangenem Versagen einer anti-TNF-Therapie eingeschlossen. In Subanalysen gab es keine signifikanten Unterschiede dieser Subgruppe zur gesamten Studienpopulation, was nahelegt, dass Patienten mit vorangegangenem anti-TNF-Versagen ein ähnliches Outcome haben wie anti-TNF-naive Patienten.

In der OCTAVE-1 und OCTAVE-2 Studie zur Wirksamkeit von Tofacitinib bei CU wurden Patienten mit vorangegangenem Therapieversagen auf Azathioprin eingeschlossen. Ca. 70 % der Patienten in allen OCTAVE Studien zeigten ein Therapieversagen auf Azathioprin. Die Ergebnisse der OCTAVE-Studien und mögliche Sicherheitsaspekte werden unter den Empfehlungen 3.27 und 3.29 detaillierter diskutiert. Damit stellt Tofacitinib eine Option für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CU dar, die refraktär auf eine Therapie mit Thiopurinen sind. Da keine vergleichenden Studiendaten vorliegen, kann keine Rangfolge der Therapieoptionen nach Versagen einer Thiopurintherapie empfohlen werden.

Die Wirksamkeit von Filgotinib wurde in der SELECTION-Studie untersucht [361] (s. auch Kommentar zu 3.26). In der Biologika-naiven Studiengruppe erhielten etwa 22 % der Patienten gleichzeitig Thiopurine, bei den Biologika-erfahrenen Patienten etwa 10 %. Den Studiendaten ist nicht zu entnehmen, wie hoch der Anteil der Patienten war, die in der Vergangenheit mit Thiopurinen behandelt wurden und die nicht angesprochen haben bzw. einen Wirkverlust hatten. Da Thiopurine im Algorithmus der CU-Therapie nach wie vor eine relevante Rolle spielen, kann jedoch davon ausgegangen werden, dass ein Großteil der Patienten wie auch in anderen Zulassungsstudien eine Therapieerfahrung mit Thiopurinen gemacht haben und dass die Ergebnisse der Studie daher auf die Thiopurin-refraktären Patienten extrapoliert werden können.

Die Wirksamkeit von Upadacitinib bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Thiopurinversagen in drei Studien untersucht (U-ACHIEVE induction, U-ACCOMPLISH und U-ACHIEVE maintenance) [362] (s. auch Kommentar zu 3.26).

Ustekinumab wurde in den UNIFI-Studien auch bei etwas einem Drittel der Patienten mit Therapieversagen unter einer Therapie mit Thiopurinen untersucht [366]. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ustekinumab werden unter den Empfehlungen 3.26–3.29 ausführlich diskutiert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa wurde bereits unter der Empfehlung 3.26–3.29 ausführlich diskutiert [366]. Patienten mit Colitis ulcerosa und Therapieversagen unter einer Thiopurintherapie wurden in der LUCENT-1 und LUCENT-2 Studie untersucht [367].

Die Wirksamkeit von Ozanimod wurde in der True-North Studie untersucht [368] (s. auch Kommentar zu 3.26). 40 % bzw. 45 % der Patienten waren je nach Kohorte zuvor mit Thiopurinen behandelt worden. Die Effektivitätsdaten in dieser speziellen Subgruppe sind nicht explizit aufgeführt. Da sie einen großen Anteil der Patienten ausmachen, ist von einer Effektivität auszugehen.

Neben einigen Fallserien, die den Einsatz von Tacrolimus bei CU unterstützen [250] [432], gibt es keine kontrollierten klinischen Studien zu dieser Therapie bei Patienten mit Versagen einer immunsuppressiven Therapie.

Mit den Patienten sollten die Vorzüge und Risiken einer kombinierten immunsuppressiven Therapie auch im Vergleich zur Option einer operativen Therapie kritisch besprochen werden.

Colitis ulcerosa mit primärem oder sekundärem Therapieversagen unter einer Therapie mit TNF-Antikörpern

Hintergrund 

Bei der Frage, welche Therapieoptionen bei einem Therapieversagen auf TNF-Antikörper zur Verfügung stehen, ist die Differenzierung zwischen primärem Nichtansprechen oder einem sekundären Therapieversagen von klinischer Bedeutung. Grundsätzlich sollte auch bei primärem Therapieversagen eines TNF-Antagonisten die Möglichkeit einer Therapieintensivierung durch Dosiserhöhung in Betracht gezogen werden. Insbesondere bei endoskopisch starker Entzündung, kann durch den sogenannten „fecal loss“ applizierter Antikörper über den Darm verloren gehen und eine Dosiserhöhung notwendig sein [401]. Bei einem primären Therapieversagen hängt die Wahl der weiteren Therapie ansonsten entscheidend von dem Remissionsdruck ab. Bei hoher Krankheitsaktivität würde eher die Entscheidung zugunsten des Einsatzes eines Calcineurininhibitors fallen, da hier eine rasche Remissionsinduktion zu erwarten ist. Bei geringradiger Entzündungsaktivität kann auch der Einsatz von Vedolizumab in Erwägung gezogen werden. Der Wechsel von einem TNF-Antikörper auf einen anderen TNF-Antikörper ist bei primärem Therapieversagen nur mit einer geringen Aussicht auf Erfolg in etwa 30 % der Fälle verbunden [433], so dass hierzu nicht geraten werden kann.

Anders stellt sich die Situation bei sekundärem Therapieversagen dar. In der ULTRA-2 Studie wurde der Co-primäre Endpunkt einer klinischen Remission an Woche 16 in der Subgruppe von Patienten mit anti-TNF-Versagen im Vorfeld nicht erreicht; der weitere klinische Co-primäre Endpunkt einer klinischen Remission an Woche 52 wurde erreicht (10,2 % unter Adalimumab vs. 3,0 % unter Placebo, p = 0,039). Der Unterschied war bei diesem und anderen Endpunkten geringer als bei anti-TNF-naiven Patienten. Der sekundäre Endpunkt einer steroidfreien Remission an Woche 52 unter den Patienten, die zur Baseline unter Steroiden standen, wurde unter den anti-TNF-Versagern nicht erreicht. In einer Meta-Analyse wurden 8 Studien, bei denen das Ansprechen auf eine Zweitlinientherapie mit einem TNF-Antikörper nach sekundärem Versagen einer primären TNF-Antikörper Therapie untersucht wurde, ausgewertet. In allen Studien wurde von Infliximab auf Adalimumab gewechselt, die Ansprechraten lagen dabei zwischen 23 % und 92 %, die Remissionsraten zwischen 0 % und 50 % [433]. Wenngleich die Studien sehr heterogen sind und keine gepoolte Datenanalyse erlauben, rechtfertigt die derzeitige Datenlage doch einen versuchsweisen Wechsel von einem auf einen zweiten Antikörper.

In der GEMINI-1 Studie, in der 48 % der Patienten anti-TNF-Versager waren, war die Remissionsrate unabhängig von einer vorangegangenen Therapie mit TNF-Antikörper [423]. In einer deutsche Kohortenstudie waren 25 % der Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn nach 14 Wochen in klinischer Remission [434]. Daten zur Wirkung von TNF-Antikörern nach primärem Therapieversagen von Vedolizumab liegen aktuell nicht vor.

In der OCTAVE-1 und OCTAVE-2 Studie zur Wirksamkeit von Tofacitinib bei CU wurden Patienten mit vorangegangenem Therapieversagen auf TNF-Antikörper eingeschlossen. Ca. 50 % der Patienten in den OCTAVE Studien zeigten ein Therapieversagen auf TNF-Antikörper. [435]. Die Studiendaten zu Tofacitinib einschließlich der Sicherheitsaspekte werden unter den Empfehlungen 3.27 und 3.29 genauer diskutiert. Basierend auf den Ergebnissen der OCTAVE-Studien stellt Tofacitinib eine Therapieoption bei Patienten mit einem Versagen auf einen TNF-Antikörper dar. Eine generelle Priorisierung bezüglich der Wahl der geeigneten Therapie bei Versagen eine TNF-Antikörper Therapie kann aufgrund fehlender Vergleichsstudien nicht gegeben werden.

Die Wirksamkeit von Filgotinib wurde in der SELECTION-Studie auch bei Biologika-erfahrenen Patienten untersucht (s. auch Kommentar zu 3.26) [361]. 91–93 % der Patienten, die mit Filgotinib behandelt wurden, erhielten in der Vergangenheit eine Therapie mit TNF-Antikörpern, etwa 45 % sogar erfolglos eine Therapie mit einem TNF-Antikörper und Vedolizumab. Auch in dieser refraktären Patientengruppe konnte sowohl in der Induktionstherapie als auch in der Erhaltungstherapie ein signifikanter Effekt von Filgotinib (200 mg) nachgewiesen werden.

Die Wirksamkeit von Upadacitinib bei Patienten mit Colitis ulcerosa mit Therapieversagen auf eine TNF-Antikörpertherapie wurde in drei Studien untersucht (U-ACHIEVE induction, U-ACCOMPLISH und U-ACHIEVE maintenance) [362] (s. auch Kommentar zu 3.26–3.28).

In den UNIFI-Studien wurden etwa fünfzig Prozent Therapieversager gegen TNF-Antikörper eingeschlossen [366]. Die klinische Remission in Woche 8 zeigte in beiden Subgruppen ein signifikant besseres Ergebnis für Ustekinumab mit einem vergleichbaren Delta von etwa 10 %. Die klinische Remission in Woche 44 stellte sich in der Biologika-naiven Population besser dar als in der Biologika-refraktären Gruppe. Beide Subgruppenanalysen wiesen jedoch signifikante Ergebnisse auf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab bei Patienten mit einer Colitis ulcerosa wurde bereits unter der Empfehlung 3.26–3.28 ausführlich diskutiert [366]. Patienten mit Colitis ulcerosa und Therapieversagen unter TNF-Antikörpertherapie waren in der LUCENT-1 und LUCENT-2 Studie eingeschlossen [367].

In der True North Studie (siehe auch Kommentar zu 3.26) wurden je nach Kohorte 30 % bzw. 43 % mit TNFa-Antikörper vorbehandelte Patienten bzgl. der Wirksamkeit von Ozanimod untersucht, davon 38 % mit primärem TNFa-Antikörper Nichtansprechen und 65 % mit sekundärem TNFa-Antikörper Therapieversagen [368]. 30 % der Patienten waren mit Vedolizumab vorbehandelt, die Zahl der mit Tofacitinib vorbehandelten Patienten lag bei 0,7 % bzw bei 3,5 %. Insgesamt handelte es sich also um ein stark vorbehandelte Patientengruppe. Je nach untersuchter Kohorte lag die Zahl der Patienten mit TNFa-Antikörper-Vorbehandlung bei 30 % bzw. 43 %, davon wiesen etwa zwei Drittel ein sekundäres Therapieversagen auf, ein Drittel zeigte ein primäres Nicht-Ansprechen. In den Subanalysen wiesen die TNFa-Antikörper-vorbehandelten Patienten eine klinische Remission von 10 % vs. 5,4 % im Vergleich zu 22,1 % vs. 6,6 % in der Biologika-naiven Patientengruppe zu Woche 10 auf. In der Erhaltungsphase nach 52 Wochen zeigt sich eine klinische Remission von 40,9 % vs. 22,2 %, p = 0,0003 in der Biologika-naiven Gruppe gegenüber 28,9 % vs. 10,1 %, p = 0,005 in der TNFa-Antikörper vorbehandelten Gruppe mit nahezu identischem Delta zwischen Ozanimod und Placebo. Ozanimod scheint daher auch bei dieser refraktären Patientengruppe noch eine signifikante Effektivität aufzuweisen.

Randomisierte Vergleichsstudien, die uns einen Hinweis geben, welches Biologikum, Ozanimod oder JAK-Inhibitor in dieser Patientengruppe besonders wirkungsvoll sind, gibt es bisher nicht. Eine Priorisierung bzgl. des klinischen Einsatzes kann daher nicht vorgeschlagen werden. Kriterien für eine individuelle Priorisierung werden unter der Empfehlung 3.26 diskutiert.

Da es sich bei den Patienten mit primärem oder sekundären Therapieversagen auf einen TNF-Antikörper grundsätzlich um eine sehr kranke und häufig „austherapierte“ Patientenpopulation handelt, sollte in dieser Situation die Möglichkeit einer Proktokolektomie immer mit in Erwägung gezogen und mit den Patienten diskutiert werden.

Anwendung von Biosimilars bei Colitis ulcerosa

Zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung steht für die Anwendung bei der Colitis ulcerosa lediglich das Infliximab-Biosimilar zur Verfügung. Weitere Biosimilars werden jedoch in den kommenden Jahren folgen. Eine generelle Empfehlung zur Anwendung von Biosimilars wird in dieser Leitlinie nicht gegeben, da es sich bei Biosimilars lediglich um eine andere Version eines monoklonalen Antikörpers bzw. aktuell um Adalimumab bzw. Infliximab handelt, deren Anwendungen an verschiedenen anderen Stellen besprochen werden. Da die Anwendung der Biosimilars derzeit viel und z. T. kontrovers diskutiert wird, folgen zumindest einige generelle Überlegungen zur Anwendung von Biosimilars.

Die molekulare Struktur der aktuell verfügbaren Infliximab Biosimilars ist sehr ähnlich zu der des Referenzproduktes. Alle Medikamente haben ähnliche physikalische und chemische Eigenschaften, biologische Aktivität, Pharmakokinetik und Toxizität in Tierversuchen wie bei gesunden Probanden. Zwei Phase 3 Studien haben zwischen Biosimilar und Referenzprodukt eine vergleichbare Effektivität, Toxizität und Immunogenität bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis und Ankylosierender Spondylarthritis gezeigt [436] [437]. Mehrere Open-label-Studien legen nahe, dass das Infliximab Biosimilar bei CU wirksam ist. Auf der Basis vorklinischer und klinischer Daten hat die EMA den Einsatz der Infliximab Biosimilars bei rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, CU und Morbus Crohn zugelassen. Es ist zu erwarten, dass durch die in den kommenden Jahren vermehrt auf dem Markt erscheinenden bioähnlichen Substanzen das Spektrum der Anwendung von Biosimilars bei Colitis ulcerosa deutlich erweitert werden wird. Die Verfügbarkeit von Biosimilars ist wettbewerbsfördernd und wird zur Kostensenkung in einem finanziell überstrapazierten Gesundheitssystem beitragen. Außerdem werden hiermit wichtige Medikamente für eine breitere Gruppe von Patienten verfügbar gemacht. Biosimilars scheinen daher eine wirkliche Alternative zu den Originalprodukten darzustellen. Trotz fehlender randomisierter Studien im Indikationsbereich CU sprechen die bisherigen Studiendaten und klinischen Erfahrungen für eine vergleichbar gute Wirksamkeit von Biosimilars im Vergleich zum Original-Biologikum Infliximab ohne wesentliche Änderungen im Nebenwirkungsspektrum. Negative Daten, die gegen eine Anwendung von Biosimilars bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sprechen würden, wurden bisher weder in Studien publiziert, noch sind diese aus der klinischen Anwendung bekannt. Der mehr als 10-jährige Einsatz von Biosimilars in anderen Indikationsbereichen unterstreicht die Unbedenklichkeit zumindest bei der Neueinstellung auf in Studien geprüfte Biosimilars.

Die bisherigen Daten zur Umstellung vom Originator auf ein Infliximab-Biosimilar (z. B. aus der NorSwitch-Studie [438]) ergaben bisher ebenfalls keine relevanten Hinweise auf einen Wirksamkeitsverlust, eine vermehrte Rate an Nebenwirkungen oder Immunogenitätsprobleme. Gastroenterologen sollten sich intensiver mit dem Biosimilar-Konzept bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vertraut machen und unbegründete Ängste in Bezug auf die Sicherheit und Effektivität dieser Substanzen abbauen. Unabhängig von der bisher bestehenden relativen Unbedenklichkeit der Anwendung des Biosimilars Infliximab in der Erstanwendung und vermutlich auch bei einem Wechsel sind höchste Anforderungen an die Qualitätskontrollen im Herstellungsprozess von Biosimilars zu stellen. Eine größtmögliche Transparenz in Bezug auf den Herstellungsprozess, wie auch auf die Verordnung, ist zu fordern. Grundsätzlich sollte in Bezug auf den Einsatz von Biologika bzw. Biosimilars gefordert werden, dass der behandelnde Arzt die von ihm verordneten Produkte eindeutig zuordnen kann und zumindest in Bezug auf einen Wechsel zwischen Originalprodukt und Biosimilar einer laufenden Therapie weiterhin die Entscheidungshoheit behält. Ein wiederholter Wechsel von Biosimilar mit Originator bzw. zwischen verschiedenen Biosimilars (sog. „Multi-Switch“) ist abzulehnen, da hierzu keine Daten vorliegen.

Remissionserhaltung bei kompliziertem Verlauf einer Colitis ulcerosa

Hintergrund 

Mehrere randomisiert-kontrollierte Studien haben die Wirksamkeit von Thiopurinen (Azathioprin und Mercaptopurin) in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa untersucht [418] [439] [440] [441] [442] [443] [444]. Eine Cochrane-Meta-Analyse mit 7 dieser Studien und 302 Patienten kommt zu der Schlussfolgerung, dass die Effektivität von Thiopurinen insgesamt mäßig ist und die Evidenz für den Einsatz von Thiopurinen bei der Colitis ulcerosa deutlich schwächer ist als bei Morbus Crohn [235]. Die Studienqualität in den älteren Studien ist insgesamt nicht mehr vergleichbar mit den Ergebnissen heutiger Studien. Unklar ist aufgrund dieser Studien auch, ob eine Begleitmedikation mit 5-ASA eine Therapieoptimierung ermöglicht. Zu beachten ist eine hohe Rate von Azathioprin-induzierten Nebenwirkungen, insbesondere Auslösung einer akuten Pankreatitis, Hepatopathie und Knochenmarkssuppression. Eine zusätzliche Evidenz für die Anwendung von Thiopurinen bei der Colitis ulcerosa ergibt sich aus retrospektiven Studien [445] [446] [447] [448] [449] [450]. Eine Studie aus Oxford mit 346 Patienten zeigte eine Remissionsrate von 58 % mit Azathioprin, die auf 87 % erhöht werden konnte, wenn die Patienten für mindestens 6 Monate mit Azathioprin behandelt wurden. Die Remissionsrate nach 5 Jahren lag bei 62 % bei einer strengen Definition des Rezidivs und bei 81 %, wenn leichtere Schübe mit einem kurzen Steroidstoß behandelt werden konnten. Die mediane Zeit bis zum erneuten Schub nach Beendigung der Therapie mit Azathioprin lag bei 18 Monaten [446]. Eine neuere retrospektive Studie zeigt Rezidive bei etwa 1/3 der Patienten 3 Jahre nach Beendigung einer Thiopurin-Therapie, wobei insbesondere bei einer ausgedehnten Colitis ulcerosa, biologischen Hinweise für eine erhöhte entzündliche Aktivität zum Zeitpunkt der Therapiebeendigung oder nur eine kurze Therapie mit Thiopurinen bestand [451].

Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin A, Tacrolimus) werden als Rescue-Therapie bei Steroid-refraktären Verläufen einer Colitis ulcerosa eingesetzt. Aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils sollten sie nach Möglichkeit innerhalb von 6 Monaten beendet werden, so dass sie eine wichtige Rolle als Bridging-Therapie spielen, bis CED-Therapeutika mit verzögertem Wirkeintritt wirksam sein können. Thiopurine sollten in dieser Situation bereits überlappend mit Calcineurin-Inhibitoren gegeben werden, sobald ein eindeutiges Ansprechen auf die Calcineurininhibitoren zu erkennen ist. Parallel sollten Steroide ausgeschlichen werden. Durch den Einsatz von Thiopurinen zusammen mit Calcineurin-Inhibitoren ist es möglich, die hohe Kolektomierate nach einer Monotherapie mit Calcineurin-Inhibitoren zwischen 36 und 69 % nach 12 Monaten signifikant zu reduzieren [385] [386] [414] [415]. Retrospektive Fallserien konnten zeigen, dass durch Thiopurine das Risiko einer Kolektomie nach Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren reduziert werden kann [385] [386] [452]. Eine Beendigung der Calcineurin-Inhibitoren sollte unter Berücksichtigung des verzögerten Wirkungseintritts von Thiopurinen nach 3–6 Monaten erfolgen.

Eine optimale Dosis für Azathioprin wurde bei der Indikation Colitis ulcerosa durch Studien nicht festgelegt. Als Dosierung für Azathioprin wird in Analogie zum Morbus Crohn üblicherweise 1,5–2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, bzw. die Hälfte der Dosis für 6-Mercaptopurin verwendet [242]. Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaft der Substanz (Wirkungseintritt erst nach 6–12 Wochen) ist eine längerfristige Therapieplanung erforderlich.

Hintergrund 

Remissionserhalt mit TNF-Antikörpern

In den ACT-Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten unter Infliximab-Therapie zu den Zeitpunkten Woche 8, 30 und Woche 54 (nur ACT-1 Studie) im Vergleich zu Placebo signifikant häufiger in Remission blieben (siehe [Tab. 10]). Zu beachten ist, dass der Anteil der Patienten mit steroidfreier Remission, wenngleich statistisch signifikant, gering ausfiel. In ACT-1 lag die Steroid-freie Remission in Woche 54 bei 24 % (IFX 5 mg/kg), 19 % (IFX 10 mg/kg) bzw. 10 % (placebo), in ACT-2 waren es in Woche 30 18 % (IFX 5 mg/kg), 27 % (IFX 10 mg/kg), und 3 % (Placebo) [355].

Tab. 10 Übersicht Remissionsraten bei TNF-alpha Antikörpern.

TNF-alpha Antikörper	Studie	Zeitpunkt	Remissionsraten
Infliximab	ACT-1 [355]	Woche 54	35 % IFX 5 mg/kg 34 % IFX 10 mg/kg 17 % Placebo
	ACT-1 [355]	Woche 30	26 % IFX 5 mg/kg 36 % IFX 10 mg/kg 11 % Placebo
Adalimumab	ULTRA-2 [356]	Woche 8	16,5 % Adalimumab 9,3 % Placebo
		Woche 52	17,3 % Adalimumab 8,5 % Placebo
	Gepoolte Daten ULTRA-1,-2,-3 [455]	Woche 208	24,7 % Adalimumab
Golimumab	PURSUIT-M [358]	Woche 54	27,8 % (klinische Remission) bzw. 42,4 % (Mukosaheilung) unter Golimumab 100 mg s. c. alle 4 Wochen; Placebo mit 15,6 % klin. Remission bzw. 26,6 % Mukosaheilung

In einer Studie wurde der Langzeitverlauf von 121 Patienten mit refraktärem Verlauf einer Colitis ulcerosa, die mit IFX behandelt wurden, berichtet [453]. 67 % der Patienten sprachen auf die Therapie mit IFX an, hiervon hatten 68 % ein anhaltendes klinisches Ansprechen (medianer Beobachtunsgzeitraum 33,0 Monate; 17,0–49,8 Monate), insgesamt 17 % wurden kolektomiert.

Für Adalimumab konnte ebenfalls eine Überlegenheit im Remissionserhalt gegenüber Placebo gezeigt werden, so lagen die Remissionsraten in der ULTRA-2 Studie in Woche 8 bei 16,5 % (Adalimumab) bzw. 9,3 % (Placebo; p = 0,019) und in Woche 52 bei 17,3 % (Adalimumab) vs. 8,5 % (Placebo, p = 0,004) [356]. Da Infliximab zum Zeitpunkt der ULTRA-2 Studie bereits zugelassen war, fand sich ein relevanter Anteil (40 %) von Patienten, die zuvor mit IFX behandelt wurden. Für diese Patienten fand sich hinsichtlich einer Remission in Woche 8 kein Unterschied zu Placebo, in Woche 52 befanden sich lediglich 10,2 % dieser Patienten in Remission (Placebo 3 %; p = 0,039). In einer Übersichtsarbeit aus 2015 mit Einschluss einzelner Fallserien wurden bei IFX-vorbehandelten Patienten Remissionsraten von 0–50 % berichtet [433] [454]. Durch eine langfristige Adalimumab-Therapie über 52 Wochen konnte zudem die Hospitalsierungsrate gesenkt werden [454]. Daten zum Einsatz jenseits von Woche 52 stammen aus der gepoolten Analyse von ULTRA-1, ULTRA-2 und ULTRA-3 [455]. Für 199 Patienten liegen Daten zur Therapie über vier Jahre vor, die Remissionsrate in Woche 208 lag dabei bei 24,7 %, ca. 60 % der Patienten, die nach einem Jahr in Remission waren, blieben auch in Woche 156 noch in Remission.

In der PURSUIT-M Studie wurde die Wirksamkeit von subkutanem Golimumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die zuvor keine TNF-Antikörper Therapie erhalten hatten, gezeigt [358]. Bei Patienten, die in Woche 6 auf Golimumab angesprochen hatten, war dies in Woche 54 noch bei 47 % (50 mg Golimumab s. c. alle 4 Wochen) bzw. 49,7 % (100 mg Golimumab s. c. alle 4 Wochen) dieser Patienten der Fall, im Vergleich zu 31,2 % unter Placebo. Unter 100 mg Golimumab s. c. alle 4 Wochen wurde eine klinische Remission mit 27,8 % und Mukosaheilung mit 42,4 % in Woche 54 berichtet (Placebo 15,6 % bzw. 26,6 %).

Remissionserhalt mit Vedolizumab

Die Wirksamkeit einer längerfristigen Therapie mit Vedolizumab konnte durch die GEMINI-I Studie erbracht werden [423] . Unter 8-wöchentlicher Therapie mit 300 mg Vedolizumab wurde eine Remissionsrate von 41,8 % in Woche 52 berichtet, unter 4 wöchentlicher Therapie lag die Rate bei 44,8 % (Placebo 15,9 %). Allerdings konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der 4- und 8-wöchentlichen Applikation von Vedolizumab herausgearbeitet werden [456]. In einer Subgruppen-Analyse der GEMINI-I Studiendaten erwies sich Vedolizumab sowohl bei TNF-Antikörper-naiven als auch -exponierten Patienten als wirksam, wenngleich die Remissionsraten bei den TNF-Antikörper-Versagern geringer waren (46,9 % versus 36,1 % in Woche 52) [457]. In einer kürzlich publizierten follow-up Studie zeigten sich auch drei Jahre nach erfolgreicher Induktionstherapie noch bei 50 % der Patienten, die initial auf Vedolizumab angesprochen hatten, eine endoskopische Mukosaheilung [458]. Real World Daten belegen in einer deutschen Kohorte eine steroidfreie klinische Remission nach 54 Wochen bei 22 % der initial auf Vedolizumab eingestellten Patienten [459]. Bei 56 % dieser Patienten wurde Vedolizumab bereits nach einem medianen Zeitraum von 18 Wochen gestoppt. In einer französischen Kohorte betrug die steroidefreie klinische Remission bei Patienten unter Vedolizumab nach einem Jahr 40,5 %. Der überwiegende Anteil der Patienten, der sich zu Woche 22 in Remission befand zeigt auch in Woche 54 noch eine klinische Remission [460]. In einer Metaanalyse konnte die remissionserhaltende Wirkung von Vedolizumab in der Prävention eines Rezidivs bestätigt werden [461].

Kombinationstherapien im Remissionserhalt

In der UC-SUCCESS Studie wurde die Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Azathioprin (2,5 mg/kg Tagesdosis) und Infliximab (5 mg/kg Woche 0,2,6,14) hinsichtlich Remission in Woche 16 untersucht [420]. Die Kombinationstherapie erwies sich mit einer steroidfreien Remissionsrate von 39,7 % in Wochen der jeweiligen Monotherapie der Einzelsubstanzen überlegen (IFX Monotherapie 22,1 %; Azathioprin Monotherapie 23,7 %). Eine Mukosaheilung trat in 62,8 % unter Kombinationstherapie auf, unter IFX Monotherapie lag diese bei 54,6 % im Vergleich zu 36,8 % bei Azathioprin Monotherapie. Zu beachten ist hier jedoch, dass die Remissionsrate nur zum Zeitpunkt in Woche 16 und nicht über einen längeren Zeitraum untersucht wurde. Zudem waren die eingeschlossenen Patienten naiv für eine Therapie mit Thiopurinen und TNF-Antikörpern.

Belastbare Daten für eine Kombinationstherapie aus Azathioprin zusammen mit Adalimumab oder Golimumab l liegen für die Therapie der Colitis ulcerosa nicht vor. In einer retrospektiven Analyse von 23 Patienten, die unter Adalimumab Therapie einen Wirkverlust erlitten hatten und infolgedessen einen Immunmodulator erhalten hatten (Thiopurine n = 14; MTX n = 9), kam es bei 11 Patienten (48 %) zu einer Rückbildung der anti-Adalimumab-AK, einem Wiederanstieg des Adalimumab Talspiegels und einem klinischen Ansprechen [462]. Allerdings befanden sich unter diesen 23 Patienten nur zwei mit Colitis ulcerosa, sodass die Ergebnisse keine allgemeine Empfehlung für eine Kombinationstherapie mit Adalimumab erlauben. Prospektive Daten zur Behandlung des Morbus Crohn zeigen in der Kombinationstherapie keinen signfikant besseren Verlauf verglichen mit der Adalimumab-Monotherapie, wenngleich bei dem sekundären Endpunkt Mukosaheilung ein Vorteil der Kombinationstherapie gezeigt werden konnte [463].

Studien, die die einzelnen Substanzen im direkten Vergleich hinsichtlich ihrer Wirksamkeit im Remissionserhalt untersuchen, fehlen. Eine Empfehlung, welche Substanz zu bevorzugen ist, kann daher nicht abgegeben werden. Üblicherweise wird jedoch die Erhaltungstherapie mit der Substanz durchgeführt, mit der eine Remissionsinduktion erreicht werden konnte.

Remissionserhaltung mit JAK-Inhibitoren

Die remissionserhaltende Therapie mit Tofacitinib wurde in der OCTAVE Sustain Studie untersucht. Hier wurden Patienten aus der OCTAVE-1 und OCTAVE-2 Studie mit Ansprechen auf Tofacitinib eingeschlossen. Die Remissionsrate betrug 34,3 % zu Woche 52 bei Patienten in der 5 mg Gruppe und 40,6 % in der 10 mg-Gruppe versus 11,1 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,001 für beide Vergleiche mit Placebo) [359]. Sicherheitsaspekte zu Tofacitinib sind unter der Empfehlung 3.29 aufgeführt.

Der remissionshaltende Effekt von Filgotinib wurde in der SELECTION-Studie untersucht [361] Patienten mit einem klinischen Ansprechen in der Induktionsphase wurden mit Filgotinib vs Placebo in der Erhaltungsphase bis Woche 58 weiterbehandelt. 37,2 % der Patienten, die mit 200 mg Filgotinib weiterbehandelt wurden, hatten im Vergleich zu 11,2 % in der Placebo-Gruppe eine klinische Remission (Differenz 26,0 %, 95 % CI 16,0–35,9; p < 0,0001). Eine klinische Remission wurde bei 37,0 % der Patienten unter Ozanimod vs. 18,5 % in der Placebogruppe [bei Patienten mit einem klinischen Ansprechen in Woche 10], P < 0,001 erreicht. Auch in den sekundären Endpunkten einschließlich der 6-monatigen steroidfreien Remission (27,2 % vs. 6,4 %, p = 0,0055) sowie bei der endoskopischen und histologischen Remission ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen Filgotinib 200 mg und Placebo. Relevante Sicherheitssignale konnten auch in der Erhaltungstherapie nicht identifiziert werden. Die Wirksamkeit von Upadacitinib bei Patienten in der Erhaltungstherapie einer Colitis ulcerosa nach Remissionsinduction mit 45 mg/die wurde in der U-ACHIEVE maintenance Studie untersucht [362] (s. auch Kommentar zu 3.26). Es wurden Dosierungen von 15 mg und 30 mg/die eingesetzt, für die beide ein remissionserhaltender Effekt nachgewiesen werden konnte. Grundsätzlich sollte aufgrund der unter 3.26 beschriebenen potentiellen Nebenwirkungen die niedrigste zum Remissionserhalt notwendige Dosierung gewählt werden.

Remissionserhaltung mit Ozanimod

In der True North Studie wurde der remissionerhaltende Effekt einer Therapie mit Ozanimod bei Patienten untersucht, die auf eine Induktionstherapie mit Ozanimod in Woche 10 angesprochen haben [368]. Nach 52 Wochen zeigte sich ein signifikanter Unterschied bzgl. der klinischen Remission (37 vs. 18,5 %, p < 0,001). Auch in allen sekundären Endpunkten ergaben sich signifikante Unterschiede im Vergleich zu Placebo einschließlich der steroidfreien Remission (31,7 % vs. 16,7 %, p < 0,001).

Remissionserhaltung mit Ustekinumab und Mirikizumab

Die Wirksamkeit einer remissionserhaltenden Therapie mit Ustekinumab wurde in den UNIFI-Studien untersucht. Die remissionserhaltende Therapie mit Mirikizumab wurde in der LUCENT-2 Studie untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, die ein Ansprechen auf die Induktionstherapie aufwiesen.

Die Studiendaten sowie die Sicherheitsaspekte werden ausführlich unter der Empfehlung 3.29 diskutiert.

Hintergrund 

Bisher liegen keine ausreichenden Studiendaten vor, die einen Einsatz von Methotrexat oder Tacrolimus zur Remissionserhaltung nahe legen würden. Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit Methotrexat mit 67 Patienten zeigte, dass eine orale Therapie mit 12,5 mg Methotrexat pro Woche keine Remissionserhaltung über einen Zeitraum von 9 Monaten ermöglicht [464].

Verschiedene retrospektive Studien haben sich mit der Wirksamkeit von Methotrexat in der Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa beschäftigt. Die meisten dieser Patienten wiesen ein Therapieversagen oder eine Unverträglichkeit auf Azathioprin auf. Die Ansprechraten bzw. die Remissionsraten lagen in diesen Studien zwischen 30–80 % [443] [465]. Insgesamt ist die Datenlage zur Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa sehr heterogen. Eine systematische Cochrane Metaanalyse kam zu dem Ergebnis, dass Methotrexat für die Erhaltungstherapie der Colitis ulcerosa zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden kann [466].

Hintergrund 

Zu keiner der genannten Substanzen bestehen ausreichend Daten, um weder die optimale Therapiedauer noch die optimalen Voraussetzungen, die Therapie zu beenden, abzuschätzen. Über die Dauer der remissionserhaltenden Therapie sollte daher im Einzelfall entschieden werden.

In einer retrospektiven Studie wurde die Wirksamkeit von Azathioprin bei 346 Patienten mit Colitis ulcerosa untersucht, die Remissionsraten nach einem, zwei und fünf Jahren lagen 95 %, 69 % und 55 % [446]. Einschränkend muss hier der retrospektive Charakter beachtet werden, zudem waren Remission und Schub der CU lediglich über die Abwesenheit bzw. den Einsatz einer Steroidmedikation definiert. Die Zunahme der Lymphomrate nach einer mehrjährigen Thiopurintherapie sollte berücksichtigt werden.

Auch für den Einsatz von Biologika (TNF-Antikörper, Vedolizumab, Ustekinumab, Mirikizumab) bzw, für JAK-Inhibitoren (Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib) und Ozanimod ist die optimale Therapiedauer nicht bekannt. In den jeweiligen Zulassungsstudien, die für Infliximab [355] [356] [358] und Vedolizumab [423] ebenso wie für die anderen Biologika, JAK-Inhibitoren und Ozanimod eine Erhaltungstherapie über ca. ein Jahr vorsahen, konnte eine Überlegenheit im Remissionserhalt gegenüber Placebo dokumentiert werden. Eine TNF-Antikörper-Therapie sollte daher über mindestens ein Jahr erfolgen. Inwieweit Patienten, die sich nach einem Jahr in Remission befinden, von einer Fortführung dieser Therapie profitieren, und, ob die Remission rein klinisch oder endoskopisch definiert sein sollte, ist derzeit nicht abschließend geklärt.

Nach Beendigung einer TNF-Antikörper-Therapie wird ein relevanter Anteil der Patienten binnen 12 Monaten nach Therapieende einen erneuten Schub erleiden. In einer Meta-Analyse aus 2016 betrug die Rezidivrate 12 Monate nach Beendigung einer Therapie mit Infliximab oder Adalimumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa 28 %, das Wiederansprechen auf die zuvor beendete Therapie betrug ca. 80 % [81]. Eine weitere Metaanalyse, die sowohl Patienten mit Morbus Crohn als auch mit Colitis ulcerosa einschloss, zeigte eine Relapserate von etwa 50 % 2 Jahre nach Beendigung einer TNF-Antikörper Therapie [467].

Hintergrund 

Trotz steigender Anzahl verfügbarer medikamentöser Therapien bei Colitis ulcerosa und der Möglichkeit der Kombinationstherapie für gewisse Präparate ist die Zahl der effektiven Therapien weiterhin limitiert. Die Ansprech- und Remissionsraten unter Zweit- und Drittlinien-anti-TNF-alpha-Inhibitor-Therapie sind zudem sehr gering, sodass die verfügbaren Therapien in einer optimalen Dosierung und optimalen Dosierungsintervallen angewendet werden sollten.

Drug Monitoring bei TNF-Antikörpern

Die Serumtalspiegel von Infliximab, Adalimumab und Golimumab korrelieren mit der klinischen Wirksamkeit und hohe Talspiegel werden häufiger bei Patienten mit klinischer und endoskopischer Remission in Form einer Mukosaheilung gefunden [357] [468] [469] [470] [471] [472]. In einer kürzlichen Metaanalyse mit 3483 Patienten unter Einbeziehung von 22 Studien in den Indikationsbereichen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa korrelierten Infliximab Talspiegel > 2 µg/ml mit einem guten klinischen Ansprechen und niedrigen CRP-Spiegeln [473]. Als untere Grenzwerte für Talspiegel, die mit einer hohen Wahrscheinlichkeit mit klinischer Remission einhergehen, werden für Adalimumab-Talspiegel von > 6 μg/l [468] [474] und für Golimumab Talspiegel > 2,5 μg/ml in Woche 6 bzw. in der Erhaltungstherapie > 1,4 μg/ml berichtet [475] . Im Falle von nachweisbaren, gegen Biologika gerichteten Antikörpern und gleichzeitig niedrigem Talspiegel, führte eine Therapiefortführung bei CED Patienten nur in 17 % zum Erfolg, hingegen erbrachte ein Wechsel auf einen TNF-Antikörper ein Ansprechen von ca. 92 % [476]. Hierbei handelte es sich jedoch um eine retrospektive Auswertung [476] . Weiterhin muss berücksichtigt werden, dass bei einem relevanten Anteil von Patienten, die nach Versagen einer IFX Therapie auf Adalimumab umgestellt werden, anti-Adalimumab-Antikörper auftreten werden, die mit einem Wirkverlust einhergehen [477] . Sollte trotz niedrigem Talspiegel und nachweisbaren Antikörpern gegen einen TNF-Antikörper die Dosis erhöht oder das Applikationsintervall verkürzt werden, muss mit einer erhöhten Rate an allergischen Reaktionen gerechnet werden; in einer Meta-Analyse aus 2014 erhöhten anti-IFX-Antikörper das Risiko für eine allergische Infusionreaktion um 2,4, schwere allergische Reaktionen sogar um das 5,8fache [478] . Liegen ein hoher Talspiegel und gleichzeitig Antikörper gegen TNF-Antikörper vor, sollte beachtet werden, dass derartige Antikörper teilweise transient vorkommen [479] und bei Fortführung der Therapie bei zwei von drei Patienten im Verlauf verschwinden [480]. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 247 Patienten konnte gezeigt werden, dass ein therapeutisches Drug Monitoring durch Messung von Talspiegeln und korrespondierenden Autoantikörpern bei mehr als 70 % der CED-Patienten in therapeutischen Konsequenzen resultierte [481]. Nichtsdestrotrotz kann das therapeutische Drug Monitoring nicht alle klinischen Fragen beantworten und zum gegenwärtigen Zeitpunkt aufgrund zahlreicher Limitationen allenfalls als eine von vielen Methoden bei der Therapiesteuerung der Colitis ulcerosa empfohlen werden.

Drug Monitoring Vedolizumab

Im Rahmen der Zulassungsstudie GEMINI-I wurde berichtet, dass ein höherer Talspiegel in Woche 6 mit höheren Ansprech- und Remissionsraten assoziiert war [423]. Die ersten klinischen Erfahrungen mit der Talspiegelbestimmung bei Vedolizumab sind derzeit noch sehr begrenzt, deuten aber darauf hin, dass ein Vedolizumab Drug Monitoring zur Therapieoptimierung nützlich sein kann. Eine eindeutige Empfehlung zur Anwendung von Vedolizumab Drug Monitoring kann derzeit nicht gegeben werden [482] [483] [484].

Drug Monitoring Calcineurininhibitoren

Die effektiven Talspiegel bei Calcineurininhibitoren sind interindividuell sehr unterschiedlich, sodass hier zur Therapiesteuerung regelmäßige Talspiegelkontrolllen und Dosisanpassungen erforderlich sind. Die Wirksamkeit von Ciclosporin und Tacrolimus bei Colitis ulcerosa wurde bereits ausführlich erläutert (siehe Hintergrund zu den Empfehlungen 3.26–3.28). Zusammengefasst wird für Ciclosporin A aktuell eine initiale Dosis von 2 mg/kg KG mit nachfolgender Dosisanpassung gemäß Talspiegel empfohlen. Der optimale Spiegel ist weiterhin nicht bekannt, angestrebt werden sollen Talspiegel von 250–400 ng/ml. Für Tacrolimus wird initial mit 0,05 mg Tacrolimus/kg KG zweimal täglich oral behandelt, nachfolgend soll die Therapie nach Talspiegel gesteuert werden, wobei auch hier der optimale Talspiegel nicht bekannt ist. Empfohlen werden Talspiegel zwischen 4–8 ng/ml [485], 5–10 ng/ml [391] bzw. 10–15 ng/ml [390]. Evidenzbasierte Empfehlungen zur Häufigkeit der Spiegelmessungen bestehen nicht. In der initialen Behandlungsphase werden die Spiegelmessungen häufiger erforderlich sein, beispielsweise einmal wöchentlich. Im Falle stabiler Spiegel unter stabiler Dosis kann die Häufigkeit der Talspiegelmessungen reduziert werden. Limitierend wirkt sich oftmals die Talspiegel-abhängige Nebenwirkungsrate aus und nicht alle Patienten werden auf Dauer einen hohen Talspiegel (10–15 ng/ml) tolerieren.

4. Infektiologische Probleme

Das Verständnis der Pathogenese der Colitis ulcerosa konnte in den letzten Dekaden deutlich erweitert werden. Klinische und experimentelle Befunde weisen einer gastrointestinalen Barrierestörung und einer Fehlregulation des Immunsystems kausale Bedeutungen zu. Es gibt jedoch keine Erkenntnisse, die belegen, dass Patienten mit der Erkrankung selbst einen Immundefekt mit daraus resultierender erhöhter Suszeptibilität für bakterielle oder virale Infektionen entwickeln. Vielmehr bedingt die Therapie mit immunsuppressiven Medikamenten partielle Defizite im angeborenen und erworbenen Immunsystem, die gehäuft zu typischen und opportunistischen Infektionen führen können. Bei schweren Krankheitsverläufen kann die daraus resultierende Mangelernährung eine Medikamenten-induzierte Immundefizienz verstärken.

Hintergrund 

Jedes immunmodulierend wirkende Medikament birgt für Patienten mit Colitis ulcerosa ein erhöhtes Infektionsrisiko, welches aber nicht individuell quantifizierbart ist [308]. Eine Fallkontrollstudie mit insgesamt 300 Patienten mit CED zeigt, dass das Risiko an einer opportunistischen Infektion zu erkranken bei einer Monotherapie mit Steroiden, Azathioprin/6-Mercaptopurin oder Infliximab im Gegensatz zu Patienten ohne immunsuppressive Therapie jeweils um den Faktor 3 erhöht war. Werden jedoch zwei oder drei der genannten Medikamente in Kombination angewendet, kam es zu einem drastischen Anstieg des Infektionsrisikos (OR 14,5) [12]. Die Therapie mit anti-Integrin-Antikörpern bedingt wahrscheinlich kein erhöhtes Infektionsrisiko [486].

In der Abschätzung des Risikos für therapieinduzierte Infektionen wird häufig vergessen, dass systemische Steroide ein relevantes Infektionsrisiko beinhalten [487]. Daten aus der Rheumatologie zeigen, dass bei Patienten mit einer Tagesdosis von mehr als 10 mg Prednison oder einer kumulativen Dosis von mehr als 700 mg oder einer Therapiedauer von mehr als zwei Wochen das Infektionsrisiko erhöht ist [488] [489]. Eine Untersuchung von ca. 500 an Tuberkulose neuerkrankten Patienten zeigt, dass das Risiko, unter einer laufenden Steroidtherapie an einer aktiven Tuberkulose zu erkranken, im Vergleich zu Patienten ohne Steroiden auf das fünffache erhöht ist. Dabei hatten Patienten mit einer maximalen Steroidtagesdosis von weniger als 15 mg/Tag ein etwa 3-fach, mit mehr als 15 mg/Tag ein nahezu 8-fach erhöhtes Risiko [490].

Für CED-Patienten, die älter als 50 Jahre sind, ist gegenüber < 25jährigen Patienten ein dreifach höheres Risiko beschrieben, an Infektionen zu erkranken [12] [491] [492]. Mögliche Gründe für ein erhöhtes Infektionsrisiko im Alter sind Veränderungen sowohl im angeborenen als auch im erworbenen Immunsystem [493]. Daten zu Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigen, dass Komorbiditäten (z. B. Nierenfunktionsstörungen, Diabetes mellitus) und aus der Anamnese zu erfragende, durchgemachte schwere Infektionskrankheiten weitere Risikofaktoren für die Entwicklung von Infektionen darstellen [494]. Auch bei CED-Patienten ist ein Diabetes als ein manifester Risikofaktor für Infektionen beschrieben worden [495]. Insbesondere bei älteren Patienten muss deshalb das medikamentös induzierte Infektionsrisiko gegenüber dem möglicherweise geringeren Operations-spezifischen Risiko einer Proktokolektomie abgewogen werden.

Hintergrund 

Eine immunsuppressive Therapie, inklusive einer TNF-Antikörpertherapie, bzw. eine Chemotherapie kann bei HBV-Trägern das Risiko einer HBV-Reaktivierung signifikant erhöhen. Die Inzidenz einer HBV-Reaktivierung während bzw. nach einer Chemotherapie beträgt bei HBs-Ag-Trägern 15–50 % [496] [497]. Obwohl die HBV-Reaktivierung bei HBsAg-negativen Patienten deutlich seltener auftritt, wurde auch bei 14–20 % der anti-HBc- und anti-HBs-positiven Patienten mit Lymphomen unter einer Chemotherapie eine Reaktivierung beschrieben [498]. Eine spanische Studie beschreibt bei 3 von 80 Patienten mit Morbus Crohn eine chronische HBV-Infektion. Zwei der Patienten entwickelten nach Beendigung der Infliximab-Therapie eine schwere Hepatitis, der dritte Patient verstarb aufgrund von Komplikationen einer Leberzirrhose [499]. Diese Beispiele zeigen, dass die Problematik der Reaktivierung nicht nur in den Langzeitfolgen (z. B. Zirrhose oder hepatozelluläres Karzinom) besteht, sondern auch das Risiko einer akuten Exazerbation der Hepatitis B mit fulminantem Verlauf erhöht ist [500]. Somit wird für alle Patienten, bei denen eine immunsuppressive Therapie eingeleitet werden soll, vor Beginn der Behandlung ein Screening auf HbsAg- und anti-HBc-Antikörper empfohlen. Bei seronegativen Patienten wird eine Impfung empfohlen. Eine medikamentös-präventive Therapie mit Nukleos(t)idanaloga wirkt der HBV-Reaktivierung entgegen und ist daher bei HBsAg-positiven Patienten indiziert. Bei HBs-Ag-negativen und anti-HBc-Antikörper-positiven Patienten wird eine engmaschige ALT- und HBV-DNA-Kontrolle empfohlen. Bezüglich der Dauer und Art der medikamentös-präventiven Therapie sowie dem Management von HBs-Ag-negativen und anti-HBc-Antikörper-positiven Patienten wird auf aktuelle Leitlinien verwiesen [501].

Vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie – streng genommen gehört auch hierzu eine Steroidstoßtherapie – sollte ein Tuberkulose-Screening durchgeführt werden. Besser ist es, wenn dieses schon mit der Diagnosestellung einer CU durchgeführt wurde. Grundsätzlich stehen für die immunodiagnostische Testung der Tuberkulinhauttest (THT) bzw. Interferon-Gamma Release Assay (IGRA), ggf. auch in Kombination mit einer Röntgen-Thoraxuntersuchung, zur Verfügung. Alle zur Verfügung stehenden Testverfahren haben Schwächen; für den IGRA wird die Gefahr eines falsch negativen Testergebnisses gering eingestuft, kann jedoch, vor allem bei Patienten mit schwerer Lymphopenie und Immunsuppression nicht ausgeschlossen werden [502]. Für den THT gilt, dass eine abgeschwächte Immunkompetenz falsch negative Ergebnis bedingen kann; bei geimpften Personen fällt dieser falsch positiv aus [503]. Neben dem IGRA können auch durch eine Röntgenaufnahme der Lunge Zeichen einer durchgemachten, aber unbehandelten Tuberkulose ohne Anhalt für Aktivität (kalzifizierte Knötchen, Spitzenfibrose, Pleuraschwielen) erfasst werden und als Indikation zur Chemoprävention betrachtet werden (siehe Empfehlung 4.18).

Das Tuberkulose-Risiko ist beim Einsatz von TNF-alpha-Inhibitoren im Vergleich zu anderen immunmodulierenden/-suppressiven Medikamenten wahrscheinlich am größten. Vor diesem Hintergrund wird empfohlen die Tuberkulose-Diagnostik vor Beginn einer Therapie mit TNF-alpha-Inhibitoren zu aktualisieren, nachdem eine zwischenzeitliche Tuberkulose-Neuinfektion seit Erstdiagnose der CED und Tuberkulose-Screening nicht ausgeschlossen werden kann. Verschiedene Fachgesellschaften empfehlen bei Patienten mit kontinuierlicher anti-TNF-Therapie eine jährliche Wiederholung des TB-Screenings. Hintergrund sind Konversionsraten von TB-Screening negativen zu TB-Screening-positiven Patienten von bis zu 30 % [504]. Aufgrund der niedrigen Prävalenz der Tuberkulose in Deutschland kann dieser Empfehlung nicht gefolgt werden. Allerdings sollten bei Personen mit einem erhöhten Expositionsrisiko (z. B. Flughafenpersonal, Personen, die in Lungenkliniken arbeiten, Fernreisende in TB-Endemiegebiete, etc.), das Screening jährlich wiederholt werden.

Wenn auch keine epidemiologischen Daten zu einem erhöhten Tuberkuloserisiko bei einer Therapie mit anti-Integrin-Inhibitoren oder JAK-Inhibitoren vorliegen (in allen Zulassungsstudien wurden Patienten mit latenter Tuberkulose ausgeschlossen), sollte auch unter Berücksichtigung der Zulassung eine Tuberkulose vor Einleitung einer Therapie ausgeschlossen werden.

Die Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) erfolgt zumeist im Kindesalter und verläuft häufig asymptomatisch. Bei Jugendlichen oder Erwachsenen manifestiert sich die Primärinfektion in 30–60 % aller Fälle als infektiöse Mononukleose. Ab dem 40. Lebensjahr sind ca. 95 % der Menschen mit EBV infiziert. Nach einer asymptomatischen oder symptomatischen Infektion persistiert das EBV in B-Zellen in der Zirkulation unter der Kontrolle von EBV-spezifischen zytotoxischen T-Zellen lebenslang [505]. Ist die Immunsurveillance der T-Zellen gestört, z. B. in einer Posttransplantationssituation, kommt es zu einer verstärkten Proliferation EBV-infizierter B-Zellen mit dem Risiko der Entwicklung eines post-Transplantations B-Zell-Lymphoms bzw. einer lymphoproliferativen Erkrankung (PTLD) [506]. Dabei ist eine primäre EBV-Infektion in den ersten Jahren nach Transplantation mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine PTLD verbunden [507] [508].

Hintergrund 

Patienten mit CU haben ein erhöhtes Risiko, an einer impfpräventablen Infektionskrankheit zu erkranken und auch deswegen hospitalisiert zu werden [509]. Mehrere Versorgungsforschungsprojekte ergaben, dass viele CED-Patienten nur einen unzureichenden Impfschutz aufweisen. Der wichtigste Vorbehalt gegen die Durchführung einer Schutzimpfung ist eine oftmals unreflektierte Angst vor Nebenwirkungen. Ebenso wurde häufig eine Verschlimmerung der Grundkrankheit durch eine Impfung befürchtet; die allermeisten Patienten sind aber grundsätzlich bereit, empfohlene Schutzimpfungen durchführen zu lassen [510].

Bei allen Patienten mit CU sollte bei Diagnosestellung und nachfolgend in regelmäßigen (z. B. jährlichen) Abständen die Einhaltung der allgemeinen Impfempfehlungen des RKI überprüft werden. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ist es oft noch möglich, fehlende Lebendimpfungen (v. a. Masern, Röteln, Varizellen) nachzuholen. Nach Beginn einer systemischen immunsuppressiven Therapie sind Lebendimpfungen formal kontraindiziert, wenngleich wohl dennoch sicher durchführbar [511].

Es sollte berücksichtigt werden, dass unter einer laufenden Immunsuppression, insbesondere unter einer anti-TNF-Therapie sowie einer kombinierten Immunsuppression die Ansprechraten einer Impfung reduziert sind und hier ein entsprechendes Monitoring erfolgen sollte [512].

Unabhängig vom Krankheitsschweregrad und der Therapie sollte jährlich gegen Influenza A/B geimpft werden. Alle Patienten mit (potentiell notwendiger) immunsuppressiver Therapie sollen als Indikationsimpfung gegen Pneumokokken geimpft werden. Die Erstimpfung sollte möglichst mit PCV13 und die Nachimpfung mit PPV23 erfolgen. Individuell sinnvoll können Impfungen gegen Meningokokken, Hämophilus influenzae und spezifische Reiseimpfungen sein.

Hintergrund 

Das Auftreten einer PJP wurde während der Therapie mit Steroiden, Thioguaninen, MTX, Calcineurin-inhibitoren oder Biologika beobachtet, wobei die Calcineurininhibitor-Therapie und Kombinationstherapien das höchste Risiko zu tragen scheinen [513]. Die vorliegenden retrospektiven Studien zeigen eine relativ geringe absolute Inzidenz: In der Olmsted County-Kohorte zeigten sich trotz unregelmäßiger Prophylaxe bei 937 Patienten (6066 Patientenjahre follow-up) lediglich 3 Fälle einer PJP [514]. In einer Analyse von Kostenträgerdaten zeigte sich eine Risikoerhöhung von 3 auf 10,6/100 000 Personenjahre bei CED im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, aber einen weiteren Anstieg auf 32/100 000 Personenjahre für CED-Patienten unter Immunsuppression [515]. Systematisch erhobene Daten zum PJP-Risiko unter definierten immunsuppressiven Regimen bei CED liegen nicht vor, so dass der Empfehlung auch Erfahrungen aus anderen Grunderkrankungen zugrunde liegen (siehe dazu auch: [332]).

Die TMP/SMX-Prophylaxe ist hocheffektiv zur PJP-Prävention bei Kindern und Erwachsenen mit hämatologischen Erkrankungen, Knochenmarkstransplantation und Organtransplantation [516]. In der ECCO-Leitlinie von 2014 „Opportunistische Infektionen“ wird eine PJP-Prophylaxe unter Dreifachimmunsuppression, die einen CNI oder TNF-Antikörper beinhaltet, empfohlen, bei Zweifachimmunsuppression mit einem CNI soll eine Prophylaxe erwogen werden [332]. Eine CD4-Zellzahl < 200/µl stellt bei zahlreichen HIV-unabhängigen Erkrankungen einen wichtigen Risikofaktor für die PJP dar [517], für eine dezidierte Empfehlung zur CD4-Monitoring bei CED ist die Datenlage jedoch unzureichend. Als prophylaktisches Regime wird dreimal pro Woche die Einnahme von Sulfamethoxazol/Trimethoprim (800/160 mg) empfohlen, die eine gute Verträglichkeit zeigt [516] [518]. Bei einer Sulfonamid-Allergie wird die Hinzuziehung eines Infektiologen angeraten.

Hintergrund 

Eine routinemäßige Diagnostik auf C. difficile bei leichten Schüben wird nicht empfohlen, da in dieser Situation C. difficile-Infektionen (CDI) selten sind [43] [519]. Bei hospitalisierten Patienten und bei Patienten nach Antibiotikatherapie ist die Infektionsrate durch C. difficile jedoch höher. CED-Patienten mit einer CDI weisen, im Gegensatz zu CED-Patienten ohne C. difficile-Erkrankung, eine längere Krankenhausverweildauer und eine vierfach höhere Mortalität auf. Daher ist hier ein Screening auf C. difficile zu empfehlen [53] [339] [520].

Glukokortikoide (OR 2,5), Immunomodulatoren (OR 1,6) und TNF-Antikörper (OR 2,7) sind Risikofaktoren für eine schwere CDI [521] [522] [523]. Erfahrungen bei CED-Patienten sowie aus dem Bereich der Transplantationsmedizin zeigen, dass eine immunsuppressive Therapie mit einer höheren Inzidenz (OR 2,5 für AZA/6-MP oder MTX) und höherem Schweregrad der Erkrankung einhergeht [53] [524]. Eine Steroidtherapie bedingt im Vergleich zu AZA/6-MP und MTX bei 10 662 CED-Patienten eine Verdreifachung des Risikos für eine CDI (RR 3,4; 95 % CI 1,9–6,1) [522]. Weitere Risikofaktoren sind eine (stattgehabte) Antibiotikatherapie oder die Ernährung über eine nasogastrale Sonde/PEG [525]. CED-Patienten mit C.-difficile-Erkrankung weisen bei einer Protonenpumpeninhibitor-Therapie ein knapp vierfach erhöhtes Rezidivrisiko für eine C. difficile-Colitis auf [341].

Hintergrund 

Der C. difficile-Nachweis soll zeitnah durch eine sensitive Diagnostik erfolgen [340]. Hierfür reicht in der Regel eine breiig-flüssige Stuhlprobe; eine Diagnostik aus geformtem Stuhl ist nicht indiziert. In besonderen Situationen, z. B. bei Patienten mit einem Ileus, können Rektalabstriche verwandt werden. Ein allgemein akzeptierter labordiagnostischer Algorithmus existiert nicht; darauf weist auch die aktuelle ESCMID-Leitlinie (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) hin [526]. Grundsätzlich ist zwischen einem ein- und einem mehrstufigen Vorgehen zu unterscheiden. Aufgrund des notwendigen Zeitaufwands sind der direkte Antigennachweis im Stuhl (Glutamat-Dehydrogenase [GDH]), der direkte Nachweis der Toxine A/B (sogenannte Schnelltests) bzw. molekularbiologische Testverfahren zum Toxin-Nachweis geeignet [340]. Der GDH-Nachweis ist aber unspezifisch und muss durch einen zweiten spezifischen Test bestätigt werden. Bei schweren, nach dem IfSG meldepflichtigen Infektionen, bei Patienten mit wiederholten Rezidiven und im Rahmen nosokomialer Ausbrüche sollte zusätzlich ein kultureller Nachweis angestrebt werden. Das erlaubt den Nachweis epidemiologisch besonders bedeutsamer Stämme (z. B. Ribotyp 027) und die Antibiotikaresistenztestung [527]. Hinzuweisen ist auch auf die Tatsache, dass ein negativer Stuhltest auf C. difficile-Toxine nicht ausreicht, um eine pseudomembranöse Colitis auszuschließen.

Bei CU-Patienten und andere Patienten mit einer Immunsuppression reichen wohl niedrigere Toxinmengen (die der Diagnostik entgehen) aus, um eine pseudomembranöse Colitis auszulösen. Wiederholte Stuhl-Untersuchungen zum Toxin-Nachweis oder die Durchführung einer C. difficile-Kultur mit anschließendem Toxin-Nachweis werden deshalb empfohlen [528]. In diesen Fällen kann auch eine Sigmoidoskopie weitere Informationen bringen, insbesondere bei refraktären Patienten mit negativen Stuhlkulturen [527]. Auch hier schließt ein negativer Befund aber die Infektion nicht aus, zumal das endoskopisch typische Bild mit Ausbildung von Pseudomembranen häufig nicht zu beobachten ist.

Hintergrund 

Wichtig in der Behandlung eines Patienten mit Clostridioides difficile-Infektion (CDI) ist die Kontaktisolation, Kittel- und Handschuhpflege sowie Händereinigung mit Seife und sporiziden Desinfektionsmitteln [529]. Sofern der klinische Verlauf es zulässt, sollte bei jedem Patienten mit einer CDI zunächst eine laufende antibiotische Therapie beendet werden.

Zur Therapie der CDI bei Patienten mit CED gibt es nur wenige Studien überhaupt; kontrollierte prospektive Studien fehlen gänzlich. Die aktuellen Therapieempfehlungen leiten sich deshalb aus Studien zur CDI bei Patienten ohne CED ab. In diesen Studien sind zuallermeist Patienten mit CED ausgeschlossen, insofern handelt es sich um Analogieschlüsse, die aufgrund der Systematik negative Einflüsse auf den Evidenzgrad haben müssen. Seit der 2017 erstellten und publizierten 2018 Aktualisierung der US-amerikanischen Leitlinien durch die Infectious Diseases Society of America (IDSA) und die Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) gelten oral verabreichtes Vancomycin oder Fidaxomicin als Mittel der ersten Wahl; Metronidazol wird nicht mehr empfohlen und sollte nur eingesetzt werden, wenn die Behandlung mit Vancomycin oder Fidaxomicin nicht möglich ist oder eine relativ blande Verlaufsform vorliegt [530]. Die Empfehlung jetzt primär Vancomycin bei CDI bei CED einzusetzen, ist die wesentliche Veränderung der Empfehlungen zur Therapie in der aktualisierten Version. Zur Behandlung der CDI wird als initiale antibiotische Therapie eine Behandlung mit Vancomycin 125 mg/alle 6 Stunden per os für 10 Tage empfohlen. Eine höhere Vancomycin-Dosierung ergibt keinen zusätzlichen Nutzen [531]. Bei Patienten, bei denen eine orale antibiotische Therapie nicht möglich ist, kann die Vancomycinapplikation (500 mg in 100 ml Kochsalzlösung alle 4–12 h) in das Kolon und/oder eine Vancomycingabe (500 mg alle 6 Stunden) über die Nasensonde erfolgen.

Die Empfehlung der IDSA zum primären Einsatz von Vancomycin wird durch eine retrospektive Beobachtungsstudie gestützt, die die Therapieerfolge von Metronidazol und Vancomycin bei 62 Patienten mit CU verglich. Auch Patienten mit leichter Infektion hatten nach Vancomycin-Therapie (n = 13) weniger stationäre Wiederaufnahmen (0 % versus 31 %) und kürzere Krankenhausaufenthalte (6 versus 14 Tage) verglichen mit einer Metronidazol-Therapie (n = 29). Bei Patienten mit schwerer Infektion zeigten sich weniger stationäre Wiederaufnahmen (0 % versus 70 %), aber tendenziell längere Krankenhausaufenthalte (19 versus 11 Tage) bei Vancomycin-Therapie (n = 9) verglichen mit einer Metronidazol-Therapie (n = 10) [532]. Insgesamt ist die Aussagekraft durch den retrospektiven Charakter und die kleine Gruppengröße limitiert.

Fidaxomicin zeigt eine im Vergleich zu Vancomycin geringere Rezidivrate bei insgesamt wohl gleichwertigen primärem Ansprechen bei Patienten ohne CED [533] [534]. Meta-Analysen weisen zum einen eine bessere Wirkung von Fidaxomicin als Vancomycin; andere sehen hier eine Gleichwertigkeit [535]. Die Unterschiede erklären sich zum Teil auch durch die Definition des Zielkriteriums; wird die primäre Heilung untersucht, liegt Gleichwertigkeit vor. Wird eine anhaltende klinische Heilung, also unter Einbeziehung des Rezidivs, als Zielkriterium definiert, ist Fidaxomicin dem Vancomycin überlegen. Hauptnachteil ist jedoch der hohe Preis. Weiterhin ist Fidaxomicin zur Therapie der CDI bei CED bisher nicht zugelassen. Eine pharmakokinetische Untersuchung zeigt keine Unterschiede in der Resorption von Fidaxomicin bei CDI-Patienten mit und ohne CED, so dass eine erhöhte Resorption mit möglicherweise toxischen Nebenwirkungen unwahrscheinlich ist [536]. Andere Medikamente zur Behandlung einer C. difficile-Erkrankung, wie z. B. Rifaximin, Fusidinsäure, Nitazoxanide, Surotomycin oder Cadazolid können zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfohlen werden [537] [538] [539]. Ob eine zusätzliche Gabe von Probiotika bei Antibiotikagabe vor der Entwicklung einer CDI bei CU-Patienten schützt, wie es für Patienten ohne CED beschrieben wurde, ist unklar [540]. Eine weitere Möglichkeit die Rezidivgefahr bei CDI zu reduzieren, ist die Gaben von Bezlotoxumab. Hier handelt es sich um einen humanen monoklonalen Antikörper, der das C. difficile-Toxin B bindet und neutralisieren kann. Bezlotoxumab reduzierte in zwei kontrollierten Studien (MODIFY-I- und -II) die Häufigkeit eines C. difficile-Rezidivs um absolut 10 % [541]. In die MODIFY-Studien konnten auch Patienten mit einer CED aufgenommen werden; die Daten dieser wurden jetzt gepoolt und in einer post-hoc-Analyse für eine Kurzpublikation ausgewertet [542]. So wurden 28 CED-Patienten mit dem Antikörper und 16 Patienten in der Placebo-Gruppe behandelt. Eine initial erfolgreiche Behandlung wurde in der Bezlotoxumab-Gruppe bei 15/28 Patienten (53,6 %) sowie bei 13/16 Patienten (81,3 %) in der Placebogruppe erreicht (statistisch nicht signifikant). Der primäre Endpunkt – Vermeidung einer rekurrenten CDI innerhalb von 12 Wochen – wurde in der Bezlotoxumab-Gruppe in 74,1 % (20/27 Patienten) und in 46,2 % (6/13 Patienten) in der Placebo erreicht. Bezlotoxumab reduziert somit numerisch bei CED-Patienten mit CDI das Rezidivrisiko um ca. 25–30 % (NNT 3–4). Die Auswertung dieses kleinen Patientenkollektivs ergibt keinen statistischen Unterschied zwischen der Verum- und Placebogruppe; dieses mag durch die „Kleinheit“ der Studiengruppe erklärt sein.

Interessanterweise sieht die IDSA/SHEA-Leitlinie bei Kindern zur primären Behandlung einer leichten CDI Metronidazol noch als gleichwertig zu Vancomycin an. Ob allerdings bei Patienten mit CED, einschließlich pädiatrischer Patienten, überhaupt „leichte“ CDI vorliegen, wird vor dem Hintergrund der negativen Einflüsse einer CDI auf den weiteren Verlauf der CED kontrovers diskutiert [543].

Eine gleichzeitig mit der CDI durchgeführte immunsuppressive Therapie sollte soweit wie möglich pausiert oder beendet werden, da immunsuppressiv behandelte CED-Patienten eine höhere Morbidität (u. a. Kolektomie, toxisches Megakolon, Darmperforation) und Mortalität aufwiesen als die Vergleichsgruppe ohne Immunsuppression [341]. Unklar bleibt aber dabei, ob die immunsuppressive Therapie per se einen schwereren Krankheitsverlauf mit potentiell mehr Komplikationen anzeigt. Die klinische Beurteilung des Ansprechens auf die antibiotische Therapie ist bei CED-Patienten mit C. difficile-Infektion, die sich nicht in Remission befinden, bei fortbestehender Diarrhö schwierig. Eine erneute mikrobiologische Stuhldiagnostik als Erfolgskontrolle einer antibiotischen Therapie ist nicht hilfreich, da sowohl C. difficile als auch Toxin A und B noch Wochen nach einer erfolgreichen Behandlung im Stuhl nachgewiesen werden können [544]. Die Prognose einer fulminanten CDI ist ernst. Bei schwerem Krankheitsbild sollte daher im Rahmen einer interdisziplinären Betreuung frühzeitig auch die Möglichkeit der chirurgischen Intervention beachtet werden.

Eine rekurrente oder rezidivierende C. difficile-Erkrankung soll wie eine primäre Episode behandelt werden, weitere Rezidive direkt mit Vancomycin 125 mg/alle 6 Stunden für 10 Tage [340]. Bislang ungeklärt ist das Vorgehen bei Auftreten von mehr als zwei Rezidiven. Bei diesen Patienten ist das Rezidivrisiko besonders hoch. Nach dem zweiten Rezidiv kommt es in 40–60 % der Fälle zu weiteren CDI-Episoden. Kasuistisch und in Fallserien wurden Patienten mit multiplen CDI-Rezidiven erfolgreich mit Vancomycin in verschiedenen Ausschleich- und/oder Pulsschemata behandelt [545]. Theoretische Überlegungen begründen, dass durch die abschließende alternierende Gabe von Vancomycin die im Darm verbliebenen Clostridiensporen an den „Vancomycin-freien Tagen“ aussporen können, um dann als vegetative Formen abgetötet zu werden. Die Evidenz für dieses Vorgehen ist aber niedrig; randomisierte, prospektive Studien (im gegensatz zum FMT, s. u.) fehlen komplett.

Die Erstbeschreibung einer erfolgreichen therapeutischen Übertragung vom Stuhl eines gesunden Donors auf einen Patienten mit einer CDI erfolgte bereits 1958 [546]. Zahlreiche Studien konnten die Effektivität dieser „Stuhltransplantation“ belegen, die inzwischen als fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT) bezeichnet wird. Die erste randomisierte kontrollierte Studie zeigte bei Patienten mit multiplen Rezidiven eine signifikante Überlegenheit des FMT gegenüber einer konventionellen Rezidivtherapie mit Vancomycin [547]. Eine weitere prospektive, randomisierte Studie zeigt eine Überlegenheit des FMT auch gegenüber Fidaxomicin. So wurden in dieser Studie für den FMT Heilungsraten einschließlich negativer C. diff.-Toxintestungen von 71 % im Vergleich zu 33 % (Fidaxomicin) und 19 % (Vancomycin) nachgewiesen [548]. Eine Meta-Analyse beschreibt für einen FMT Heilungsraten von über 90 % [549]. Eine zweite Meta-Analyse kommt zu etwas schlechteren Ergebnissen mit Heilungsraten von 76 %; die aber immer noch höher sind, als die die durch Antibiotikatherapie zu erreichen sind. Diese sind in randomisierten Studien niedriger (67,7 %; 95 % CI, 54,2 %-81,3 %) als in offenen Behandlungsstudien (82,7 %; 71,1 %-94,3 %) (P < 0,001). Subgruppen-Analysen zeigen auch niedrigere Ansprechraten für den FMT mittels Einläufen im Vergleich zur koloskopischen Applikation oder Gabe über Kapseln (66,3 % vs. 87,4 % vs. 81,4) [550].

In dieser Indikation – rezidivierende oder rekurrente CDI – wird der FMT auch in aktuellen europäischen Leitlinien ausdrücklich als alternative Therapie empfohlen. Eine retrospektive Multicenterstudie zeigte bei 31 Patienten mit CU und 35 Patienten mit Morbus Crohn eine gute Wirksamkeit bezüglich der C. difficile-Infektion: 79 % nach dem ersten FMT, 88 % nach dem zweiten FMT und 90 % nach einer 3. FMT [551]. Wahrscheinlich ist die Effektivität des FMT bei rezidivierender CDI bei CED-Patienten etwas niedriger als bei Patienten ohne CED. Auch ist in ca. 15–20 % der Fälle bei CED-Patienten mit einem akutem Schub nach FMT zu rechnen [552]; so können auch extraintestinale Manifestationen der CED erstmalig auftreten [553].

Nach wie vor bestehen Sicherheitsbedenken, die auch durch ein (kostenintensives Screening des Donors (z. B. auf HIV, Hepatitis, Enteropathogene, Stuhlparasiten, multiresistente Erreger) nicht vollständig ausgeräumt werden können. Um weitere Daten zur klinischen Wirksamkeit und der langfristigen Sicherheit eines Mikrobiomtransfers zu erhalten, wurde ein nationales, internetbasiertes Register eingerichtet, in der u. a. Patientencharakteristika, Details zur Durchführung des Mikrobiomtransfers sowie ein längerfristiges Follow-up der Patienten erfasst werden (Einzelheiten unter: www.kim4.uniklinikum-jena.de).

Hintergrund 

Allgemein wird akzeptiert, dass das Risiko für die Entwicklung einer Lymphomerkrankung bei CED-Patienten, insbesondere bei denen, die mit Thiopurinen behandelt werden, erhöht ist. So weist die CESAME Kohorte unter Auswertung über 20 000 Patienten eine Erhöhung des Lymphomrisiko unter laufender Thiopurintherapie um das Fünffache aus [554]. Das absolute Risiko ist jedoch niedrig und drückt sich in einer zusätzlichen Lymphomerkrankung auf 300–1400 Patientenjahre aus. Nichtsdestotrotz ist die Bedeutung der EBV-Infektion beträchtlich. In der CESAME-Kohorte der mit Thiopurinen behandelten Patienten waren 12 der 15 Lymphome PTLD-ähnlich und regelhaft EBV-assoziiert. Die primäre EBV-Infektion stellt in dieser Situation eine besondere Herausforderung dar: von 6 Patienten unter 50 Jahren entwickelten 2 Männer eine fatale infektiöse Mononukleose mit lymphoproliferativer Folgeerkrankung [554]. Über diese schwerwiegende Komplikation wurde bereits früher in Kasuistiken berichtet [555] [556] [557].

Hintergrund 

Bei einer primären EBV-Infektion unter Immunsuppression wird eine Unterbrechung der Immunsuppression und ggf. eine antivirale Therapie in Kooperation mit Infektionsspezialisten empfohlen. Finden sich atypische Infiltrate in der intestinalen Mukosa bei EBV-positiven Patienten kann eine Reduktion der Immunsuppression zu einer Kontrolle der Virusreplikation und Verschwinden der Infiltrate beitragen [558]. Die haemophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), auch als Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom (MAS) bekannt, ist als eine schwere Komplikation einer akuten EBV-Infektion unter Thiopurinen, die auch als letale Komplikation verlaufen kann, beschrieben. Eine aktuelle Übersicht fasst 50 Patienten mit einer Mortalität von 30 % zusammen [559]. Die HLH erfordert neben der Unterbrechung der Therapie ggf. den Einsatz anti-lymphoproliferativer Medikamente [560] [561] [562].

Hintergrund 

Die CMV-Seroprävalenz der Bevölkerung liegt bei 70–100 % und steigt mit dem Alter an. Patienten mit CU weisen diesbezüglich keine Unterschiede gegenüber der Normalbevölkerung auf. Ein von der klinischen Situation unabhängiges Screening ist daher nicht sinnvoll. Mehrere Studien zeigten einen erhöhten CMV-Nachweis bei Patienten mit systemischer Steroidtherapie [328] [563] [564]. Im Einzelfall ist es oft schwer einzuschätzen, ob Steroide die CMV-Replikation erleichtern oder ob eine vorab bestehende erhöhte CMV-Replikation zum vermeintlichen klinischen Erfordernis einer Steroidtherapie und ggf. -refraktarität führt. Für andere Immunsuppressiva, wie Thiopurine, IL-2-Hemmer oder TNF-Blocker besteht eine noch uneinheitlichere und/oder mangelhaftere Datenlage. Bei inadäquater klinischer Besserung der CU-Aktivität und/oder Zeichen einer systemischen CMV-Infektion (insbesondere Fieber und Leukopenie) sollte auch bei diesen Patienten eine CMV-Diagnostik erfolgen.

Aufgrund der bislang uneinheitlichen Datenlage sollte eine CMV-Diagnostik nur dann erfolgen, wenn bei CMV-Nachweis eine antivirale Therapie sinnvoll erscheint. Diese Entscheidung ist in erster Linie von der Ausprägung der klinischen Symptomatik bestimmt [333] [565].

Hintergrund 

Es existieren Vollblut-, Serum- und Gewebe-basierte Möglichkeiten der CMV-Diagnostik. In den letzten Jahren traten Direktnachweismethoden in der entzündeten Mukosa in den Vordergrund (Gewebe-CMV-PCR, CMV-Immunhistochemie), während serologische Verfahren (Serum-CMV-IgM) oder der Nachweis im Vollblut (CMV-PCR, pp65) weniger beforscht wurden. Die Probenentnahme für den immunhistochemischen oder molekularbiologischen Direktnachweis sollte möglichst aus ulzeriertem Gewebe – optimalerweise dem Ulkusgrund oder -rand erfolgen [566] [567] [568] [569].

Hintergrund 

Für kein diagnostisches Verfahren gibt es definierte Grenzwerte, ab welchen von einer hinreichenden diagnostischen Genauigkeit und ggf. antiviralen Therapienotwendigkeit auszugehen ist. Ebenso ist es möglich, dass der Gewebe-CMV-Nachweis bei Patienten mit einer milden subklinischen CMV-Reaktivierung oder einer kontinuierlichen CMV-Replikation ohne Einfluss auf den CU-Verlauf ist. Daher erfordert ein CMV-Nachweis bei Patienten mit aktiver CU erst im klinischen Kontext und unter Abwägung weiterer individueller Faktoren (u. a. klinischer Schweregrad der CU-Aktivität, Dauer und Intensität der Steroidtherapie) die Notwendigkeit einer antiviralen Therapie^, [57] [58] [570] [571]. Es besteht bislang kein akzeptierter Grenzwert der Viruslast in der Gewebe-CMV-PCR, sodass v. a. bei niedrigen Titern eine falsch-positive Analytik in Betracht gezogen werden muss.

Es gibt keine zugelassene medikamentöse Therapie der CMV-Colitis bzw. der CMV-Reaktivierung bei CU. Übliche off-label-Anwendungen sind 5 mg/kg Ganciclovir iv. alle 12 Stunden oder aber die primäre (oder, nach erfolgreichem Primäransprechen auf Ganciclovir, sekundäre) orale Therapie mit Valganciclovir 900 mg aller 12 Stunden für 2 (bis zu 3) Wochen. Bei unzureichendem Ansprechen kann das nebenwirkungsreichere Foscarnet (z. B. 3 × tgl. 60 mg iv. über mindestens eine Stunde) für ebenfalls 2–3 Wochen Therapiedauer erwogen werden [572]. Inwieweit und wie lange eine Fortsetzung in „prophylaktischer“ Dosierung mit z. B. 450 mg Valganciclovir tgl. z. B. begleitender immunsuppressiver Therapie sinnvoll ist, wurde bislang nicht evaluiert.

Hintergrund 

Auch bei differenzierter klinischer Abwägung ist es häufig nicht möglich, die Kausalität eines akuten und ggf. steroidrefraktären CU-Schubes bei erfolgreichem CMV-Nachweis im entzündeten Gewebe allein dem CMV zuzuordnen. Daher muss eine individualisierte multimodale Therapie mit z. B. Thiopurinen oder TNF-Antikörpern gleichzeitig oder nachfolgend zur antiviralen Therapie erfolgen [570]. Das Risiko einer Verschlechterung der CMV-Infektion bzw. der Notwendigkeit einer Kolektomie unter einer parallel fortgeführten Immunsuppression scheint nach aktueller Datenlage eher gering zu sein [573]. Möglicherweise ist eine negativ werdende Plasma-CMV-PCR unter antiviraler Therapie bei unzureichender klinischer Verbesserung der CU ein geeignetes Signal für eine immunsuppressive Therapieintensivierung [572]. Aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit der Notwendigkeit einer späteren Kolektomie bei CU-Patienten mit klinisch relevanten CMV-Reaktivierungen sollte ggf. bereits zu diesem Zeitpunkt eine Operation erwogen werden [574].

Bei schweren intestinalen und extraintestinalen Manifestationen einer CMV-Infektion – welche jeweils häufig mit Fieber einhergehen – sollte eine Einweisung in eine Klinik mit interdisziplinärer Kompetenz erfolgen. In Analogie zur Leitlinie der „Transplantation Society International CMV Consensus Group“ sehen wir die Reduktion oder Pausierung der immunsuppressiven Therapie in dieser Situation als sinnvoll an [575].

Hintergrund 

Es gibt keine prospektiv-randomisierte Studie zur Evaluierung des Nutzens einer antiviralen Rezidivprophylaxe nach erfolgreicher virustatischer Therapie einer klinisch relevanten CMV-Infektion bei CU und nachfolgendem Wiederbeginn oder Modifikation der immunsuppressiven Therapie. In Anlehnung an Empfehlungen aus der Transplantationsmedizin kann eine Rezidivprophylaxe mit 450–900 mg Valganciclovir tgl. erfolgen [575]. Möglicherweise ist eine negativ werdende Plasma-CMV-PCR unter antiviraler Therapie bei unzureichender klinischer Verbesserung der CU ein geeignetes Signal für eine immunsuppressive Therapieintensivierung [572]. Eine Therapieintensivierung mit einem TNF-Blocker ist – verglichen mit Azathioprin – mit einem deutlich geringeren Anstieg der CMV-Viruslast verbunden. Aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit der Notwendigkeit einer späteren Kolektomie bei CU-Patienten mit klinisch relevanten CMV-Reaktivierungen sollte jedoch in dieser Situation eine Proktokolektomie erwogen werden [574].

Hintergrund 

Alle Patienten mit CU sollten bei Erstdiagnose bezüglich ihrer VZV-Anamnese befragt und ihr Impfausweis bezüglich einer Varizellenimpfung überprüft werden. Die akute Windpockeninfektion hat unter Immunsuppression ein deutliches Komplikationsrisiko (z. B. Varizellenpneumonie) mit erhöhter Mortalität. Daher sollten Patienten ohne Windpockenanamnese und nicht vorhandenem VZV-Titer – falls zeitlich möglich – vor Beginn der immunsuppressiven Therapie geimpft werden. Die im Erwachsenenalter sehr viel häufigere VZV Reaktivierung birgt die Gefahr neurologischer Spätkomplikationen (Neuralgie) [576].

Die Dauer und Applikation (oral oder intravenös) der Therapie mit antiviralen Substanzen (z. B. Aciclovir 5 × 800 mg, Valaciclovir 3 × 1000 mg, Famciclovir 3 × 250 mg, Brivudin 1 × 125 mg) richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung. In der Regel ist eine Therapie für 5–10 Tage oder bis zur Krustenbildung der Hautläsionen ausreichend [577]. Die Immunsuppression kann dann wieder aufgenommen werden, wenn keine neuen Effloreszenzen wieder auftreten bzw. alle Läsionen verkrustet sind. Für eine Fortsetzung der antiviralen Therapie in „prophylaktischer Dosis“ gibt es bislang keine Daten.

Eine passive Immunisierung mit VZV Immunglobulin ist bei immunsupprimierten Patienten (z. B. eine Mutter mit Thiopurin/TNF-Antikörpertherapie) mit hohem Infektions- und Komplikationsrisiko (kombinierte Immunsuppression, enger Kontakt zu Infizierten, höheres Lebensalter) innerhalb von 3 Tagen nach Exposition zu erwägen.

Hintergrund 

In der zu aktualisierenden Leitlinie wird zu dieser Problematik eine chemopräventive Therapie mit 5 mg/kg, aber maximal 300 mg Isoniazid (INH) täglich für 9 Monate empfohlen. In seltenen Fällen kommt es unter dieser Therapie zu einer INH-Hepatitis (0,15 %). Bei Isoniazid-Unverträglichkeit kann alternativ eine Chemoprävention mit Rifampicin über 4 Monate erfolgen, wobei dieses Regime für Patienten unter TNF-Antikörper-Therapie nicht ausreichend evaluiert ist. Ist der Patient aus einem Herkunftsland mit bekannt erhöhter INH-Resistenz (z. B. Russland) immigriert, so wird eine chemopräventive Therapie mit Rifampicin und Pyrazinamid über 3 Monate empfohlen.

Aktuelle Studien verändern diese Therapieempfehlungen ständig. So wurde z. B. im August 2018 eine Studie publiziert, die eine 4-monatige Chemoprävention mit Rifampicin (10 mg/kg KG; Maximaldosis, 600 mg) mit einer 9-monatigen INH-Therapie (5 mg/kg KG; Maximaldosis 300 mg) verglich. Die kürzere Therapie ist ähnlich wirksam, besser verträglich und mit höheren Adhärenzraten verbunden [578]. Ähnliches gilt auch für pädiatrische Patienten [579]. Vor dem Hintergrund der sich stetig weitere entwickelnden Empfehlungen erscheint es im Sinne der Patientensicherheit und -compliance auf die sich aktualisierenden Empfehlungen des Robert-Koch-Instituts zur Chemoprävention der latenten Tuberkulose zu verweisen.

Hintergrund 

Bezüglich der Behandlung einer aktiven Tuberkulose wird auf die Empfehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose des Robert Koch-Instituts verwiesen sowie eine aktuelle amerikanische Leitlinie [580] [581]. Ob unter laufender tuberkulostatischer Therapie eine TNF-Antikörper Therapie eingeleitet werden kann, ist nicht bekannt. Eine TNF-Antikörper Therapie sollte idealerweise erst nach Beendigung der Tuberkulose-Therapie durchgeführt werden. Eine kritische Diskussion mit dem Patienten und eine strenge Indikationsstellung für die TNF-Antikörper Therapie wird insbesondere in dieser Situation empfohlen.

Hintergrund 

TNF-Antikörper (mit Ausnahme von Certolizumab) sind Plazentagängig und erreichen somit therapeutische Wirkspiegel im Fetus. Der Wirkspiegel im Neugeborenen zum Zeitpunkt der Geburt hängt ab vom Zeitpunkt der letzten Applikation in der Schwangerschaft [582]. Die meisten der von der STIKO in den ersten Lebensmonaten empfohlenen Impfungen basieren auf Totimpfstoffen. Diese gelten als unbedenklich. Seit einigen Jahren wird jedoch die orale Lebendimpfung gegen Rotavirus in den ersten Lebenswochen empfohlen. Diese muss vermieden werden. Bereits in der Schwangerschaft sollten die Mütter darauf hingewiesen werden. Die Lebendimpfstoffe für Masern, Mumps, Röteln und Varizellen werden erst ab Lebensmonat 11–14 empfohlen. Dieses stellt in aller Regel kein Problem dar, da bis dahin eine komplette Clearance der Medikamente im Neugeborenen erfolgt ist.

5. Chirurgie

Operative Verfahren

Hintergrund 

Die restaurative Proktokolektomie hat sich in den letzten 35 Jahren als Standardoperation zur Behandlung der therapierefraktären Colitis ulcerosa oder bei maligner Entartung im Rahmen der Erkrankung etabliert. Die ileoanale Pouchoperation erzielt für den Patienten eine bestmögliche Lebensqualität mit durchschnittlich 5–6 Stuhlgängen pro Tag und dem Erhalt der Kontinenz in über 90 % der Patienten [583] [584].

Hintergrund 

Die Anastomoseninsuffizienz nach ileopouchanaler Anastomose beträgt ca. 10 %. Sowohl die absolute Rate und die klinischen Auswirkungen eines derartigen Lecks werden potentiell durch ein protektives Stoma verringert. Es ist wahrscheinlich, dass ein Leck auch die spätere Pouchfunktion kompromittiert, die Datenlage hierzu ist aber widersprüchlich. RCTs mit adäquater Fallzahl liegen nicht vor. Eine große aktuelle Registerstudie aus Dänemark über den Verlauf von 33 Jahren zeigte allerdings eine signifikante Assoziation eines späteren Pouchversagens mit dem Verzicht auf ein protektives Stoma [585].

Um Selektionskriterien zu identifizieren, bei deren Vorliegen in ausgewählten Fällen doch auf ein Schutzstoma verzichtet werden kann (einzeitiges Vorgehen), werteten zwei „high-volume“-Zentren ihre Pouch-Datenbanken gemeinsam aus. Knapp 15 % der 3733 Patienten erhielten kein protektives Stoma. Mit dem Stoma-Verzicht signifikant assoziiert waren eine Stapleranastomose, das Fehlen von Steroiden in der präoperativen Medikation, die FAP oder ein Karzinom als OP-Indikation, weibliches Geschlecht und Alter unter 26 Jahren. Die postoperative Morbidität einschließlich der Anastomoseninsuffizienzrate unterschied sich dann nicht zwischen den Patienten mit und ohne Stoma [586] .

Zusammengefaßt sollte bei Patienten, bei denen wegen therapierefraktärer Situation eine restaurative Proktokolektomie erfolgt, grundsätzlich nicht auf ein Stoma verzichtet werden, da die potenziellen Nachteile eines Stomas durch die Vorteile bei den in der Regel schwer kranken Patienten mehr als aufgewogen werden [587].

Hintergrund 

Die verfügbaren Studien zeigen keinen eindeutigen funktionellen Vorteil für das J-Design. In einer Metaanalyse von 18 nicht randomisierten Studien (NRS) mit insgesamt 1519 Patienten ergab sich in Bezug auf frühe postoperative Komplikationen kein Unterschied. Bezüglich Stuhlfrequenz erwiesen sich W- und S-Pouch dem J-Pouch als überlegen, wohingegen hinsichtlich Pouchentleerungsstörungen der S-Pouch am schlechtesten abschnitt [588]. In einer neueren randomisiert kontrollierten Studie (W- versus J-Pouch) lag nach einem Jahr die mediane Stuhlfrequenz pro 24 Stunden beim J- Pouch signifikant höher als beim W-Pouch (7 vs. 5), nach 9 Jahren hatten sich die Unterschiede angeglichen. Alle anderen untersuchten Parameter, darunter Einlagen-Gebrauch, Inkontinenz und Lebensqualität, waren vergleichbar [589]. Der K-Pouch wurde in einer kleinen randomisierten Studie aus Norwegen mit dem J-Pouch verglichen, wobei sich keine signifikanten funktionellen Unterschiede ergaben [590] .

Auch wenn es in den vorliegenden Studien tendenziell Vorteile für die anderen Pouch-Konfigurationen, vor allem im Kurzzeitverlauf, zu geben scheint, bleibt der J-Pouch aufgrund seines einfachen Designs der Standardpouch. Zudem erscheint die klinisch sehr quälende, in einem relevanten Anteil der Patienten auftretende, Pouchentleerungsproblematik nach S- und W-Pouch in den verfügbaren Studien nicht ausreichend berücksichtigt.

Hintergrund 

Die freie oder gedeckte Perforation stellt die schwerste Komplikation der Colitis ulcerosa dar. Die Beurteilung der klinischen Symptomatik wird hierbei durch eine bestehende Immunsuppression und/oder Antibiotikatherapie häufig erschwert, sodass eine operative Therapie vor Eintreten septischer Komplikationen durchgeführt werden sollte. In der Hälfte der Fälle geht der Perforation kein Megakolon voraus. Trotz operativer Therapie beträgt die Mortalität derzeit bis zu 27 % [591] [592]. Um die Mortalität dieser schwersten Komplikation zu senken, stellt die rechtzeitige Operation die entscheidende Maßnahme dar [321] [408] [593]. Bei einer Notfalloperation stellt die Kolektomie mit Blindverschluß des Rektums und endständiger Ileostomie den primären Standardeingriff dar (siehe auch 5.1.5. und 5.1.6.) [594] [595].

Hintergrund 

Die Inzidenz der schweren Blutung bei Patienten mit CU beträgt bis zu 4,5 % [596]. Sie ist verantwortlich für bis zu 5 % der Notfalleingriffe. Als Operationsindikation wird entweder eine massive initiale Blutung mit Kreislaufinstabilität und Katecholaminpflichtigkeit oder im Verlauf ein Transfusionsbedarf von mehr als 4 Erythrozytenkonzentraten pro 24 Stunden angesehen. Für Kinder ist eine Transfusionsbedürftigkeit von 45–60 ml Erythrozytenkonzentrat/kg KG in 24 Stunden, bei anhaltender Blutung über 2–3 Tage 30 ml EK/kg KG als lebensbedrohlich anzusehen. Wenn möglich, sollten Kinder mit schwerem akutem Schub einer Colitis ulcerosa in ein Zentrum mit kindergastroenterologischer und chirurgischer Expertise verlegt werden. Besteht einer der oben aufgeführten Konstellationen sollte dringlich (innerhalb von 24 Stunden) kolektomiert werden, in der Regel als subtotale Kolektomie mit Absetzung im oberen Rektum [408].

Hintergrund 

Die Diagnose des therapierefraktären fulminanten Schubes wird interdisziplinär gestellt und orientiert sich an den Kriterien der schweren Colitis nach Truelove and Witts, ist aber selber nicht einheitlich definiert. Dieses erschwert die Interpretation der Literatur. Radiologisch weist eine Kolondilatation von 6 cm auf ein toxisches Megakolon hin [325] [597]. Der therapierefraktäre fulminante Schub stellt mindestens eine relative Operationsindikation dar, wenn sich über einen Zeitraum von 72 Stunden durch konservative intensivmedizinische bzw. medikamentöse Behandlung mit hochdosierten Steroiden keine substanzielle Verbesserung der Erkrankungsintensität erzielen lässt. Eine sinnvolle Alternative zu einer weiteren Steigerung der medikamentösen Therapie mit Calcineurininhibitoren oder mit anti-TNF-alpha-Antagonisten stellt die Operation dar. Es ist hierbei zu berücksichtigen, dass eine weitere Steigerung der medikamentösen Therapie mittels Calcineurininhinhibitor oder anti-TNF-alpha-Antikörper die Operation in maximal 42–65 % der Fälle um mindestens 1 Jahr aufschieben kann [415] [598]. In einer multivariaten Analyse konnte auch gezeigt werden, dass eine spätere Operation (8 versus 5 Tage) bei schwerer akuter Colitis zu signifikant mehr Majorkomplikationen führt [321].

Zusammengefasst kann bei der fulminanten Colitis eine intensivierte medikamentöse Therapie über einen Zeitraum von maximal 5–7 Tagen erfolgen, sollte sich der Patient darunter nicht verschlechtern. Eine Verschlechterung unter der Therapie erfordert eine dringliche Operation innerhalb von 24 Stunden, weil dadurch die Mortalität und Morbidität verringert wird. Liegt ein toxisches Megakolon vor, ist das Zeitfenster einer konservativen Therapie deutlich geringer und sollte 48 bis maximal 72 Stunden nicht überschreiten. Patienten, die sich unter der Therapie verschlechtern oder nicht verbessern, sollten wiederum dringlich operiert werden [592].

Kinder mit einem fulminanten Schub einer Colitis ulcerosa sollen in ein Zentrum mit gastroenterologischer und chirurgischer Expertise verlegt werden. Das Krankheitsbild ist bei Kindern sehr selten und die klinischen Symptome unterscheiden sich durchaus von denen bei Erwachsenen. Hilfreich kann die Berechnung des PUCAI (pediatric ulcerative colitis activity index) sein [599]. Hierbei beinhaltet ein Wert höher 45 Punkte an Tag 3 oder ein Wert höher 70 an Tag 5 eine hohe Sensitivität und Spezifität für „Nicht-Ansprechen auf Steroide“ [600].

Hintergrund 

Nach Versagen einer intensivierten, konservativen Therapie (Immunsuppressiva und/oder Biologika) ist die chirurgische Entfernung des Kolons indiziert. Die Operation kann je nach Dauer und Intensität der Vormedikation und der klinischen Symptomatik drei- oder zweizeitig erfolgen. Bei therapierefraktärem Verlauf sollte frühzeitig eine interdisziplinäre Betreuung durch einen Gastroenterologen und Chirurgen erfolgen. Insgesamt ist die Definition eines therapierefraktären Verlaufs in der klinischen Realität variabel, was häufig dazu führt, dass Patienten erst zu spät ernsthaft die Option einer Operation als Alternative zu einer weiteren Intensivierung der medikamentösen Therapie empfohlen bekommen. Bei schwerem Verlauf führt eine protrahierte Therapie aber zu einer Erhöhung der Morbidität [601]. Daher sollte ein Festhalten an einer intensivierten konservativen Therapie zeitlich limitiert bleiben. Das wird auch durch eine Studie aus Münster unterstützt, die zeigte, dass über 50 % der Patienten retrospektiv betrachtet, gerne früher operiert worden wären [602]. Eine jüngere Metaanalyse zur Sinnhaftigkeit von Drittlinien-Therapien bei schwerer chronischer Colitis zeigte, dass zwar kurzzeitige Besserungen möglich sind, hierdurch in der Regel die Notwendigkeit zur Kolektomie jedoch nur verzögert wird und höhere Nebenwirkungsraten zu erwarten sind [603].

Hintergrund 

Die Operation stellt eine gute Alternative zu einer langjährigen medikamentösen Therapie dar. Im Langzeitverlauf lässt sich trotz aller möglichen Komplikationen nach restaurativer Proktokolektomie mit ileo-analem Pouch eine gute Lebensqualität für über 90 % aller Patienten erreichen. Insbesondere Patienten, die ein dauerhaftes Krankheitsgefühl beklagen, eine schlechte Medikamenten-Compliance haben oder unter Karzinomangst leiden, profitieren besonders von einer Operation [583] [584] [596].

In einer aktuellen Fall-Kontroll-Studie zwischen Patienten nach Pouchanlage versus Patienten unter anti-TNF-alpha-Therapie ergab sich kein Lebensqualitätsunterschied (IBDQ), aber Pouchpatienten hatten höhere „QUALIs“ und die Kosten für das Gesundheitssystem waren insgesamt niedriger [604].

Grundvoraussetzung für eine elektive Operation bei Patientenwunsch ist ein intensives Beratungsgespräch mit einem in der Pouchchirurgie erfahrenen Viszeralchirurgen. Vor der Entscheidung für eine Operation sollen funktionelle Beschwerden ausgeschlossen werden.

Hintergrund 

Bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa sind Wachstumsstörungen sehr viel seltener als beim Morbus Crohn und dann Folge einer anhaltenden Entzündungsaktivität oder einer zu langen und zu hoch dosierten Steroidbehandlung, die unbedingt vermieden werden muss. Andere Ursachen einer Wachstumsstörung (z. B. Zöliakie, Wachstumshormonmangel, konstitutionelle Wachstumsverzögerung) müssen präoperativ ausgeschlossen werden. Die medikamentöse Behandlung und die Operationsindikation soll durch einen Kindergastroenterologen mitbeurteilt werden. Ein Aufholwachstum nach einer Operation ist nur bei präpubertären Kindern oder Kindern in frühen Pubertätsstadien zu erwarten, sodass trotz der schlechten Evidenzlage eine starke Empfehlung gerechtfertigt erscheint [605].

Hintergrund 

Die Durchführung der Operation in drei Schritten beinhaltet 1. die subtotale Kolektomie mit endständigem Ileostoma, 2. die Restproktomukosektomie mit ileoanaler Pouchanlage und doppelläufigem Ileostoma und 3. die Ileostomarückverlagerung. Das dreizeitige Operationsverfahren bei erhöhtem perioperativem Risiko geht insgesamt mit einer geringeren Rate an Komplikationen einher als das ein- bzw. zweizeitige Verfahren [606] [607] [608]. Ein erhöhtes perioperatives Risiko besteht bei langfristiger Steroidtherapie, Therapie mit Biologika, Immunsuppression, Mangelernährung (siehe Empfehlungen 6.1.2–6.1.9) und bei etwaigen Begleiterkrankungen [407] [609]. Die Einnahme von mehr als 20 mg Prednisolon über einen Zeitraum von mehr als 6 Wochen geht mit einer erhöhten Komplikationsrate der operativen Therapie einher. Nach Möglichkeit sollte die Steroiddosis präoperativ reduziert werden und gleichzeitig das Auftreten eines Steroidentzugs-Syndroms vermieden werden. Bei Kindern ist die entsprechende Dosis bei 15 mg/m² KOF (bzw. 0,5 mg/kg) anzusetzen. In einigen Studien weisen Patienten unter Therapie mit anti-TNF-alpha-Antikörpern ein erhöhtes Risiko für postoperative Komplikationen auf. Zusätzlich ist die dreizeitige Operation bei Patienten unter Therapie mit anti-TNF-alpha-Antikörpern häufiger als bei Patienten ohne Therapie mit Biologika, weswegen ein potenzieller negativer Effekt dieser Medikamente auf die perioperative Komplikationsrate durch Auswahl der Operation mit geringstem Risiko (= Kolektomie mit Ileostoma) unterschätzt werden könnte [610]. Da keine prospektiv randomisierte Studie vorliegt, ist nicht eindeutig geklärt, ob die erhöhte Komplikationsrate evtl. durch die schwerere Grunderkrankung der dann mit Biologika behandelten Patienten bedingt ist. In einigen Fall-Kontroll-Studien wurde eine erhöhte Anzahl von operativen Komplikationen (z. B. Insuffizienz von Anastomose oder Pouch) sowie septischen Komplikationen beobachtet [407] [607] [611]. Beide dazu durchgeführten verfügbaren Metaanalysen fanden keinen Einfluß von anti-TNF-alpha auf die perioperative Komplikationsrate bei Einschluß aller Operationen [612] [613]. Wenn aber bei letzterer Metaanalyse nur die Patienten, die einen Pouch erhalten hatten, berücksichtigt wurden, bestand doch ein signifikanter Einfluss auf die frühen und späten pouchspezifischen Komplikationen. Diese Korrelation wird durch eine aktuelle Analyse aus einer Datenbank von Versicherungsträgern aus den USA an über 2000 Patienten bestätigt, auch hier waren perioperative Komplikationen mit der Einnahme von Infliximab bis 90 Tage vor der Pouchanlage signifikant assoziiert [614]. Dieses ist im Einklang mit den Ergebnissen der beiden größten und statistisch validesten Fall-Kontrollstudien aus zwei bekannten „high-volume-centers“, die beide eine signifikante Assoziation von anti-TNF-alpha Gabe bis 3 Monate vor restaurativer Proktokolektomie mit perioperativem Komplikationen zeigten [607] [611].

Welches zeitliche Intervall zwischen der letzten anti-TNF-Medikation und einer planbaren Operation als sicher anzusehen ist, lässt sich auf der Basis der verfügbaren Daten nicht eindeutig sagen. Aus pragmatischer Sicht erscheint ein Intervall von mindestens 4 Wochen angezeigt. Möglicherweise erklären die unterschiedlichen Serumspiegel der anti-TNF-Medikamente bei den jeweiligen Patienten die widersprüchlichen Ergebnisse der verfügbaren Analysen [615]. Inwiefern präoperative Spiegelmessungen hier sinnvoll sind und dadurch ein sicherer OP-Zeitpunkt definiert werden kann, muss in weiteren Studien untersucht werden.

Die kontinuierliche Einnahme von Azathioprin ist nicht mit einem erhöhten Risiko für postoperative Komplikationen behaftet. Bezüglich einer immunsuppressiven Therapie mit Calcineurininhibitoren zeigte eine Fallserie bei Kindern keine Unterschiede hinsichtlich postoperativer Komplikationen mit oder ohne präoperativer Therapie mit Calcineurininhibitoren [616].

Hintergrund 

Die hohe Komplikationsrate unter intensivierter medikamentöser Therapie macht das komplikationsärmere dreizeitige Vorgehen erforderlich. Da die Entfernung des Rektums der risikoreichste und für den Patienten am meisten belastende Anteil der Operation ist, wird im ersten Schritt eine subtotale Kolektomie mit Anlage eines endständigen Ileostomas durchgeführt. Jedoch sollte berücksichtig werden, dass möglichst viel entzündungstragendes Kolon entfernt wird. Mit einer Resektion bis zum rektosigmoidalen Übergang sind in der Regel diese beiden Forderungen erfüllt und die Restproktektomie technisch leicht möglich. Eine tiefere Absetzung sollte vermieden werden, weil dadurch das Risiko von Nervenverletzungen in der Folgeoperation deutlich höher ist. Der Verschluss des Rektumstumpfs erfolgt als Blindverschluss nach Hartmann oder unter Belassung des Colon sigmoideum als Ausleitung desselbigen als Schleimfistel im linken Unterbauch. Durch die letztere Variante kann eine etwaige Insuffizienz des Hartmann-Stumpfs vermieden werden und es besteht die Möglichkeit, in der Zeit zwischen der zweiten und dritten Operation topisch über die Sigmaschleimfistel mit Kortikoiden oder 5-ASA zu therapieren. Allerdings beinhaltet der partielle Erhalt des Sigmas auch ein Belassen von mehr erkranktem Darm und die Ausleitung desselbigen als zweites Stoma auch eine weitere Schwächung der Bauchwand. Zudem ist das Risiko von Stomakomplikationen (e. g. Stomaausriß) bei diesen Patienten mit schwer entzündlich verändertem Sigma relevant. Daher sollte dieser Ansatz Ausnahmefällen vorbehalten bleiben [617] [618] [619].

Hintergrund 

Nach aktueller Datenlage mit einer RCT, einer Fall-Kontroll-Studie und Kohortenstudien sind sowohl die Lebensqualität, die Sphinkterfunktion und die Komplikationsraten nach mesorektumerhaltender Resektion besser [620] [621] [622]. Da die darmwandnahe Präparation auch höchstwahrscheinlich Nervenläsionen vermeidet, erscheint es ratsam, bei benigner Indikation prinzipiell darmnah zu resezieren, auch wenn es von der Übersicht, gerade beim engen Becken des Mannes, zuweilen schwieriger sein kann.

Hintergrund 

Die letzten 2 cm oral der Linea dentata sind funktionell bedeutend und somit für die Lebensqualität der Patienten einflussreich. Innerhalb der letzten 2 cm oral der Linea dentata befindet sich die anale Transitionalzone, die eine große Rolle für den Erhalt der Nachtkontinenz spielt. Bei der Operationsstrategie muss jedoch berücksichtigt werden, dass postoperativ das Risiko zur Ausbildung einer Rezidiv-/Persistenz-Proctitis ulcerosa besteht.

Da die Erkrankungsschwere, das Beschwerdeausmaß und das Risiko für ein Rezidiv bzw. eine Persistenz mit der Länge der verbliebenen Rektummukosa exponentiell korreliert („Cuffitis“), sollte die Länge der belassenen Rektummukosa 2 cm nicht übersteigen. Sollte innerhalb der belassenen Rektum-Mukosa eine Entzündung entstehen, besteht die Möglichkeit einer topischen Therapie (siehe nächsten Absatz).

Hinsichtlich der Anastomosenart scheint die Stapler-Anastomose unter Belassung der analen Transitionalzone für die Funktion tendenziell besser zu sein als die Handnaht, wenn auch prospektive randomisierte Studien mit adäquater Fallzahl zu dieser Fragestellung fehlen. Die bisherige Evidenz ist inkonklusiv, was durch die zwei vorliegenden, qualitativ mäßigen Metaanalysen reflektiert wird [623] [624]. Die kleinere der beiden Analysen bezieht sich explizit nur auf die postoperative Funktion und schloss 4 RCTs ein, wobei sich hier kein Vorteil für eine der beiden Methoden ergab. Die größere der beiden Analysen untersuchte sowohl Komplikationen als auch funktionelle und Langzeitergebnisse an 4183 Patienten aus 21 Studien, von denen die Mehrheit nicht randomisiert war. Die Komplikationen differierten nicht signifikant, bei den funktionellen Parametern ergaben sich bei der nächtlichen Kontinenz und der Notwendigkeit Einlagen zu tragen signifikante Nachteile in der handgenähten Gruppe, allerdings relativierten sich diese, wenn nur die „high quality“-Studien analysiert wurden. Hinsichtlich einer Dysplasieentstehung an der analen Transitionszone gab es einen statistischen Trend zu Ungunsten der Staplergruppe. Dieser Befund erscheint logisch, da bei der Staplernaht eben mehr Rest-Rectumschleimhaut verbleibt, die maligne entarten kann. Demgegenüber muss aber berücksichtigt werden, dass auch nach Mucosectomie mit Handnaht Rest-Rectummucosa in Form von Schleimhautinseln zurückbleibt [625].

Jeder Chirurg, der eine restaurative Proktokolektomie durchführt, muss in der Lage sein, bei technischem Versagen einer Stapleranastomose eine transanale Handnaht durchzuführen.

Hintergrund 

In der Literatur sind mehr als 50 Fälle von „Pouch“-Karzinomen beschrieben. Die Mehrzahl dieser publizierten Pouch-Karzinom- Fälle geht auf eine belassene Rektummukosa zurück [626] [627]. Daher sollte aus pragmantischen Erwägungen bei bestehender Risikokonstellation in Form von intraepithelialen Neoplasien respektive eines manifesten Karzinoms im Rektum immer radikal die gesamte Rektum-Mukosa entfernt werden. Inwiefern auch bei Vorliegen von Neoplasien im Kolon eine Mukosektomie prinzipiell durchzuführen ist, bleibt kontrovers. Eine retrospektive Kohortenstudie aus Kanada an 81 Patienten, bei denen aufgrund einer CU-assoziierten Dysplasie (n = 52) bzw. aufgrund eines Karzinoms (n = 29) einer RPC mit IAP entweder mittels Hand- oder Staplernaht durchgeführt wurde, ergab für die Staplergruppe (n = 59) keine höhere Inzidenz an Pouchkarzinomen und -dysplasien [628]. Zwei Patienten nach Handnaht entwickelten ein Karzinom im Bereich der belassenen Rectummucosa bzw. im Pouch, in der Stapler-Kohorte fand sich hingegen kein einziger Patient mit Pouch- oder Anastomosenkarzinom. Die Autoren schlussfolgern, dass sich kein prognostischer Vorteil der Mucosectomie mit Handnaht bei Patienten zeigt, die wegen einer Neoplasie operiert werden und man auch diese mit einer Staplernaht versorgen kann, zumindest wenn man, wie in dieser Studie, nur durchschnittlich einen guten Zentimeter Restmucosa zurücklässt. Letztendlich liegen keine Daten vor, die onkologische Vorteile im Langzeitverlauf für die Mukosektomie und Handnaht eindeutig belegen. Entsprechend hat chirurgische ECCO-Leitlinie auch keine explizite Empfehlung mehr für die generelle Mukosektomie bei der kolorektalen Neoplasie ausgesprochen, sofern nicht das untere Rektum betroffen ist [629]. Dennoch ergab die größte verfügbare Metaanalyse hinsichtlich einer Dysplasieentstehung an der analen Transitionszone einen statistischen Trend zu Ungunsten der Staplergruppe, weswegen die Empfehlung zur Mukosektomie zumindest bei der Rektumneoplasie weiterhin pragmatisch begründet erscheint [623].

Hintergrund 

Die restaurative Proktokolektomie mit Ileum-J-Pouch-analer Rekonstruktion ist ein komplexer Eingriff mit flacher Lernkurve, der technisch sowie in der prä- und postoperativen Phase eine langjährige Erfahrung und hohe Expertise erfordert [630]. Bezüglich Mortalität, Morbidität und Langzeitpoucherhalt besteht in mehreren Studien eine signifikante Korrelation mit der Zahl der durchgeführten Pouchanlagen des Krankenhauses [631] [632] [633]. Für vergleichbar komplexe Eingriffe (Pankreas, Ösophagus) bestehen seit einigen Jahren Mindestmengenregelungen, die in der Regel Mindestmengen von zehn Eingriffen pro Jahr umfassen. Für die ileoanale Pouchchirurgie ist gezeigt worden, dass bei einer Eingriffszahl von über 8 (versus < 8) bzw. über 20 (versus ≤ 5) pro Zentrum pro Jahr die Rate an Pouchversagen signifikant absinkt [585] [632]. Aus pragmatischen Gründen erscheint daher die Forderung nach einer Mindestanzahl von 10 durchgeführten Pouchanlage pro Jahr pro Zentrum sinnvoll.

Hintergrund 

Selbst nach makroskopisch komplett durchgeführter Mukosektomie besteht ein Restrisiko für kleinste verbliebene Schleimhautinseln [625]. Diese Schleimhautinseln können der Ursprung einer intraepithelialen Neoplasie oder eines Karzinoms darstellen [627] [634]. Aus diesem Grund sollte die Patientengruppe, die aufgrund einer intraepithelialen Neoplasie oder eines Karzinoms operiert worden ist, jährlich nachgesorgt werden. Es bestehen zwar keine sicheren Hinweise darauf, dass eine chronische Pouchitis langfristig eine maligne Transformation bedingt, dennoch erscheint es sinnvoll, dass auch für diese Situation postoperativ eine jährliche endoskopische Überwachung erfolgt. Daneben ist für diese besondere Patientengruppe ein enger Arztkontakt zur Verbesserung der Lebensqualität bei vorhandenem Pouch erforderlich.

Hintergrund 

Proktokolektomien mit ileoanaler Pouchanlage führen sowohl bei Frauen als auch bei Männern zu erhöhter Infertilität. Inwiefern die Fertilitätsrate bei Männern bei darmnaher Rektumdissektion bei benigner Operationsindikation wirklich reduziert ist, ist fraglich (siehe Abschnitt zu darmnaher Dissektion). Eine aktuelle große Registerstudie aus Dänemark an 27 379 Patienten zeigt vielmehr, dass im Gegensatz zu Frauen die Geburtenrate bei Männern nach restaurativer Proktokolektomie ansteigt [635]. Bei Patienten mit Kinderwunsch und bestehender Operationsindikation (siehe Einschränkung dieser Aussage bei Männern, bei denen rektumnah präpariert wird), bei Frauen auch als Übergangslösung bis zum Abschluss der Familienplanung, sollten eine subtotale Kolektomie mit endständigem Ileostoma und eine Ileorektostomie als Alternativen besprochen werden. Grundvoraussetzung für eine Ileorektostomie ist jedoch, dass das belassene Rektum weitestgehend entzündungsfrei und damit auch anastomosenfähig ist. Patienten sollten aber darüber aufgeklärt werden, dass sie in ungefähr 50 % im weiteren Verlauf dann doch restkolektomiert werden müssen und dass die Lebensqualität nach Ileorektostomie nicht besser als nach Pouchanlage ist. Eine neuere große Studie aus Frankreich hat zudem gezeigt, dass bei 80 % der Patienten, die vor der Operation unter Therapie mit Immunsuppressiva und Biologika standen (was bei der OP-Indikation „therapierefraktäre Situation“ mittlerweile fast immer der Fall ist), innerhalb von 10 Jahren die Ileorektostomie aufgegeben werden mußte [636]. Zudem leiden die Patienten nach Ileorektostomie weiterhin häufig an einer Drangsymptomatik, was letztendlich auch gerade bei Colitispatienten mit verbliebenem Kolon eines der quälendsten Symptome darstellt [637] [638]. Eine sekundäre Rektumresektion mit Proktektomie und IPAA kann später mit ähnlich guten Ergebnissen wie bei einer primären Pouchanlage erfolgen [639].

Aufgrund der Seltenheit einer Ileorektostomie bei Kindern soll ein spezialisiertes viszeralchirurgisches Zentrum, ggf. in Zusammenarbeit mit Kinderchirurgen, diese Operation bei Kindern durchführen. Die postoperative Betreuung soll in jedem Fall durch oder in enger Kooperation mit Kindergastroenterologen erfolgen.

Hintergrund 

Das kontinente Ileostoma nach Kock ist ein technisch komplexes Operationsverfahren mit hoher Komplikationsrate hinsichtlich Funktion und hoher Revisionsrate. Durch das kontinente Ileostoma nach Kock kann die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zu einem herkömmlichen, nicht kontinenten Ileostoma gesteigert und das Körperempfinden verbessert werden [640] [641] [642]. Bei Pouchversagen kann, bei ausgeprägtem Wunsch des Patienten, eine Umwandlung in ein kontinentes Ileostoma nach Kock erfolgen [643].

Hintergrund 

Da durch das Belassen des Rektums prinzipiell ein Entartungsrisiko der Rektumschleimhaut weiterhin besteht, ist eine regelmäßige endoskopische Kontrolle mit Biopsien indiziert [644]. Welches Zeitintervall hier gewählt werden soll, ist durch Studien nicht adäquat geklärt. Aus pragmatischer Sicht erscheinen die in der Nachsorge der Colitis ulcerosa empfohlenen Intervalle sinnvoll (bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine neoplastische Entartung siehe Statement 2.31 bzw. [Tab. 7], ansonsten symptom- und individuell patientenorientiert). Eine sekundäre restaurative Proktokolektomie mit IPAA sollte prinzipiell mit dem Patienten diskutiert werden oder ggf. auch eine Stumpfentfernung, sofern eine Pouchanlage kontraindiziert oder von dem Patienten nicht gewünscht wird. Auf jeden Fall soll bei Vorliegen der klassischen Risikofaktoren für eine neoplastische Entartung (Dysplasien oder Neoplasien zum Zeitpunkt der PrimärOP, PSC) der Patient über diese chirurgischen Optionen aufgeklärt werden. Zwar sind auch Daten publiziert, die, auch bei Vorliegen derartiger Risikofaktoren, nur eine sehr niedrige Inzidenz neuer Neoplasien im Langzeitverlauf zeigen [645]. Dennoch erscheint bei der verfügbaren, uneindeutigen Datenlage eine regelmäßige Nachsorge nach Ileorektostomie oder Hartmannstumpfanlage sinnvoll, auch weil es sich hier um unproblematische Untersuchungen mit minimalem Komplikationsrisiko handelt und der Nachteil einer zwar seltenen aber übersehenen Neoplasie dagegen unverhältnismäßig bedeutsam ist.

Hintergrund 

Die laparoskopische restaurative Proktokolektomie mit IPAA ist eine sicher durchführbare Operationsmethode unter der Voraussetzung einer entsprechenden Erfahrung des Zentrums. Bisher konnten, bei vergleichbaren Komplikationsraten, vor allem kosmetische Vorteile gegenüber einer offenen restaurativen Proktokolektomie mit IPAA gezeigt werden [646] [647]. Allerdings dauert die laparoskopische Operation länger und hat daher potentiell auch höhere Prozedurenkosten. Mittlerweile zeigen ein Cochrane Review und 2 neuere „systematic reviews“ einige weitere Vorteile im Kurzeitverlauf für die minimal invasive Gruppe (Wundinfektrate, schnelleres „Ingangkommen“ der Darmtätigkeit) [648] [649] [650].

Mehrere Fall-Kontroll-und Kohortenstudien legen nahe, dass die Fertilität der Frau durch einen laparoskopischen Ansatz weniger beeinträchtigt wird, vermutlich durch weniger Adhäsionen [651] [652] [653] [654]. Inwiefern diese Reduktion an postoperativen Adhäsionen auch zu weniger Ileusepisoden führt, ist nicht belegt [655].

Da die laparoskopische Operation prinzipiell mindestens so gut ist wie die offene Operation, eindeutige kosmetische Vorteile aufweist und bei Frauen die Fertilität besser erhält sollte sie gerade bei Frauen im gebärfähigen Alter die Methode der Wahl sein.

Bei der dringlichen Operation bzw. auch in der Notfallsituation liegen mehrere Fallkontrollstudien vor, die für den laparoskopischen Zugang vergleichbare Vorteile wie in der elektiven Situation nahelegen [656] [657] [658]. Da diese Untersuchungen aber ausnahmslos in spezialisierten Zentren durchgeführt wurden und die meisten Notfalloperationen nicht in derartigen Zentren durchgeführt werden, kann derzeitig noch keine generelle Empfehlung für den laparoskopischen Zugang abgegeben werden.

Hintergrund 

Bei ungefähr 7 % der Patienten mit einer Colitis kann keine exakte Diagnose gestellt werden, um Morbus Crohn von Colitis ulcerosa zu unterscheiden [659]. In der Literatur finden sich Berichte über ein schlechteres Langzeitergebnis nach restaurativer Proktokolektomie mit IPAA bei Patienten mit Colitis indeterminata. Diesen stehen jedoch Berichte gegenüber, in denen Patienten mit Colitis indeterminata kein schlechteres Langzeitergebnis haben als Patienten mit Colitis ulcerosa [660] [661]. Die sekundäre Diagnose eines Morbus Crohn nach stattgehabter restaurativer Proktokolektomie mit IPAA ist oftmals mit Komplikationen, insbesondere einer erhöhten Rate an Pouchversagen, behaftet. Allerdings relativiert sich dieses, wenn man nur die Patienten betrachtet, die präoperativ eine isolierte Colitis ohne Fisteln und ohne Dünndarmbefall aufwiesen [662]. Trotz dieser widersprüchlichen Datenlage kann eine restaurative Proktokolektomie mit IPAA – nach ausführlicher Diskussion mit dem Patienten – durchgeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen liegt der Anteil der Patienten mit Colitis indeterminata bei bis zu 22 % [663]. Im Verlauf kann bei einem Großteil der Patienten eine diagnostische Zuordnung zu Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn gelingen, sodass bei Kindern mit operationsbedürftiger Colitis indeterminata ein dreizeitiges Vorgehen sinnvoll ist.

Pouchitis

Hintergrund 

Die Pouchitis wird als Entzündung im Pouch nach Ausschluss operativer Komplikationen oder anderer sekundärer Ursachen definiert. Es sollten hierbei verschiedene Verlaufsformen unterschieden werden. Die Einteilung soll anhand des zeitlichen Verlaufs in akute, akut-rezidivierende und chronische Pouchitis erfolgen. Andere Unterteilungen können nach dem klinischen Verlauf unternommen werden: Antibiotika-sensitive oder -refraktäre akute Pouchitis, rekurrierende und chronische Pouchitis (z. B. > 3 Monate) [664] [665].

Die Diagnose einer akuten Pouchitis wird auf der Basis der klinischen Symptomatik (Stuhlfrequenz, Blutung, Fieber, Schmerzen), ergänzt durch Endoskopie (Rötung, Ödem, Erosionen, Ulzerationen, Spontaneinblutungen, Fibrinbeläge), Histologie (Ulzerationen, Kryptenabszesse, Infiltration durch Entzündungszellen) und der klinischen, insbesondere rektal-digitalen Untersuchung gestellt [666]. Die akut-rezidivierende Pouchitis ist durch wiederholt auftretende akute Schübe gekennzeichnet. Die Diagnose einer chronischen Pouchitis ergibt sich durch eine entzündliche Reaktion im Pouch, deren Klinik und endoskopischer/histologischer Befund über mehr als 3 Monate anhält. Das Risiko einer akuten Pouchitis liegt bei Patienten nach restaurativer Proktokolektomie mit IPAA bei Colitis ulcerosa bei etwa 30 % in den ersten zwei Jahren nach Operation. Im Laufe der Nachbeobachtungszeit steigt das Risiko langsam auf bis über 50 % an [667] [668] [669] [670] [671] [672] [673]. Bei ungefähr 5 % der Patienten mit einer Pouchitis geht die akute Verlaufsform in eine chronische über. Risikofaktoren für eine Pouchitis sind bestehende extraintestinale Manifestationen der CU. Hier ist insbesondere die PSC zu erwähnen [673] [674] [675] [676] [677]. Zusätzlich gehen anhaltend hohe Entzündungsaktivität und präoperative Backwashileitis mit einer erhöhten Rate an Pouchitis einher. Die Parameter zur Diagnose der akuten Pouchitis werden durch den Pouchitis Disease Activity Index (PDAI) zusammengefasst [666]. Wenn sich trotz entsprechender klinischer Symptomatik nach endoskopischen, bildgebenden und histologischen Kriterien keine Ursache für eine Pouchitis findet und andere Krankheiten ausgeschlossen wurden, kann die Diagnose eines irritablen Pouchsyndroms gestellt werden [678].

Hintergrund 

Bei Diagnosestellung Pouchitis sind Untersuchungen zum Ausschluss von sekundären Pouchitisformen empfohlen. Zum Ausschluss einer chirurgischen Ursache einer Pouchitis sind Computertomografie, Kernspintomografie, Kontrasteinlauf und Endosonographie notwendig und geeignet [679] [680] [681] [682]. Gegebenenfalls sind diese Untersuchungsmethoden im Verlauf zu wiederholen. Das Vorliegen eines Morbus Crohn, von Fisteln oder Abszessen, einer Anastomoseninsuffizienz, Ischämie oder einer opportunistischen Infektion sollte ausgeschlossen werden. Für einen Morbus Crohn spricht neben der Histologie eine Beteiligung des prä-Pouch-Ileumsegmentes (zuführende Schlinge zum Pouch).

Hintergrund 

Es gibt mehrere randomisierte kontrollierte Studien zur medikamentösen Therapie der Pouchitis [683] [684] [685] [686]. Die Empfehlung zur Therapie der akuten Pouchitis mit Antibiotika (Metronidazol, Ciprofloxazin) wird durch mehrere, allerdings kleine Studien gestützt [687] [688] [689] [690]. Dabei könnte Ciprofloxacin der Therapie von Metronidazol überlegen sein [686]. Auch eine Kombinationstherapie ist möglich [691] [692]

Zu Dosis und Dauer der Antibiotika-Therapie liegen keine gesicherten Daten vor, sie müssen individuell getestet werden. Üblich ist eine orale Therapie mit Ciprofloxazin 2 × 250 mg bis 2 × 500 mg/d für 2 Wochen oder Metronidazol 2–3 × 400 mg. Bei Unverträglichkeit von oralem Metronidazol stellt topisch angewendetes Metronidazol (Suppositorien) eine Alternative dar [693]. Für Rifaximin kann keine Empfehlung ausgesprochen werden [694].

Bei Antibiotika-refraktärer Pouchitis kann ein Versuch mit topischem Budesonid unternommen werden [695]. Die lokale Budesonidtherapie ist der lokalen Gabe von Metronidazol gleichwertig, scheint aber etwas besser verträglich zu sein [696].

Sollte sich in dieser Situation keine Remission erzielen lassen, ist grundsätzlich die Vorstellung in einem besonders geeigneten Zentrum zu empfehlen, da die Therapie oft schwierig ist und sekundäre Formen der Pouchitis ausgeschlossen werden müssen.

Die in der Empfehlung aufgeführten Medikamente zum Einsatz bei Antibiotika-refraktären Verläufen sind alphabetisch gereiht. Diese Reihung impliziert keine Priorisierung für den klinischen Einsatz. Die Evidenz zum Einsatz der gelisteten Substanzen ist jedoch unterschiedlich. In der EARNEST-Studie wurde kürzlich die Wirksamkeit von Vedolizumab in einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie untersucht [697]. Alle Patienten erhielten eine vierwöchtige orale Therapie mit Ciprofloxazin. Randomisiert wurde zusätzlich gegen Vedolizumab und Placebo und die Ergebnisse zeigten nach 14 und nach 34 Wochen signifikante Unterschiede bzgl. der klinischen Remission von Vedolizumab gegenüber Placebo. Vedolizumab ist daher geeignet zur Behandlung der mittelschwer bis schwer aktiven chronischen Pouchitis und für diese Indikation in Deutschland auch zugelassen. Eine Behandlung mit TNF-Antagonisten und/oder anderer Immunsuppressiva ist ebenfalls möglich. In einem kürzlich erschienen Review wurden 19 Publikationen mit insgesamt 192 Patienten diesbezüglich ausgewertet [698]. Indikationen für eine anti-TNF-Therapie waren antibiotika-refraktäre Verlaufsformen, fistulierende Verläufe und inflammatorische, stenosierende Pouchitisformen. Basierend auf den 3 größten eingeschlossenen Studien (n = 87), erreichte die Therapie mit Infliximab ein kombiniertes partielles und komplettes Ansprechen von 84 %-88 % nach 6–10 Wochen und von 45 %-58 % nach 52 Wochen [698].

In einer retrospektiven kanadischen Studie wurde der Verlauf von 152 Patienten mit einer therapieresistenten Pouchitis analysiert. 42 davon wurden mit Infliximab behandelt. Das post-Induktions-Ansprechen wurde in 74 % der Fälle erreicht und ein anhaltendes Ansprechen in 62,6 % der Fälle. Der mittlere PDAI und das CRP zeigten unter der Therapie einen statistisch signifikanten Rückgang [699].

Der Effekt von Adalimumab konnte in einer Fallserie an 48 Patienten gezeigt werden. Hier betrug das kombinierte partielle und komplette Ansprechen 71 % und 54 % nach einem medianen Beobachtungszeitraum 8 bzw. 25 Wochen [700]. Bei Patienten mit einer therapierefraktären Pouchitis und einem Infliximab-Therapieversagen konnte zu Woche 52 in 50 % der Fälle durch eine Adalimumab Zweitlinientherapie ein permanentes Ileostoma verhindert werden [701].

Weitere Therapieoptionen sind unter anderem Ustekinumab oder Calcineurininhibitoren, wobei die Studien hierzu bei einer akuten, antibiotika-refraktären Pouchitis durchgeführt wurden und es sich um retrospektive Daten und Fallserien mit heterogenen Patientenkollektiven handelt [683] [702] [703] [704].

Hintergrund 

Bei fehlendem Ansprechen einer Monotherapie mit Metronidazol oder Ciprofloxazin kann eine orale Kombinationstherapie aus Ciprofloxazin und Metronidazol oder eine orale Kombinationstherapie aus Ciprofloxazin und Rifaximin eingesetzt werden [687] [692]. Die Datenlage hierzu ist aber schwach.

In einem kürzlichen Review wurde der Stellenwert der verschiedenen medikamentösen Therapieoptionen für die chronische Pouchitis nach IPAA bei CU untersucht [683]. Dabei wurden 21 Manuskripte eingeschlossen. Es zeigte sich, dass Antibiotika in 74 % eine Remission (95 % CI:56–93 %), (P < 0,001) erreichen können. TNF-Antikörper erreichten Remissionsraten von 53 % (95 % CI:30–76 %), (P < 0,001). Die Therapie mit Steroiden, Bismuth, Elementardiät oder Tacrolimus erreichten ebenfalls eine, allerdings nicht signifikante Remission. Zur lokalen Therapie mit Tacrolimussuppositorien gibt es Einzelfallberichte. Die Datenlage zum Effekt einer FMT bei Pouchitis ist für eine Empfehlung noch unzureichend und konnte keine Remissionsinduktion zeigen [705] [706].

Weitere Therapieoptionen sind unter anderem Infliximab, Adalimumab, Vedolizumab, Ustekinumab, Rifaximin, Calcineurininhibitoren oder Alicaforsen [683] [698] [702] [703] [704] [707] [708] [709] [710].

Zu der Bakterienformulierung VSL#3 liegen ältere Studien vor, die eine Wirksamkeit in der Behandlung der Pouchitis gezeigt haben. Eine gepoolte Analyse von zwei Studien (76 Teilnehmer) legt nahe, dass VSL # 3 wirksamer als Placebo für die Aufrechterhaltung der Remission ist [711] [712] [713]. 85 % (34/40) der Patienten konnten mit VSL # 3 ihre Remission über 9–12 Monate aufrechterhalten, im Gegensatz zu der Placebogruppe, wo dieses nur bei 3 % (1/36) der Fall war (RR 20,24 95 % CI 4,28 bis 95,81). Eine GRADE-Analyse zeigte aber, dass, bedingt durch die geringe Anzahl an Ereignissen, die Evidenzstärke dieser Daten gering ist [686]. Inwieweit das derzeit verfügbare Präparat in der Zusammensetzung dem in den oben genannten klinischen Studien verwendeten Präparat entspricht ist unklar.

Perianale Entzündungen und Reizungen stellen ein großes Problem vieler Pouchträger da. Eine entsprechende Anamnese, Untersuchung und ggf. Abstrich können oft die entsprechende Diagnose stellen. Abduschen nach dem Stuhlgang oder Feuchttücher ohne Alkohol, Parfüm und Farbstoffen, eine optimale Hautpflege, z. B. mit Panthenol oder Zink, eine Ernährungsumstellung oder möglicherweise der Einsatz von Cholestyramin können zur Wundheilung beitragen.

Hintergrund 

Diese Empfehlung stützt sich nicht auf spezifische Studien in der Literatur. Basierend auf den Erfahrungen der Überwachungsstrategien vor restaurativer Proktokolektomie mit IPAA erscheint eine jährliche endoskopische Kontrolluntersuchung sinnvoll, obwohl das Pouch-Karzinom eine seltene Entität ist [714].

Ob das Überwachungsintervall sich bei Patienten, bei denen eine Pouchanlage aus nicht-malignen Gründen erfolgt ist, länger sein kann, ist unklar. Patienten mit einem Pouch-Karzinom hatten in der Regel bereits ein Karzinom im Kolon oder Rektum, welches zur restaurativen Proktokolektomie mit IPAA geführt hat. Pouch-Karzinome entstehen in der Regel aus verbliebener Schleimhaut des anorektalen Übergangs, sodass bei einem Karzinom im unteren Rektum aus pragmatischer Sicht eine komplette Mukosektomie im Rahmen der restaurativen Proktokolektomie zu bevorzugen ist (s. auch Statement 5.1.15) [634] [715].

Hintergrund 

Eine Cuffitis, vor allem nach einer „double-stapled IPAA“, kann eine Pouch-Dysfunktion mit Symptomen verursachen, die eine Pouchitis oder ein irritables pouch Syndrom (IPS) imitieren kann.

Im Gegensatz zu einem IPS, welches natürlich koexistieren kann, sind peranale Blutungen ein charakteristisches Merkmal einer Cuffitis. Die Endoskopie durch einen erfahrenen Untersucher und die histologische Beurteilung der Epithelmanschette zwischen der Linea dentata und der pouch-analen Anastomose kann die Diagnose stellen [716].

In einer Open-Label-Studie mit 14 konsekutiven Cuffitis-Patienten wurde der Effekt von Mesalazin 500 mg Suppositorien blind untersucht. Dabei konnte Mesalazin gegenüber Placebo signifikant den Gesamt-Cuffitis-Aktivitätsindex, sowie die Symptom-, Endoskopie und Histologie-Subscores reduzieren. 92 % der Patienten mit blutigen Stuhlgängen und 70 % der Patienten mit Arthralgie (einem charakteristischen klinischen Merkmal der Cuffitis) haben auf eine topische Mesalazin Therapie angesprochen. Systemische oder topische Nebenwirkungen wurden nicht berichtet [717].

Hintergrund 

Im Gegensatz zu dem Behandlungsansatz zur Behandlung des Reizdarmsyndroms, gibt es keinen Algorithmus für das Management des IPS. Bei Patienten mit IPS können, wie beim Reizdarmsyndrom, symptomatische Therapien, wie z. B. diätetische Modifikationen, Ballaststoffe, Loperamid, krampflösende Medikamente und Antidepressiva eingesetzt werden [678] [718].

6. Ernährung und komplementäre Verfahren

Ernährung in der Ätiologie und Prävention der Colitis ulcerosa

Hintergrund 

Die Beobachtung, dass CU bis Ende der 50er-Jahre extrem selten waren und seit dieser Zeit in allen westlichen Industrieländern erheblich zugenommen haben, veranlasste zur Annahme, dass Änderungen in der Ernährung eine mögliche Ursache für die Häufigkeitszunahme sind. Basierend auf retrospektiven Studien wurden der nach Kriegsende angestiegene Konsum an raffinierten Kohlenhydraten, chemisch aufbereiteten Fetten, die Abnahme des Verzehrs an Ballaststoffen, sowie allergische Reaktionen auf Bäckerhefe angeschuldigt. Neuere prospektive Studien zeigten eine mögliche Assoziation für das Auftreten für CU mit dem vermehrten Verzehr von tierischem Eiweiß [719] sowie gesättigten und Transfettsäuren [713] [720]. Demgegenüber findet sich für das Auftreten einer CU eine signifikant inverse Relation des täglichen Verzehrs von Gemüse, Omega-3-Fettsäuren [721] und Vitamin D [722].

Zwei systematischen Reviews aus den Jahren 2004 und 2009 zufolge läßt sich lediglich für das Stillen eine signifikante Risikominderung (23 %) für das spätere Auftreten einer CU belegen [723] [724]. Dies wurde in zwei nachfolgenden Kohortenstudien aus Neuseeland [725] und Dänemark [726] bestätigt. Die Stilldauer sollte mindestens 6 Monate betragen, wenn möglich auch länger [727].

Mangelernährung

Hintergrund 

Da die durch Mangelernährung hervorgerufenen Komplikationen den Patienten oftmals mehr schwächen können, als der zugrundeliegende entzündliche Prozess selbst, sind Prävention und Behandlung der Malnutrition obligatorische Bestandteile der Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen.

Im Vergleich zu gesunden Kontrollen liegt die Prävalenz der Unterernährung bei Erwachsenen mit aktiver CU bei 7,2 % (versus 1,8 %), was einem 5fach höheren Risiko entspricht (OR 5,57; 95 %-KI: 5,29–5,86). Das damit verbundene Risiko von Komplikationen (schwerer Verlauf, längere Liegezeiten) sowie die daraus resultierenden Kosten sind ebenfalls erhöht [728].

Kinder mit CED weisen bis zu 85 % Zeichen einer Mangelernährung auf (Morbus Crohn > Colitis ulcerosa), wovon 15–40 % im Wachstum retardiert sind [727]. Etwa 25–80 % weisen erniedrigte Albuminspiegel auf. In Abhängigkeit von Krankheitsaktivität und -dauer liegt bei 20–85 % der Patienten eine negative Stickstoffbilanz vor. Exzessive Proteinverluste über die entzündete Darmmukosa – mittels fäkalem α₁-Antitrypsin bestimmt – scheinen dabei der Hauptverursacher der Gesamtkörperproteindepletion zu sein. Eine Proteinmalabsorption könnte zusätzlich dazu beitragen. Die negative Stickstoffbilanz kann außerdem auf dem katabolen Effekt von Medikamenten, wie Antibiotika und Steroiden, beruhen [729].

Hintergrund 

In Abhängigkeit von Patientenkollektiv, Krankheitsaktivität sowie gewähltem Biomarker und Cutoff-Wert findet sich ein Eisenmangel bei 30–70 %, ein 25-OH-Vitamin D-Mangel bei 40–60 %, ein Folsäuremangel bei 5–10 % und ein Zink- bzw. Selenmangel bei jeweils 20–30 % der Patienten. Demgegenüber ist das Auftreten eines Vitamin B₁₂-Mangel nur nach Anlage eines IAP beschrieben [729] [730] [731] [732] [733]. Die Ätiologie des Vitamin B₁₂-Mangels bei IAP ist multifaktoriell, diskutiert werden eine verminderte Resorptionsleistung sowie die fast regelhaft auftretende bakterielle Fehlbesiedlung [734].

Durchführung der Ernährungs-/Substitutionstherapie

Hintergrund 

Im Gegensatz zu Morbus Crohn ist der Einfluss ernährungstherapeutischer Maßnahmen (Trinknahrung, enterale und parenterale Ernährung) auf die Krankheitsaktivität in der akuten Phase oder bei chronisch-aktiver Colitis ulcerosa wenig oder nicht belegt [735]. Wie bei allen Erkrankungen gelten auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen die ernährungs-therapeutischen Grundsätze einer Stufentherapie: Ernährungsberatung, zusätzliche Ernährung durch Trinknahrung, Sondennahrung, parenterale Ernährung [735]. Bei der Behandlung von Kindern sollte allerdings berücksichtigt werden, dass eine alleinige Ernährungsberatung/Diätberatung nicht effektiv zur Behandlung einer Mangelernährung und/oder spezifischer Mangelzustände bzw. zur Behandlung des Wachstumsrückstandes ist [735].

Eine enterale Ernährung (total oder partiell) soll bei CU als supplementäre Therapie durchgeführt werden, um in der akuten Phase der Erkrankung eine adäquate Zufuhr an Nährstoffen zu gewährleisten, insbesondere wenn schon Zeichen einer Mangelernährung vorhanden sind oder ein hohes Risiko für Ernährungsdefizite besteht [347].

Trotzdem kann die total-parenterale oder enterale Ernährung insbesondere bei fulminanter Colitis ulcerosa mit einem Standardregime zur Sicherstellung einer adäquaten Nährstoffversorgung indiziert sein. Der Wert spezifischer Substrate wie ω3-Fettsäuren, Glutamin oder Butyrat auf die Krankheitsaktivität ist bei Colitis ulcerosa nicht belegt [736] [737] [738] [739] [740].

Solange keine Gewichtsabnahme besteht, liegt der Energiebedarf zwischen 25 und 30 kcal/kg KG/Tag [741]. Der Eiweißbedarf ist infolge der katabolen Stoffwechsellage im Rahmen der Entzündung sowie etwaigem intestinalen Eiweißverlust erhöht und beträgt 1–1,5 g/kg KG/Tag, bei septischen oder schwerst mangelernährten Patienten bis zu 2 g/kg KG/Tag [741]. Eine alleinige total parenterale Ernährung (TPE) sollte bei CU nur noch zur Korrektur einer schweren Mangelernährung durchgeführt werden, insbesondere vor einer Operation, oder bei Komplikationen, wenn bei einem komplizierten Verlauf mit enteraler Ernährung nur unzureichend Kalorien verabreicht werden können oder die enterale Ernährung nicht durchführbar ist [742] [743].

Hintergrund 

Zwar zeigen kleinere z. T. unkontrollierte Studien mit Omega-3-Fettsäuren angereicherte Supplementnahrungen einen remissionserhaltenden Effekt bei Patienten mit Morbus Crohn, eine generelle Therapieempfehlung bei der Colitis ulcerosa kann daraus jedoch derzeit nicht abgeleitet werden [744]. Gleiches gilt für die von Roediger – Mitte der 90er für CU Patienten vorgeschlagene – sulfitarme Kost, die im Meiden von Lebensmitteln, die reich sind an schwefelhaltigen Aminosäuren, besteht [740] [745].

Hintergrund 

Bei nachgewiesenem Mikronährstoffmangel sollte die Vitamin- und/oder Spurenelementsubstitution gezielt bei Vorliegen eines Mangels nach den entsprechenden Empfehlungen erfolgen [733] [746] [747]. In der Remissionsphase kann die Substitution primär oral durchgeführt werden. Bei Unverträglichkeit oraler Präparate (z. B. Eisen) oder unzureichender Resorption (Eisen, Vitamin B₁₂) insbesondere bei ausgeprägter entzündlicher Aktivität ist eine parenterale Substitution erforderlich.

Eine Eisensupplementierung sollte auf jeden Fall erfolgen, wenn eine manifeste Anämie besteht. Eisenmangel ohne manifeste Anämie erfordert ein individualisiertes Vorgehen. Die Entscheidung über den Zeitpunkt und die Art der Therapie wird dabei von Symptomatik, Ätiologie, Schweregrad, Dynamik des Hb-Abfalls, Komorbidität und Risiken der Therapie bestimmt [748].

Behandlungsziele bei Eisenmangelanämie sind die Anhebung des Hb-Wertes um mehr als 2 mg/dl oder auf normale Werte innerhalb von 4 Wochen sowie die Erhöhung des Ferritinspiegels auf > 100 µg/l. Die allenthalben empfohlene Berechnung der notwendigen Eisenmenge nach Ganzoni (Gesamteisendefizit (mg) = [Soll-Hb – Patienten-Hb (g/dl)] × Körpergewicht (kg) × 2,4 + Reserveeisen (mg)) zeigt sich zum einen im Routinealltag als „unhandlich“, zum anderen wird zumindest bei CED-Patienten die notwendige Eisenmenge unterschätzt [749]. Als einfacher und zudem effektiver erweist sich die kürzlich publizierte „FERGIcor“- Formel [750].

Grundsätzlich stehen zwei Applikationswege zur Eisensubstitution zur Verfügung, die orale Gabe von geeigneten Eisen(II)- Eisen-III-Verbindungen oder die intravenöse Applikation von Eisen(III)-Komplexen [749].

Bei leichtgradiger Eisenmangelanämie (Hb 11–13 g/dl) kann mit einer oralen Eisenzufuhr von ca. 100 mg/d für 4 Wochen begonnen werden. Bei Intoleranz oder unzureichendem Hb-Anstieg, d. h. weniger als 2 g/dl, sollte rechtzeitig auf eine intravenöse Eisentherapie umgestellt werden, wegen der begrenzten oralen Resorption von Eisen sollte bei schwerer Anämie in jedem Fall eine intravenöse Applikation mit dem Ziel der Hb-Wert-Normalisierung und Auffüllung der Eisenspeicher erfolgen. Eine absolute Indikation für eine intravenöse Eisentherapie sind [748] [749]:

• Schwere Anämie (Hb-Wert < 10 g/dl)

• Unverträglichkeit von oralem Eisen oder unzureichender Anstieg innerhalb der ersten 2 Wochen

• Ausgeprägte Krankheitsaktivität

• Begleitende Therapie mit Erythropoetin stimulierenden Substanzen

• Entsprechende Patientenpräferenz

Therapie des Zinkmangels

Mit Durchfall (Stuhlvolumina > 300 g/d) bzw. Stoma-Output gehen erhebliche Mengen Zink verloren, wobei pro Liter Stoma-Output mit einem Verlust von 12 mg elementarem Zink zu rechnen ist. Dies liegt deutlich über dem normalen Zinkbedarf und über dem Gehalt üblicher Spurenelementpräparate [751] [752]. Bei Vorliegen eines Zinkmangels sollten 30 bis 45 mg Zink in Form von Zink-Histidin oder -Glukonat oral (ca. 1 Std. vor dem Frühstück) eingenommen werden [753]. Da Zink mit der intestinalen Eisen-, v. a. Kupferresorption interferiert, sollte eine orale Supplementierung nicht länger als 2–3 Wochen durchgeführt werden [754], bei längerfristiger Einnahme sollte pro 8–15 mg elementarem Zink 1 mg elementares Kupfer substituiert werden. Bei (oftmals) nicht ausreichendem Ansprechen sollte Zink parenteral substituiert werden (z. B. Zink-Aspartat als Mono-Injektion oder als Infusionszusatz bis 5 mg/Tag) [752] [755].

Therapie des Vitamin B₁₂-Mangels

Aufgrund der nur geringen Resorption von 1–3 % von Cyanocobalamin wird in der Regel die parenterale Applikation bevorzugt. Leider sind die Therapieempfehlungen hinsichtlich der Dosierung und Anwendung der B₁₂-Substitution weithin uneinheitlich und meist unterdosiert. Derzeit existieren zwei medikamentöse Vitamin B₁₂-Präparationen: Cyanocobalamin und Hydroxycobalamin. Im Hinblick auf eine ausreichende Dosierung ist zu beachten, dass erst dann klinische Ausfallerscheinungen auftreten, wenn der Vitamin-B₁₂-Speicher des Körpers (4–5 mg) auf 5 bis 10 % reduziert ist. Das heißt, Ziel einer adäquaten Behandlung muss es sein, dieses Defizit auszugleichen. Um die leeren Körperdepots so schnell wie möglich aufzufüllen, wird daher folgende Vorgehensweise empfohlen: Man verabreicht in der 1. Woche an fünf Tagen 1000 μg Hydroxycobalamin i. m./s. c. (davon werden etwa 45 %, d. h. 450 μg aufgenommen – gegenüber von nur 16 % bei Cyanocobalamin), im Folgemonat werden 1000 μg wöchentlich injiziert (alternativ täglich 500 μg Hydroxycobalamin an fünf Tagen der Woche über einen Monat). Zur Überwachung der Vitamintherapie erweist sich die Messung der Homozystein- bzw. MMA-Spiegel als hilfreich [749].

Therapie des Vitamin D-Mangels

Bezüglich des Zielspiegels für 25-OH-Vitamin D sowie der hierfür benötigten Dosierung bestehen unterschiedliche Auffassungen [756]. Die Endocrine Society empfiehlt bei Erwachsenen eine tägliche Vitamin-D Zufuhr von 1500–2000 IE pro Tag bei einem gewünschten Vitamin-D Spiegel von > 75 nmol/l (> 30 ng/ml). In bestimmten Situationen, beispielsweise bei Adipositas, bei Einnahme von Antikonvulsiva oder unter Glukokortikoidtherapie, kann diese Dosis verdoppelt oder sogar verdreifacht werden. Gerade unter einer Glukokortikoidtherapie kann der Vitamin-D-Spiegel sinken, sodass er entweder kontrolliert werden sollte oder täglich 1000 IE 25-OH-Vitamin D supplementiert werden sollten [757] [758]. Evidenz-basierte Empfehlungen über Zielspiegel, Dosierung und Dauer einer Vitamin D-Supplementierung für CED-Patienten fehlen. Garg et al. empfehlen je nach Serumspiegel 1000–5000 IU/Tag mit einem Multiplikator von 1,5–20 bei Crohn-Patienten mit Dünndarmbefall und/oder Adipositas. Die 25-OH-Vitamin D-Spiegel sollten dauerhaft > 30 ng/ml (75 mmol/L) liegen. Um eine möglichst schnelle Normalisierung der 25-OH-Spiegel zu erzielen (innerhalb von 2 Wochen) schlagen Van Groningen et al eine initiale Aufsättigungsdosierung (IU) = 40 × (75-Serum-25-OHD₃) × KG vor [759]. Die errechnete Dosis wird an 3 Wochentagen (Mo/Mi/Fr) zu jeweils 20 000 IU, gefolgt von einer einwöchigen Erhaltungsdosis mit 20 000 IU verabreicht. Generell sollte Cholecalciferol (Vitamin D3) aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit gegenüber Ergocalciferol (Vitamin D2) bevorzugt werden [760].

Bei einer Einnahme von bis zu 4000 IE Vitamin D3 pro Tag ist eine Kontrolle des Vitamin-D-Spiegels nicht regelhaft erforderlich. Eine Vitamin-D-Intoxikation ist erst bei dauerhaften Spiegeln > 150 ng/ml (> 375 nmol/l) zu erwarten [761] [762].

Chirurgische Aspekte der Ernährung bei CU

Hintergrund 

Patienten mit schwerer Mangelernährung haben ein signifikant erhöhtes Risiko für postoperative Komplikationen [743] [763] [764]. Da in einer Studie ein positiver Effekt nur gesehen wurde [765], wenn die parenterale Ernährung mindestens 5 Tage vor der Operation begonnen wurde, sollte eine gezielte präoperative Ernährungstherapie vor elektiven Engriffen über mindestens 7 Tage durchgeführt werden. Zur Durchführung sei auf Kommentar 6.1.4. verwiesen. Durch den Einsatz von TPE als perioperative Maßnahme kann eine Verbesserung des Ernährungszustands und somit eine Verminderung postoperativer Komplikationen erzielt werden [766]. Nach Definition liegt beim Eintreten eines oder mehrerer Kriterien eine schwere Mangelernährung vor:

• Gewichtsverlust > 10–15 % innerhalb von 6 Monaten

• BMI < 18,5 kg/m²

• Serum-Albumin < 30 g/L (keine Einschränkung der Leber- und Nierenfunktion)

Bei gegebener Indikation zur präoperativen Ernährung sollte die enterale Zufuhr über Trink- und Sondennahrung vorgezogen werden. Die enterale Ernährung ist zur Vermeidung nosokomialer Infektionen möglichst prästationär durchzuführen. Die parenterale Applikation sollte Patienten mit hoher entzündlicher Aktivität im Kolon und intestinaler Unverträglichkeit vorbehalten bleiben [767] [768] [769].

Hintergrund 

Ziel der Ernährungstherapie bei Ileostomie ist es in Abhängigkeit vom Restdarm den Wasser- und Elektrolytverlust aber auch eine chemische Reizung des Stomas durch Lebensmittel zu vermeiden. Erst nach etwa acht (ggf. auch bis zwölf) Wochen kommt es zur Stabilisierung der Stuhlbeschaffenheit, die jedoch flüssig bis breiig bleibt. In der Adaptationsphase (s. o.) wirkt sich der Einsatz von „stopfenden“ Lebensmitteln wie Kartoffel, Reis, Haferflocken, Bananen positiv aus. Ggf. ist auch der Einsatz quellender Lebensmittel und flüssigkeitsbindender Präparate wie Pektine zur besseren Eindickung des Stuhls hilfreich.

Grundlage der Ernährungstherapie bei Ileostomie, Kostaufbau und Adaptationsphase ist eine ausreichende Flüssigkeits- und Kochsalzaufnahme. Für den Ileostomieträger ist wichtig zu wissen, dass jede Nahrungsaufnahme zu einer Entleerung des Stomas führt.

Der Flüssigkeitsbedarf liegt bei ca. 3 Liter pro Tag. Als Richtwert für eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme gilt eine Urinmenge von mindestens 1 Liter pro Tag (regelmäßige Kontrollen des Urinvolumens). Eine Kochsalzaufnahme von 6–9 g pro Tag wird empfohlen (z. B. gesalzene Fleisch- und Gemüsebrühen). Der empfohlene Ballaststoffanteil liegt bei 25–30 g pro Tag [770].

Hintergrund 

Anämien infolge eines Eisen- und/oder Vitamin B₁₂-Mangels zählen zu den häufigsten extraintestinalen Manifestationen nach IAP [771] [772]. Ein Eisenmangel wird je nach Definition und Methode bei 20–56 % [734] [773] (Pouchitis 77 %) [731] der Patienten, ein B₁₂-Mangel bei 25 %, ein Vitamin D-Mangel (< 21 ng/ml) bei 22 % und eine Vitamin D-Insuffizienz (< 31 ng/ml) bei 70 % beschrieben [774]. Ein Vitamin E- und/oder A-Mangel findet sich im Kontext einer Fettmalabsorption bei bis 5 % der Patienten [733]. Bei länger anhaltender Steatorrhoe sollten daher Vitamin A- und E-Spiegel zumindest einmal bestimmt werden. Die Daten zum Folsäurestatus sind inkongruent und erlauben keine Empfehlung [771].

Komplementäre Therapieverfahren

Präambel

Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition komplementärer und alternativer Therapieverfahren. Der Begriff komplementärmedizinische Verfahren beinhaltet, dass die angewendeten Behandlungsmethoden additiv, d. h. als Ergänzung zu konventionellen Standardtherapien angewendet werden. Verfahren, welche die konventionellen Standardtherapien ausschließen, werden als alternative Therapieverfahren bezeichnet. Unkonventionelle Therapien sind alle Verfahren, die als nicht anerkannt und/oder wissenschaftlich überprüft gelten.

Innerhalb der vorliegenden Leitlinie wird die Kategorisierung von Wieland et al. [775] zu Complementary and Alternative Medicine (CAM) für die Cochrane Collaboration zugrunde gelegt. Hiernach werden fünf verschiedene Kategorien unterschieden: (1) MindBody Verfahren, (2) ganzheitliche medizinische Systeme, (3) pflanzliche Heilverfahren, (4) manipulative und körperbezogene Verfahren und (5) Energiemedizin.

Die Bezeichnung „alternative Therapieverfahren“ spiegelt in der Regel nicht die übliche Anwendungssituation wider, da komplementärmedizinische/naturheilkundliche Therapien keinesfalls ein Selbstverständnis beinhalten, eine Alternative zur konventionellen Therapie darzustellen. Die angloamerikanische Literatur unterscheidet weniger in alternativ und komplementär und verwendet den gemeinsamen Terminus „complementary and alternative medicine“ (CAM), der sich inzwischen international weitgehend durchgesetzt hat. Neuere Literatur spricht bei kombinierter Anwendung von konventioneller und komplementärer Methoden auch von integrativer Medizin.

Hintergrund 

Da Alternativtherapien anstatt einer evidenzgesicherten Therapie benutzt werden, sind diese abzulehnen, da definitionsgemäß keine äquipotente Wirkung nachgewiesen ist (Phythotherapeutika und andere immunmodulierenden Substanzen mit geprüfter Äquipotenz zu einer Standardtherapie sind somit keine alternativen Heilmittel (siehe unten)). Komplementäre Therapien, welche als Ergänzung einer Standardtherapie angewendet werden, sollten in Absprache mit den behandelnden Ärzten erfolgen und können eine Standardtherapie unterstützen. Das große öffentliche Interesse an Alternativ- und Komplementärmedizin rechtfertigt eine weitere Evaluation dieser Methoden. Das schließt die folgenden Methoden ein: Traditionelle Chinesische Medizin inkl. Akupunktur, Anthroposophische Medizin, Aromatherapie, Ayurvedische Medizin, Homöopathie, immunmodulative Therapien, manuelle Therapien (Osteopathie, Massagen etc.), Mind/Body Medizin, Nahrungsergänzungsmittel, Naturheilkunde, Qi Gong, Reiki.

Hintergrund 

Methodik und Fragestellung bestimmen gemäß CONSORT Konsens die Bewertung einer Evidence based Medicine (EBM)-Hierarchisierung. Dieses ist bei Bewertung komplementärmedizinischer Literatur zu berücksichtigen. Einige komplementäre Therapieverfahren (sog. komplexe individuelle therapeutische Interventionen) beziehen sich auf das salutogenetische Potential des Patienten und bedürfen der nicht-verblindeten Arzt-Patienten Beziehung, da korrigierende Interaktionen durch Verblindung zwischen Arzt und Patient nicht möglich sind. Salutogene Therapieansätze sind meist durch Lern- und Regulationsprozesse gekennzeichnet, die einer analogen Beziehungsgestaltung des Lehrers zu seinen Schülern gekennzeichnet ist und als dialogisch charakterisiert werden können. Ein randomised controlled trial (RCT)-Studiendesign ist daher nicht immer durchführbar, dies ist bei einer EBM-Hierachisierung zu berücksichtigen. Ferner zeichnen sich komplementär- und alternativmedizinische Verfahren meist durch komplexe Verfahrensweisen aus, die durch einfache Wirknachweise eines Einzelfaktors nicht zu belegen sind, sondern systemisch erfasst werden müssen. Dazu sind Outcomestudien im Kohortenvergleich die geeignete Evaluationsmethode und in ihren Ergebnissen meist dem RCT gleichwertig.

Hintergrund 

In zahlreichen Studien wurde beschrieben, dass mindestens die Hälfte (31 % bis 68 %) der Patienten mit CED komplementäre Heilmethoden anwendet [776] [777] [778] [779] [780] [781] [782]. Bei Kindern mit CED ist der Gebrauch von CAM nicht geringer als bei Erwachsenen.

In einer repräsentativen Studie für Deutschland zu dem Thema lag die Inanspruchnahme bei 52,9 % [782]. Die am häufigsten benutzten komplementären Methoden durch CED Patienten sind Homöopathie, Phytotherapie, Traditionelle Chinesische Medizin einschließlich Akupunktur, Diäten, Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel. Prädiktoren für den Einsatz komplementär-medizinischer Verfahren sind ein höherer Bildungsstand, eine Vollwerternährung sowie eine kumulative Kortison-Tabletteneinnahme von mehr als 10 g Gesamtmenge. Ein höherer Body Mass Index (BMI) war negativ mit dem Einsatz von CAM verbunden.

Drei von vier Patienten gaben dabei Erfahrung mit mehr als einem Verfahren an. Nur 25 % der Patienten fühlten sich ausreichend über komplementäre Verfahren aufgeklärt. Bis zu 80 % gaben aber Interesse am Einsatz von komplementären Verfahren in der Zukunft an.

30–70 % der Patienten informiert ihre Ärzte/innen nicht über die Anwendung komplementärer Heilmethoden. Die Anwendung und das Verschweigen komplementärer Heilmethoden wird durch die konventionell behandelnden Ärzte unterschätzt. Als Gründe für die Anwendung komplementär-medizinischer Verfahren wurden in den Studien die Suche nach der optimalen Therapie, der Wunsch ohne Kortison auszukommen, Nebenwirkungen der konventionellen Therapie, der Wunsch nach Stärkung der Eigenaktivität und der Eigenverantwortung, ein ganzheitlicher Therapieansatz sowie Unzufriedenheit mit der konventionellen Therapie und (relatives) Therapieversagen genannt. Bei Kindern mit Morbus Crohn korrelierte der Gebrauch von CAM mit der Zunahme von Fehlstunden in der Schule, Internetgebrauch und einem schlechteren Verlauf der Erkrankung.

Hintergrund 

Ursache einer Anwendung von CAM durch Betroffene ist unter anderem eine Unzufriedenheit mit der konventionellen Therapie (s. o.). Viele Betroffene sehen sich nicht durch die naturwissenschaftlich orientierte konventionelle Medizin in ihrer komplexen mehrdimensionalen Persönlichkeit erfasst. Die Auffassungen von Arzt und Patient zum Krankheitsverständnis und den Umgang mit der Erkrankung, wie auch zum Selbstbild und Weltbild, unterscheiden sich häufig. So kommt es dazu, dass außerhalb der ärztlichen Versorgung Beratung und Hilfe von CAM Therapeuten gesucht wird (z. B. bei Heilpraktikern). Nicht selten verfahren die Betroffenen dabei „zweigleisig“: Der Facharzt therapiert konventionell und der Patient sucht parallel nach weiteren Therapiemöglichkeiten, ohne dass der Arzt Kenntnis von den zusätzlich angewandten CAM-Verfahren erhält und der CAM-Therapeut entbehrt den speziellen medizinischen Sachverstand bei Colitis ulcerosa. 15–50 % der CED Patienten berichten ihren behandelnden Ärzten nicht vom Gebrauch der komplementären Therapie aus Angst vor herabsetzender Bewertung durch den Arzt. Andererseits fragen weniger als 20 % der behandelnden spezialisierten CED Ärzte den Patienten nach dem Gebrauch von CAM. Um hier Gefahren zu minimieren, sollte eine „Zweigleisigkeit“ der Therapie durch den Betroffenen vermieden werden und eine enge Abstimmung der Therapieverfahren erfolgen. Dazu sind ausreichende Kenntnisse der komplementären Therapieverfahren beim primär behandelnden Arzt erforderlich. Nur eine kompetente und sachliche Beratung auch auf dem Gebiet von CAM durch den primär behandelnden Arzt kann diese Zweigleisigkeit für den Patienten vermeiden. Idealerweise ist ein integratives Konzept anzustreben, bei dem konventionelle und komplementäre Therapieverfahren zu einer „best practice“ verschmelzen (WHO-Definition von integrativer Medizin).

Mind-Body Verfahren

Hintergrund 

Ein systematischer Review zu komplementären und alternativen Verfahren zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen [783] identifizierte einen RCT mit ein-Jahres-Follow-Up zur Lebensstilmodifikation [784] [785]. In einer prospektiv randomisiert kontrollierten Studie im Wartegruppendesign konnten mit Lebensstilmodifikationsprogrammen (Bewegung, Ernährung, Selbsthilfestrategien, Stressmanagement) über 10 Wochen bei Patienten in Remission oder mit geringer Krankheitsaktivität eine durchschnittliche Verbesserung des IBDQ zum Therapieende um 20 Punkte in der Interventionsgruppe erreicht werden (eine individuelle Verbesserung von 16 Punkten wird als klinisch relevant beurteilt). Der psychische Summenscore im SF36 zeigte eine signifikante Verbesserung im Vergleich zur Wartekontroll-gruppe. In der Katamnese nach 12 Monaten ließ sich kein signifikanter Gruppenunterschied mehr nachweisen.

Ein systematischer Review zu komplementären und alternativen Verfahren zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen identifizierte zwei RCTs, die den Effekt von Achtsamkeit zur Behandlung von Colitis ulcerosa evaluierten [786] [787]. Eine Studie inkludierte 66 Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn in Remission und verglich Multi-konvergente-Therapie (Achtsamkeitsmeditation mit Aspekten kognitiver Verhaltenstherapie) in Kombination mit Standardversorgung mit Standardversorgung alleine [786]. Eine weitere Studie inkludierte 55 Patienten mit Colitis ulcerosa in Remission und verglich achtsamkeitsbasierte Stressreduktion (MBSR) mit einer Aufmerksamkeitskontrollgruppe [787]. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Krankheitsaktivität oder psychologischer Variablen. Lediglich für Patienten mit zusätzlichem Reizdarmsyndrom fanden sich Effekte auf die Lebensqualität sowie für Patienten, die innerhalb des Studienverlaufs einen Schub erfuhren, Effekte auf das C-reaktive Protein und Stress.

Neben achtsamkeitsbasierten Verfahren zeigen auch weitere Verfahren aus dem Bereich der Mind-Body Verfahren Hinweise auf Wirksamkeit: Ein systematischer Review zu komplementären und alternativen Verfahren zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen [783] identifizierte einen RCT, der den Effekt von Entspannungstrainings auf CED evaluierte [788]. 56 Patienten wurden entweder der Relaxationsgruppe oder Standardbehandlung zugeteilt. Es zeigten sich signifikante Verbesserungen hinsichtlich Schmerz, Ängstlichkeit, Depressivität, Stimmung, Stress und Lebensqualität für die Patienten in der Relaxationsgruppe, nicht aber für die in der Standardbehandlungsgruppe. Die positiven Effekte auf Schmerzen werden von einer weiteren Studie gestützt, welche die Wirkung eines Relaxationsverfahrens an 40 Colitis ulcerosa Patienten mit chronischem Schmerz evaluierte [789]. Die Studienqualität ist hier aber kaum einschätzbar, weswegen die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren sind.

Ein RCT untersuchte die Effekte eines Programms zur Atmung, Bewegung und Meditation (BBMW) im Vergleich zu einer Edukationsgruppe auf physiologische und psychologische Symptome bei 29 Patienten mit CED [790]. Die Studie kam zu dem Ergebnis, dass BBMW durchgeführt werden kann, da es zu positiven prä/post Effekten führt. Ein Edukationsseminar erzielt allerdings ähnliche Effekte. Weiterhin ist die Methodik der Studie fragwürdig und der Anteil an Colitis ulcerosa Patienten betrug lediglich 9, weswegen die vorliegenden Ergebnisse nur mit Vorbehalt interpretiert werden sollten.

Körperliche Bewegung könnte einen positiven Effekt auf Colitis ulcerosa haben, die Evidenzlage ist jedoch gering. In einem prospektiven RCT wurde der Effekt von Bewegung auf CED evaluiert. Die teilnehmenden 30 Patienten befanden sich entweder in Remission oder zeigten eine milde Krankheitsaktivität [791]. Nach zehn Wochen moderatem Jogging dreimal wöchentlich zeigte sich ein signifikanter Gruppenunterschied hinsichtlich des sozialen Wohlbefindens. Weitere Gruppenunterschiede wurden nicht gefunden. Dieses Ergebnis sollte allerdings mit Vorsicht interpretiert werden, da es sich um eine Pilotstudie handelt, die Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Patienten gleichzeitig betrachtet wurden, die Stichprobe klein war und die Methodik fragwürdig ist. Es gab keine unerwünschten Nebenwirkungen. Ein systematischer Review schlussfolgert, dass Bewegung einen positiven Effekt hat, inkludierte aber hauptsächlich keine RCTs [792].

Hintergrund 

Eine randomisiert, kontrollierte Pilotstudie evaluierte den Effekt von Yoga im Vergleich zu Standardbehandlung an 60 Patienten mit Colitis ulcerosa in Remission [793]. Zum Follow-Up nach 2 Monaten zeigte sich ein signifikanter Gruppenunterschied hinsichtlich Ängstlichkeit sowie kolikartigen Bauchschmerzen zugunsten der Yogagruppe. Eine weitere randomisiert kontrollierte Studie inkludierte 77 Patienten mit Colitis ulcerosa in Remission und verminderter Lebensqualität. Es zeigte sich ein positiver Effekt auf die Lebensqualität zu Woche 12 und 24 sowie auf die Krankheitsaktivität zu Woche 24 [794].

Ganzheitliche Medizinsysteme

Hintergrund 

Zwei systematische Reviews zu komplementären und alternativen Verfahren bzw. Akupunktur zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen identifizierten einen RCT, der Akupunktur und Moxibustion (10 Sitzungen in 5 Wochen) bei leichter bis moderat aktiver Colitis ulcerosa im Vergleich zu oberflächlicher Nadelung an Nicht-Akupunkturpunkten untersucht [783] [795]. Der CAI nahm nach der Akupunkturbehandlung gegenüber der Kontrollgruppe signifikant ab. Die sekundären Endpunkte Verbesserung der Lebensqualität und Verbesserung des Allgemeinzustandes zeigten keine signifikanten Gruppenunterschiede zum Ende der Therapie [796].

Zwei Meta-Analysen, die auch chinesische Studien mit einschlossen, schlussfolgerten dass die methodische Qualität der vorhandenen Studien zu gering ist, um Schlussfolgerungen hieraus zu ziehen [797] [798].

Pflanzliche Heilverfahren

Hintergrund 

102 Patienten mit Colitis ulcerosa in Remission wurden drei Gruppen zugeordnet und erhielten entweder Flohsamen, Flohsamen in Kombination mit Mesalazin oder Mesalazin alleine. Nach 12 Monaten zeigten sich keine Unterschiede zwischen der Behandlung mit Mesalazin und der mit Flohsamen. Lediglich die Butyratkonzentration im Stuhl von Patienten, die Flohsamen erhalten hatten, war besser. Es gab keine ernsthaften unerwünschten Nebenwirkungen [799]. Es gibt in Deutschland zugelassene Arzneimittel für Plantago ovata.

Hintergrund 

Ein systematischer Review zu komplementären und alternativen Verfahren zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen identifizierte zwei RCTs, welche die Effekte von Curcumin zur Behandlung von Colitis ulcerosa evaluierten. In einer prospektiv, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierte Multicenterstudie wurde 2 × 1 g/d Curcumin komplementär zu Sulfasalazin oder Mesalazin in der remissionserhaltenden Therapie bei Colitis ulcerosa über einen Zeitraum von 6 Monaten untersucht (22 Patienten in der Verumgruppe) [800]. Es zeigte sich ein signifikanter Gruppenunterschied in Hinblick auf die Rezidivhäufigkeit, CAI und einem endoskopischen Index zugunsten der Verumgruppe zum Therapieende. Diese positiven Ergebnisse stützen zwei weitere qualitativ hochwertige RCTs [801] [802]: Curcumin ist überlegen in der Therapie der Colitis ulcerosa. Diese Effekte zeigten sich innerhalb einer Studie allerdings nur für die per-protocol und nicht für die intention-to-treat Analyse [801]. Es zeigten sich keine Unterschiede im Hinblick auf die Nebenwirkungen. Curcumin wird in Deutschland nur als Nahrungsergänzungsmittel angeboten und liegt nicht als Arzneimittel vor.

Hintergrund 

Ein systematischer Review zu komplementären und alternativen Verfahren zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen identifizierte eine qualitativ hochwertige klinische Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Myrrhe, Kamilleblütenextrakt und Kaffeekohle (Myrrhinil intest) in der remissionserhaltenden Therapie bei Colitis ulcerosa an 96 Patienten [803]. Die Studie ergab Hinweise darauf, dass die Therapie mit Myrrhe, Kamillenblütenextrakt und Kaffeekohle der Standardtherapie mit Mesalazin in der remissionserhaltenden Therapie nicht unterlegen und sehr gut verträglich ist. Eine Follow-Up Fragebogenstudie sowie eine große Kohortenstudie hierzu bekräftigte diese Hinweise [804] [805].

Es gibt in Deutschland ein zugelassenes traditionelles Arzneimittel für Myrrhe, Kamilleblütenextrakt und Kaffeekohle.

Hintergrund 

An 78 Patienten mit Colitis ulcerosa und moderater Krankheitsaktivität wurde der Effekt von Granatapfelextrakt in Kombination mit Standardtherapie im Vergleich zu Placebo mit Standardtherapie evaluiert. Schlussfolgerungen sind, dass Granatapfelextrakt eingesetzt werden kann, da es positive Effekte auf die Krankheitsaktivität und einzelne Symptome hatte, allerdings nicht über einen Placeboeffekt hinaus. Unerwünschte Nebenwirkungen waren mild und moderat und nicht unterschiedlich zwischen den Gruppen [806].

Ein systematischer Review [783] identifizierte zwei nicht randomisierte Studien, welche die Wirkung von Boswellia serrata (Weihrauch-Präparat) im Vergleich zu Sulfasalazin evaluierten. Es zeigten sich für beide Gruppen positive Effekte unter anderem hinsichtlich der Histologie und Stuhlparametern ohne signifikante Gruppenunterschiede. Nebenwirkungen inkludierten Sodbrennen, Übelkeit, Appetitverlust und Schmerzen im Oberbauch [807] [808]. Boswellia serrata wird in Deutschland nur als Nahrungsergänzungsmittel angeboten und liegt nicht als Arzneimittel vor.

Ein systematischer Review [783] identifizierte zwei qualitativ hochwertige RCTs, welche die Effekte von HMPL-004 mit Andrographis paniculata als Hauptbestandteil (Heilpflanze, auch als Kalmegh bezeichnet) an insgesamt 344 Patienten mit Colitis ulcerosa evaluierten. Innerhalb der einen Studie bekamen die Patienten entweder acht Wochen lang HMPL-004 oder Mesalazin [809]. Beide Präparate wirkten sich positiv auf die Krankheitsaktivität aus, die Nebenwirkungen waren allerdings in der Mesalazingruppe erhöht. Innerhalb der zweiten Studie wurden über einen Zeitraum von 8 Wochen zwei Dosierungen (1200 mg und 1800 mg) von HMPL-004 in Kombination mit Mesalamin und Placebo in Kombination mit Mesalamin gegeben und miteinander verglichen [810]. Nach acht Wochen zeigte sich eine Überlegenheit der höheren Dosierung von HMPL-004 gegenüber Placebo hinsichtlich klinischem Ansprechen auf die Medikation und Heilung der Schleimhaut, nicht jedoch hinsichtlich der klinischen Remission. HMPL-004 liegt in Deutschland nicht als Arzneimittel vor.

Ein RCT, welcher die Wirkung von Weizengrassaft im Vergleich zu Placebosaft an 24 Patienten mit Colitis ulcerosa testete zeigte, dass die Patienten der Experimentalgruppe nach vier Wochen eine signifikant geringere Krankheitsaktivität, weniger rektale Blutungen und weniger abdominelle Schmerzen hatten [811]. Es traten keine ernsthaften Nebenwirkungen auf.

Ein systematischer Review zu komplementären und alternativen Verfahren zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen [783] identifizierte einen RCT, der die Wirkung von Nachtkerzenöl an 43 Patienten mit Colitis ulcerosa im Vergleich zu Oliven- und Omega-3-Öl evaluierte [812]. Eine Überlegenheit für das Nachtkerzenöl zeigte sich lediglich hinsichtlich der Stuhlkonsistenz. Unerwünschte Nebenwirkungen wurden nicht erhoben.

In einer prospektiv, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde 100 ml Aloe-vera-Gel über 4 Wochen (30 Patienten mit Verum: 14 Patienten mit Placebo) bei leicht bis mäßiggradiger Colitis ulcerosa untersucht [813]. Aufgrund statistischer Mängel der Studie kann daraus keine Therapieempfehlung abgeleitet werden.

Ein RCT evaluierte den Effekt von Silymarin (Extrakt aus Mariendistelfrüchten) im Vergleich zu Placebo an 80 Patienten [814]. Es zeigten sich keine signifikanten Gruppenunterschiede.

Ein weiterer RCT zur Wirksamkeit von Sophora (Extrakt des Japanischen Schnurbaums als Kapsel) im Vergleich zu Mesalazin an 126 Patienten mit Colitis ulcerosa [815] ergab Hinweise darauf, dass die Therapie mit Sophora der Standardtherapie mit Mesalazin nicht unterlegen sein könnte. Es traten keine relevanten Nebenwirkungen auf.

Eine offene Pilotstudie zeigt, dass die Einnahme eines Blaubeerpräparats bestehend aus getrockneten Früchten und Saftkonzentrat einen positiven Effekt auf die Krankheitsaktivität haben könnte [816]. Qualitativ hochwertige RCTs sind allerdings nötig, um dies zu bestätigen.

Zwei randomisierte, placebokontrollierte klinische Studien an 141 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa zeigen, dass transdermales Nikotin in der Behandlung aktiver Colitis ulcerosa in Kombination zur Standardtherapie zusätzlich positive Effekte bewirkt [817] [818]. Nicht effektiv scheint es hingegen in der remissionserhaltenden Therapie oder als alleinige Behandlungsmethode bei aktiver Colitis [819] [820]. Allerdings führt die Gabe von transdermalem Nikotin vor allem bei lebenslangen Nichtrauchern zu häufigen und teils schweren Nebenwirkungen.

Eine randomisiert kontrollierte Pilotstudie verglich eine Sauerstofftherapie plus Standardmedikation mit Standardmedikation alleine an Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa [821]. Die Sauerstofftherapie zeigte keine signifikanten Effekte, allerdings war die Stichprobengröße hierfür auch zu gering.

Ein Review beinhaltete ein RCT zu Colitis ulcerosa [822]. In dieser prospektiv, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten monozentrischen Studie wurden eine Therapie mit 2500 Trichuris-suis-Eiern alle 2 Wochen über 12 Wochen bei aktiver Colitis ulcerosa (CAI > 4) untersucht [823]. Zum Therapieende zeigte sich ein signifikanter Gruppenunterschied in Hinblick auf den CAI zugunsten der Verumgruppe. Es zeigten sich keine schwerwiegenden Nebeneffekte. Das Präparat ist in Deutschland als Medikament nicht zugelassen. Da eine große randomisiert-kontrollierte Studie zur Remissionsinduktion bei Morbus Crohn negativ ausgefallen ist [824] wird der Therapieansatz aktuell nicht mehr verfolgt. Eine Empfehlung zur Therapie mit Trichuris suis ovata (TSO) ist nicht möglich.

Abkürzungsverzeichnis

5-ASA: 5-Aminosalizylate

ACT: Austrian Cholesterol Screening and Treatment Program

ALGK: Arbeitsgemeinschaft gastroenterologischer Klinikärzte e. V.

ALM: Adenom-assoziierte Läsion oder Masse

ASCA: Anti-Saccharomyces cerevisiae Antikörpern

AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V.

AZA: Azathioprin

BDP: Bundesverband Deutscher Pathologen e. V.

BMI: Body mass index

BSG: Blutkörperchensenkungsreaktion

C. difficile : Clostridioides difficile

CAM: Complementary and alternative medicine

CDI: Clostridioides difficile Infektion

CEBM: Centre for Evidence-Based Medicine

CED: Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

CEUS: Kontrastverstärkte Ultraschall-Untersuchung

CGS: Clinical guideline services

CMV: Cytomegalievirus

CRP: C-reaktives Protein, inflammatorischer Marker

CsA: Cyclosporin A

CT: Computertomografie

CU: Colitis ulcerosa

DALM: Dysplasie-assoziierte Läsion oder Masse

DCCV: Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung

DEGAM: Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin

DEGIM: Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin

DELBI: Deutsche Instrument zur methodischen Leitlinien-Bewertung

DGAV: Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie

DGCH: Deutsche Gesellschaft für Chirurgie

DGEM: Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin

DGK: Deutsche Gesellschaft für Koloproktologie

DGP: Deutsche Gesellschaft für Pathologie

DGVS: Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten

DPGE: Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährungsmedizin

E. coli : Escherischia coli

EBM: Evidence based Medicine

EBV: Ebstein-Barr-Virus

ECCO: European Crohn’s and Colitis Organization

EcN : Escherischia coli Nissle

EMA: European Medicines Agency

ESCMID: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

ESPEN: Europäischen Gesellschaft für Parenterale und Enterale Ernährung

ESPGHAN: European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition

FACED: Fachangestellte für chronisch entzündliche Darmerkrankungen

FICE: Flexible Intelligent Color Enhancement

FMT: Fäkaler Mikrobiomtransfer

GDH: Glutamat-Dehydrogenase

Hb: Hämöglobin

HBV: Hepatitis-B-Virus

HDWLE: Hochauflösende Weißlicht-Endoskopie

HGIEN: Hochgradige intraepitheliale Neoplasie

HIV: Humanes Immunschwäche-Virus

HLH: Haemophagozytische Lymphohistiozytose

i. m.: Intramuskulär

IAP: Ileoanaler Pouch

IBD: Inflammatory bowel disease

IBDQ: Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire

IEN : Intraepitheliale Neoplasien

IfSG: Infektionsschutzgesetz

IFX: Infliximab

IGRA: Interferon-gamma-Release-Assay

INH: Isoniazid

IPAA: Ileoanale Pouchanlage

IPS: Irritables pouch Syndrom

KRK: Kolorektales Karzinom

LBTI: Latente tuberkulöse Infektion

LGIEN: Leichtgradige intraepitheliale Neoplasie

MAS: Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom

MBSR: Achtsamkeitsbasierte Stressreduktion (Mindfulness-Based Stress Reduction)

MMA: Methyl-Malonsäure

MMX: Multi.Matrix System

MRT: Magnetresonanztomographie

MRT: Magnetresonanz

MTX: Methotrexat

n: Anzahl

NBI: Narrow band imaging

NRS: Nicht randomisierten Studien

NSAR: Nicht-steroidalen Antirheumatika

pANCA: Perinukleären anti-neutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern

PCR: Polymerase Kettenreaktion

PDAI: Perianal Disease Activity Index

PEG: Perkutane endoskopische Gastrostomie

PJP: Pneumocystis jirovecii Pneumonie

PMN: Polymorphonuklear

PSC: Primär sklerosierenden Cholangitis

PTLB: Posttraumatischen Belastungsstörung

PUCAI: Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index

RDS: Reizdarmsyndrom

RLD: Raised Lesions with Dysplasia

s. c.: Subkutan

SMX: Sulfamethoxazol

TB: Tuberkulose

THT: Tuberkulinhauttest

TMP/SMX: Trimethoprim

TNF: Tumornekrosefaktor

TPE: Total parenterale Ernährung

TSO: Trichuris suis ovata

UCEIS: Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity

VZV: Varizella-Zoster-Virus

WHO: World Health Organisation

WLE: Hochauflösende Weißlichtendoskopie

Tabellenverzeichnis

[Tab. 1]: Steuergruppe	771
[Tab. 2]: Mitglieder der Leitliniengruppe	772
[Tab. 3]: Oxford Centre for Evidence-Based Medicine 2011 Levels of Evidence [1]	773
[Tab. 4]: Schema zur Graduierung von Empfehlungen	774
[Tab. 5]: Einteilung der Konsensstärke	774
[Tab. 6]: Ausdehnung der Colitis ulcerosa (nach Silverberg et al. [3])	775
[Tab. 7]: Untersuchungsintervall der Überwachungskoloskopie nach Risikostratifizierung	784
[Tab. 8]. Aminosalicylat-Dosierungen mit nachgewiesener Wirkung im Remissionserhalt	792
[Tab. 9]: Zugelassene Therapeutika (Biologika/small molecules) bei Colitis ulcerosa	803
[Tab. 10]: Übersicht Remissionsraten bei TNF-alpha Antikörpern	808
Tab. 11: geänderte Empfehlungen in der aktualisierten Leitlinie 2023

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