Systemischer Lupus erythematodes: Biologische Wirkung von Iberdomid

Systemischen Lupus erythematodes (SLE) wird durch Gene der Immunresponse-Signalwege und dem Major Histocompatibility Complex Klasse I und II beeinflusst. Iberdomid ist ein hochaffiner Cereblon-Ligand, der den proteasomalen Abbau der Transkriptionsfaktoren Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3) fördert. P. E. Lipsky und Kollegen untersuchten nun die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von oral verabreichtem Iberdomid bei Patienten mit SLE.

Im Rahmen der vorliegenden Phase-2b-Studie wurden Erwachsene mit Autoantikörper-positivem SLE in vier Gruppen randomisiert und anschließend je nach Gruppenzugehörigkeit mit Placebo (N=83) oder einmal täglich 0,15mg (N=42), 0,3mg (N=82) oder 0,45mg (N=81) Iberdomid behandelt. Die pharmakodynamischen Veränderungen der Leukozyten im Vollblut wurden anhand von Durchflusszytometrie und die regulatorischen T-Zellen (Tregs) durch ein epigenetisches Assay untersucht. Die Bestimmung der Zytokine im Plasma erfolgte mittels ultrasensitivem Zytokin-Assay und die Genexpression wurde durch Modular Immune Profiling erfasst.

Iberdomid zeigte eine lineare Pharmakokinetik. Leukozyten und Zytokine wurden in Abhängigkeit der verabreichten Iberomiddosis moduliert. Im Vergleich zum Placebo waren unter der Behandlung mit 0,45mg Iberdomid die B-Zellen, inklusive den CD268 (TNFRSF13C) exprimierenden Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen, in Woche 24 signifikant reduziert (−58,3% bzw. − 73,9%; P<0,001). Im Gegensatz dazu waren sowohl der Spiegel von Tregs als auch von Interleukin 2 (IL-2) deutlich angestiegen (+104,9% bzw. + 144,1%). Die entsprechenden IL-2-Werte der Patienten unter 0,45mg bzw. 0,3mg Iberomid betrugen + 91,7% und +75,2%.

Durch Iberdomid wurde die Expression der Genmodule, die das Typ-I-Interferon (IFN) repräsentieren, sowie die Gensignatur des Ikaros eQTL Typ-1-IFN und die Aktivität der B-Zell-Signalwege reduziert und die Expression der Ikaros- und Aiolos-Gene gesteigert. Hier bestand ein dosisabhängiger Zusammenhang bei den Genmodulen der B-Zellen, jedoch nicht bei den Typ-I-IFN-Modulen.

Patienten, die zu Studienbeginn eine höhere Genexpression von Aiolos und Tpy-1-IFN aufwiesen, zeigten eine stärkere SRI-4-Response. Bei ausschließlicher Betrachtung einer Subpopulation von Patienten mit der höchsten Expression der Typ-I-IFN-Signatur (Ausgangswert Typ-I-IFN-Gensignatur >0,615) in der 0,45mg Iberdomid-Gruppe, konnte für diese in Woche 24 ein Unterschied in der SRI-4-Responserate von 54% im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt werden.

Über diese klinische Wirksamkeit von Iberdomid war bereits zuvor bei Patienten mit hohen Ausgangswerten der IKZF3-Expression und Typ-I-IFN-Signatur berichtet worden. Dies konnte somit in der aktuellen Studie bei Patienten mit besonders hohen Werten der IFN-Signatur bestätigt werden. Iberdomid reduzierte die Typ-I-IFN-Gensignatur jedoch ausschließlich bei Patienten mit einer hohen Expression bei Studienbeginn (-81,5 %; P<0,001), reduzierte aber andere Gensignaturen bei allen Patienten.

Britta Brudermanns, Köln

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
03. April 2023