Funktionelle Neuroanatomie der Depression

ZUSAMMENFASSUNG

Zur funktionellen Neuroanatomie der Depression gehört schon lange die Einsicht, dass es kein „Depressionszentrum“ gibt, sondern vielmehr Bereiche von grauer Substanz (kortikale Areale und subkortikale Kerne), die durch Nervenfaserbündel verbunden sind und daher oft als „Netzwerke“ oder „Schaltkreise“ bezeichnet werden. In den letzten Jahrzehnten ist es besonders durch die funktionelle Bildgebung möglich geworden, diese Netzwerke sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Depression darzustellen, und Änderungen in der funktionellen Verknüpfung der Netzwerke zu identifizieren, die im Zusammenhang mit der Psychopathologie stehen. Vor diesem Hintergrund ist auch das Verständnis gewachsen, wie Hirnstimulationsverfahren wie die tiefe Hirnstimulation (THS) oder die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) durch Modulation der Netzwerkfunktion ihre therapeutische Wirkung entfalten. In einem Rückblick wird die Entwicklung der funktionellen Bildgebung sowie der Hirnstimulationsverfahren nachgezeichnet und es werden aktuelle Entwicklungen des Einsatzes dieser Verfahren erörtert. Neuere Studien zur rTMS-Behandlung postulieren, dass der optimale Stimulationsort in Abhängigkeit von der psychopathologischen Ausprägung der Depression ausgewählt werden kann, unter Berücksichtigung der veränderten Konnektivität. Im Bereich der THS ist ein Fallbericht erschienen, in dem zunächst ein Mapping mit 10 implantierten Elektroden durchgeführt wurde. Verschiedene Stimulationsorte haben zu reproduzierbaren instantanen Veränderungen der Psychopathologie geführt. Die Patientin ist nun mit einer Closed-loop-Stimulation chronisch versorgt, die über Aktivität der rechten Amygdala geregelt wird.

ABSTRACT

In contrast to older concepts of a „depression center“ in the brain, the current view of functional anatomy of major depression comprises distributed parts of cortical and subcortical grey matter, connected by fibers, constituting so called networks, circuits, or loops, respectively. These networks can be measured by means of functional imaging in healthy subjects, as well as in depressed patients, yielding differences in connectivity related to psychopathology. In the light of this background, a more rational understanding of the therapeutic action of deep brain stimulation (DBS) as well as transcranial magnetic stimulation (rTMS) appears possible. The concurrent development of functional imaging and brain stimulation techniques is reviewed and translational applications are discussed. In recent rTMS treatment studies it is postulated that an optimal stimulation site can be chosen, dependent upon patterns of psychopathology and specific changes in connectivity. As regards THS, a case report has been published recently demonstrating a mapping procedure based on 10 implanted electrodes. Different stimulation sites resulted in immediate, reproducible positive changes of mood. This patient is now doing well for several months through treatment with closed-loop stimulation controlled by activity of the right amygdala.

Schlüsselwörter

Depression - Netzwerke - Schaltkreise - Magnetstimulation - tiefe Hirnstimulation - Stimulationsorte - funktionelle Konnektivität

Key words

Major depression - networks - loops - magnetic stimulation - deep brain stimulation - stimulation sites - functional connectivity

Einleitung

Die Rolle von Schaltkreisen und Netzwerken im Gehirn wird seit längerem im Zusammenhang mit psychischen Erkrankungen diskutiert und dient immer wieder als Ausgangspunkt für therapeutische Verfahren, bei denen es sich im Gegensatz zu psychopharmakologischen Konzepten um gezielte lokale Interventionen handelt. Diesen liegt die Annahme zugrunde, dass „Knoten“ in Netzwerken (also kortikale oder subkortikale Bereiche grauer Substanz) in ihrer Aktivität fehlreguliert, also hyper- oder hypoaktiv, sind und diese Dysregulation selektiv interventionell „normalisiert“ wird. Historisch begann dies mit der heute weitgehend obsoleten Psychochirurgie zur Ausschaltung vermeintlich überaktivierter Bereiche. Mit den im Folgenden diskutierten neueren Gehirnstimulationsverfahren wird dagegen das Ziel verfolgt, entweder invasiv wie bei der tiefen Hirnstimulation (THS) oder nicht invasiv wie bei der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) die Aktivierung von Knoten im Netzwerk quantitativ (erhöhen, reduzieren) oder qualitativ zu ändern (modulieren). In der vorliegenden Zusammenschau soll am Beispiel der Depression die Entwicklung der Kenntnisse und Hypothesen zu derartigen Netzwerken aufgezeigt werden, um daran anschließend vor diesem Hintergrund den aktuellen Stand der genannten Therapieverfahren zu diskutieren.

Klassische Neuropsychologie

Die Frage nach einer konsistenten kortikalen Lokalisation von Stimmung oder Affekt ist bereits vor der Verfügbarkeit von zerebraler Bildgebung neuropsychologisch (d. h. durch das In-Beziehung-Setzen von Gehirnläsionen mit funktionellen psychologischen Defiziten) bearbeitet worden. Gainotti beschrieb 1972 eine Serie von 160 Patienten mit einer linken oder rechten zerebralen Läsion, die ausführlich neuropsychologisch auf ihr emotionales Verhalten untersucht wurden [35]. Es zeigte sich dabei eine Häufung von ängstlich-depressivem Verhalten bei Patienten mit linksseitigen Läsionen, vom Autor als „depressive-catastrophic reaction“ bezeichnet. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die 73 % dieser Patienten auch an einer Aphasie litten und das depressive Verhalten vor allem bei dieser Untergruppe zu beobachten war. Umgekehrt fand sich bei Patienten mit rechtsseitigen Läsionen eher ein Verhalten, welches der Autor als indifferent kategorisierte: Anosognosie, Herumwitzeln oder Bagatellisieren der Einschränkung. In einer ersten prospektiven Fallstudie an 20 Patienten beobachteten Folstein et al. [30] demgegenüber eine Häufung von Depression nach Schlaganfall bei rechtshemisphärischen Läsionen.

Mit der Verfügbarkeit von zerebraler Schnittbildgebung konnte die Frage, welche Regionen für die Entstehung depressiver Symptome eine Rolle spielen könnten, systematisch bei Patienten mit frisch erworbenen ischämischen oder hämorrhagischen Läsionen untersucht werden. Eine einflussreiche Studie wurde 1984 von Robinson und Mitarbeitern in der Zeitschrift Brain veröffentlicht [69]. Anhand einer Stichprobe von 36 stationär behandelten Patienten beobachteten die Autoren eine ausgeprägte Häufung einer typischen depressiven Symptomatik bei linkshemisphärischen Läsionen. Je weiter frontal sich die Läsion befand, desto stärker war das depressive Syndrom. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei 5 von 6 Patienten mit rechts anteriorer Läsion eine inadäquate Heiterkeit. Während im anterioren Abschnitt des Gehirns Läsionen der linke Seite als depressiogen angesehen wurden, gab es auch Hinweise, dass bei posterioren Läsionen eher die rechte Seite mit Depression vergesellschaftet war [53]. In der Zeitschrift Brain wurde der Befund der Lateralisation von affektiver Symptomatik nach Hirnläsionen später erneut in Frage gestellt [46]. In einer konsekutiven Serie wurden 73 Patienten mit erstmals aufgetretenem Schlaganfall untersucht. Eine Lateralisierung in Bezug auf neu aufgetretene psychiatrische Symptome konnte nicht festgestellt werden, weder für Depressivität noch für gehobene Stimmung. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die Patienten eher weniger ausgeprägte Schlaganfallsymptome aufzeigten als in der vorbeschriebenen Studie [69], sodass nur 38 % der Patienten zum Zeitpunkt des Schlaganfalls in einem Krankenhaus vorgestellt wurden.

Zur Frage nach einem Lateralitätsmuster von erworbenen affektiven Störungen nach einer Hirnläsion wurden in der Folge eine Reihe weiterer Studien durchgeführt. Dies ermöglichte eine im Fachblatt Lancet im Jahr 2000 publizierte Metaanalyse von 35 Studien zur Frage des Zusammenhangs der Lokalisation einer Läsion nach Schlaganfall mit dem Auftreten depressiver oder hypomaner Symptome [14]. Es fand sich über die Studien hinweg kein Zusammenhang, d. h. keine Lateralisierung von Läsionen als Grundlage depressiver Symptome. Auch eine Häufung speziell links präfrontal lokalisierter Läsionen bei depressiven Syndromen nach Insulten konnte statistisch nicht bestätigt werden. Eine erneute Metaanalyse aus dem Jahr 2017, die auf 86 Studien basierte, bestätigte diesen Befund [21]. Das Auftreten einer Depression nach Schlaganfall war assoziiert mit Läsionen im frontalen Kortex und in den Basalganglien, unabhängig von deren Lateralisierung. Die Frage nach einer typischen Lokalisation von neu auftretender Depression nach Schlaganfall hat eine klinische Relevanz, da dieses Phänomen relativ häufig auftritt. In der Literatur findet sich eine Inzidenz zwischen 11 % [46] und 52 % [60]. In der letztgenannten Arbeit wird auch gezeigt, dass die Schwere der Depression sowohl von der Größe der Läsion als auch von den funktionellen und kognitiven Beeinträchtigungen durch den Schlaganfall abhängt. Eine spezifische Lokalisation hingegen wurde erneut nicht identifiziert [60].

In einer prospektiven Studie an 100 Schlaganfallpatienten über 2 Jahre zeigte sich bei der Entwicklung kognitiver Beeinträchtigungen eine Lateralisierungstendenz nach links [4]. Während 19 Patienten – unabhängig von der Seite der Läsion – eine Depression entwickelten, wurde bei 38 Patienten eine kognitive Beeinträchtigung beobachtet, und zwar häufiger nach linkshemisphärischer (54 %) als nach rechtshemisphärischer (25 %) Läsion. Eine Aphasie als Grund für diese Beobachtung lag nicht vor, da Patienten mit Aphasie nicht in die Studie aufgenommen wurden. Es gab auch keinen Anhalt für einen Einfluss von Alter oder Geschlecht.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich aus der Analyse der Läsionslokalisationen keine eindeutige Seitenpräferenz für die Entstehung einer Depression herleiten lässt. Hingegen gehen frontal lokalisierte Defekte eher mit depressiven Symptomen einher als parietale oder temporale Läsionen.

Kortikal-subkortikale Schaltkreise

In den 1980er-Jahren haben Alexander und DeLong ein differenziertes Modell der kortikalen Schaltkreise erarbeitet [1], [2]. Neben dem damals bekannten motorischen Regelkreis, der den motorischen und prämotorischen Kortex über das Putamen und das Pallidum/Substantia nigra mit dem ventrolateralen Thalamus verbindet, wurden 4 weitere kortiko-subkortikale-thalamische Schaltkreise identifiziert, die getrennt voneinander bestimmte Bereiche des Frontalhirns über spezifische Kerngebiete in den Basalganglien mit thalamischen Kernen verbinden, die ihrerseits Rückprojektionen direkt in die präfrontalen Ausgangsgebiete aufweisen. Es wurde ein okulomotorischer Schaltkreis, ein dorsolateraler präfrontaler Schaltkreis sowie ein lateraler orbitofrontaler und ein mediofrontaler limbischer Schaltkreis voneinander abgegrenzt [50]. Die Verbindungen erfolgen bei allen 5 Schaltkreisen nach jeweils dem gleichen Muster (Schaltplan) in Form parallel und hintereinander geschalteter Nervenbahnen mittels sowohl exzitatorischer als auch inhibitorischer Neurotransmitter (Glutamat, GABA, Dopamin). So gibt es von den Basalganglien zum Thalamus parallel eine direkte erregende Projektion, die aus der Verkettung zweier hemmender Verbindungen gebildet wird, sowie eine indirekte hemmende Projektion, die aus 3 hemmenden und einer erregenden Verbindung besteht. Diese Art der Verschaltung erlaubt eine rückgekoppelte Regelung des Erregungsniveaus im jeweiligen gesamten Schaltkreis, weswegen man auch von Regelkreisen (im Sinne der Kybernetik) gesprochen hat.

Die basierend auf tierexperimentellen Befunden und funktionell klinisch-anatomischen Daten von Alexander und DeLong beschriebenen spezifischen Verbindungen zwischen (prä-) frontalem Kortex, Basalganglien und Thalamus zeigten sich 2–3 Jahrzehnte später zum Teil auch bei funktionellen Ruhemessungen des Gehirns. Neben den motorischen Funktionen wird ihre Rolle bei der Auswahl von Reizen (Salienz) [64] sowie der Prädiktion und Bewertung von Situationen [78] bis hin zum Lernen über Belohnung [9] immer deutlicher [77]. Von besonderer Bedeutung ist hierbei, dass nicht nur anatomische Orte, sondern auch funktionelle Prinzipien wie vor allem das Regelungsprinzip in Form von erregenden und hemmenden Verbindungen mittels funktioneller Bildgebung in Gestalt korrelierter und antikorrelierter Regionen erneut gefunden wurde.

Funktionelle Bildgebung

Mit der Entwicklung von funktioneller Bildgebung wurde es möglich, nach Aktivitätsmustern im Gehirn zu suchen, die bei depressiven Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen unterschiedlich ausgeprägt waren. Die ersten Untersuchungen hierzu, die noch auf dem mittels Glukose-PET gemessenen Energieumsatz basierten, zeigten bei Depressiven eine reduzierte Aktivität im präfrontalen Kortex sowie im Ncl. caudatus [6], [7]. Diese reduzierte Aktivität normalisierte sich nach erfolgreicher medikamentöser Behandlung der Depression [7]. In einer Subgruppe der Patienten zeigte sich die diskutierte links präfrontale Beteiligung als Aktivitätsminderung. Einige Studien bestätigten diesen Befund der links lateralisierten Hypofrontalität [36], allerdings irritierte die ebenfalls berichtete gegenläufige Beobachtung der vermehrten Aktivität des präfrontalen Kortex bei depressiven Patienten [23]. In dieser Studie wurde auch eine erhöhte Aktivität in der linken Amygdala beschrieben. Somit konnte mit der Messung des Hirnmetabolismus in Ruhe keine eindeutigen hypo- oder hyperaktivierten Bereiche beschrieben werden. Da sich die Ruhebedingung nicht sicher operationalisieren lässt, wurden in den folgenden Jahren vor allem funktionelle Untersuchungen mit spezifischen kognitiven Aufgaben durchgeführt.

Mithilfe von aufgabenbasierter funktioneller Bildgebung wurden verschiedene psychopathologische Aspekte der Depression näher charakterisiert. So untersuchten Sheline et al. 2001 die Reaktion auf Bilder mit emotionalen Gesichtsausdrücken, die nur 40 ms gezeigt und dann von einem neutralen Gesicht maskiert wurden [79]. Bei den depressiven Patienten reagierte die linke Amygdala bei allen emotionalen Reizen stärker im Vergleich zu den gesunden Kontrollen. Diese Überaktivität normalisierte sich nach medikamentöser Behandlung. Dieser Befund wurde von anderen Arbeitsgruppen mit anderen, vergleichbaren Aufgaben repliziert [34], [83], [84]. Die Fähigkeit zur Emotionsregulation wurde direkt in einem Experiment mit positiven und negativen Gesichtsausdrucken gemessen [48]. Die Teilnehmer wurden trainiert, bei jedem Bild sich je nach Aufforderung entweder in die gezeigte positive oder negative Emotion hineinzusteigern oder sich von der Emotion zu distanzieren. Bei den gesunden Kontrollen fand sich eine erhöhte Aktivität im linken lateralen und ventrolateralen präfrontalen Kortex bei der Distanzierung von negativen Emotionen, die über den (ebenfalls verstärkt aktiven) ventromedialen präfrontalen Kortex eine Reduktion der Amygdalaaktivität bewirkte. Depressive Patienten hingegen aktivierten sowohl den linken als auch den rechten inferioren frontalen Gyrus. Außerdem fand man anstatt der hemmenden Verbindung vom ventromedialen Kortex zur Amygdala das genaue Gegenteil, wurde bei den depressiven Patienten doch eine stärkere Aktivierung des Mandelkerns gefunden.

In einer Metaanalyse der Ergebnisse der funktionellen Bildgebung bei Depression unterscheiden die Autoren 3 Klassen von Studien [29]: Ruhemessungen, vergleichende Messungen vor und nach medikamentöser Behandlung sowie Messungen während der Bearbeitung von Aufgaben mit emotionaler Reaktion. Hierzu wurden meist Gesichter mit unterschiedlichen Gesichtsausdrücken präsentiert. In allen 3 Klassen zeigte sich eine charakteristische Beteiligung des zingulären Kortex, allerdings unterschiedlich im subgenualen, prägenualen dorsalen und posterioren Abschnitt. Prägenual und dorsal war die Aktivität in Ruhe vermindert. Die prägenuale Aktivierung bei positivem oder negativem Affekt fiel bei Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen schwächer aus. Positiver Affekt führte bei depressiven Patienten vergleichsweise zu einer stärkeren Antwort subgenual, negativer Affekt zu einer stärkeren Antwort im posterioren zingulären Kortex. Medikamentöse Behandlung erhöhte die Aktivität dorsal und posterior zingulär, und reduzierte sie prägenual und subgenual.

Auch außerhalb des zingulären Kortex fanden sich charakteristische Aktivitätsprofile bei depressiven Patienten. So war die Aktivität im lateralen präfrontalen Kortex in Ruhe reduziert und normalisierte sich unter Behandlung. Dort wurde auch eine abgeschwächte Reaktion bei negativem Affekt beobachtet. Auch die anderen präfrontalen Abschnitte zeigten in verschiedenen Konstellationen spezifische Veränderungen im Aktivitätsprofil. Vermehrte Aktivität im superioren präfrontalen Kortex in Ruhe bei Patienten normalisierte sich unter Behandlung. Der inferiore präfrontale Kortex reagierte verstärkt bei negativem Affekt, und die Aktivität nahm links unter Behandlung zu. Der linke orbitofrontale Kortex reagierte bei Patienten abgeschwächt auf positiven Affekt. Weitere auffällige Regionen waren die Insel sowie die Amygdala, die Basalganglien und Abschnitte des parietalen und temporalen Kortex sowie der Hippocampus und das Zerebellum. Die Metaanalyse zeigt eindrücklich, wie sich die funktionellen Aktivierungsmuster im frontalen und zingulären Kortex sowie in subkortikalen Bereichen durch eine depressive Störung verändern. Allerdings zeichnet sich deutlich ab, dass die funktionellen Beziehungen zwischen den verschiedenen Knoten zu einem komplexen Bild führen und eine Generalisierung im Sinne einer Hypo- oder Hyperaktivität des präfrontalen Kortex der Wirklichkeit nicht gerecht werden.

Resting state

Nachdem funktionelle Bildgebung sich mit PET und fMRT viele Jahre auf die Untersuchung von Hirnaktivität während gut definierter Aufgaben konzentriert hatte, beschrieben im Jahre 2005 Fox und Mitarbeiter aus der Arbeitsgruppe von Marcus Raichle erstmals ein Aktivitätsmuster im Gehirn, welches immer dann zu sehen war, wenn gerade keine Aufgabe zu lösen war [31]. Sie nannten dieses Muster im Ruhezustand default mode network (DMN). Bereits 10 Jahre zuvor hatten Biswal et al. Konnektivitätsmuster im Motorkortex in Ruhe beschrieben [10]. Von Netzwerk wird gesprochen, da die Aktivität in verschiedenen Arealen gleichsinnig oder gegenläufig fluktuiert, sodass man davon ausgehen kann, dass über weite Teile des Gehirns verteilte Orte im Ruhezustand funktionell exzitatorisch oder inhibitorisch miteinander gekoppelt sind. Neben diesem Ruhenetzwerk sind mittlerweile eine Reihe weiterer Netzwerke identifiziert worden, wie z. B. ein visuelles, auditorisches, sensomotorisches sowie ein Netzwerk für exekutive Kontrolle, ein Salienznetzwerk und weitere affektive Netzwerke ([ Tab. 1 ], [ Abb. 1 ]). Im Gegensatz zu den beschriebenen fronto-striato-thalamischen Schaltkreisen sind diese Netzwerke anatomisch weitreichender und wurden nicht durch anatomische Projektionsbahnen identifiziert. Sie sind zudem nicht klar voneinander abgrenzbar, d. h. es gibt Überlappungen. Weiterhin stellen sie sich je nach untersuchter Population und Analysemethode etwas unterschiedlich dar und weisen darüber hinaus eine interindividuelle (und sogar eine intraindividuelle) Variabilität auf [19].

Tab. 1

Netzwerke des Gehirns (nach Daten aus [13], [49], [88], [92])

Name	Orte	Funktion
Default-mode-Netzwerk	ACC, PCC, MPFC, MTG, IPL, NC, PHG, Hippokampus, Thalamus	Ruhezustand, innere Aufmerksamkeit
Exekutives Kontrollnetzwerk	DLPFC, PPC, IPL, NC	Kognitive Kontrolle (top-down), zentrale Exekutive, antagonistisch zu DMN
Dorsales Aufmerksamkeitsnetzwerk	IPS, FEF, SPL, CBGTC	Aufmerksamkeit auf äußere Reize, antagonistisch zu DMN
Affektives Netzwerk	Amygdala, Nacc, anteriore Insula, subgenualer ACC, OFC, ITG	Emotionsregulation
Ventrales Aufmerksamkeitsnetzwerk	mittzingulärer Kortex Insula, OFC, TPJ, Putamen, CBGTC	Filterung unerwarteter Ereignisse, bottom-up
Salienznetzwerk	Affektives & Ventrales Aufmerksamkeitsnetzwerk	Filterfunktion
Somato-motorisches Netzwerk	fronto-parietal	motorische und somatosensorische Funktionen
Visuelles Netzwerk	okzipital	Sehen
Auditorisches Netzwerk	temporal	Hören

ACC anteriorer zingulärer Kortex, DLPFC dorsolateraler präfrontaler Kortex, FEF frontales Augenfeld, IPL inferiorer parietaler Lobulus, IPS intraparietaler Sulkus, ITG inferiorer temporaler Gyrus, CBGTC Schaltkreis: Kortex-Basal-Ganglien-Thalamus-Kortex, MPFC medialer präfrontaler Kortex, MTG medialer temporaler Gyrus, Nacc Ncl. accumbens, NC Ncl. caudatus, OFC orbitofrontaler Kortex, PCC posteriorer zingulärer Kortex, PHG parahippocampaler Gyrus, PPC posteriorer parietaler Kortex, SPL superiorer parietaler Lobulus, STG superiorer temporaler Gyrus, TPJ temporo-parietaler Übergang

Abb. 1 Netzwerke des Gehirns. Seitenansicht und ein axialer Schnitt von 7 Netzwerken, die in Resting-state-Messungen als zusammenhängend identifizierbar sind. Einteilung wie in Tab. 1. Die Netzwerke sind nicht eindeutig voneinander abgrenzbar, und es gibt auch andere Einteilungen [88].

Dennoch erwies sich das Ruhenetzwerk im Zusammenhang mit Depression als besonders interessant. Da bei vielen depressiven Patienten eine ausgeprägte Grübelneigung besteht, sie sich also gedanklich viel mit sich selbst beschäftigen, lag es nahe, eine charakteristische Veränderung im Ruhenetzwerk als funktionelle Signatur der Depression zu postulieren. Dies konnte in vielen Untersuchungen bei Depressiven im Vergleich zu Gesunden gezeigt werden [3], [71], [80]. Eine Metaanalyse zu diesen Veränderungen wurde 2015 von Kaiser et al. vorgelegt [49]. Diese wurde an über 556 Patienten und 518 gesunde Kontrollen aus 27 Studien zu Ruhekonnektivität durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Metaanalyse sind schematisch in [ Abb. 2 ] dargestellt. Sie bestätigen die Hypothesen, die mit der Metaanalyse getestet werden sollten. Einerseits wurde eine verringerte Konnektivität innerhalb des exekutiven Kontrollnetzwerkes erwartet. Diese Reduktion erklärt die verringerte kognitive Kontrolle, die zum psychopathologischen Bild von Depressiven gehört. Die Konzentrationsstörungen spiegeln sich auch in der abgeschwächten Verbindung zwischen exekutiven Kontrollnetzwerk und dorsalen Aufmerksamkeitsnetzwerk wider. Umgekehrt wurde eine verstärkte Konnektivität innerhalb des Default-mode-Netzwerkes erwartet und in der Metaanalyse bestätigt. Die Störung der Emotionsregulation passt zudem zur verringerten Konnektivität zwischen dem affektiven Netzwerk und dem Default-mode-Netzwerk. Schließlich weist die verringerte Konnektivität vom Default-mode-Netzwerk zum ventralen Aufmerksamkeitsnetzwerk auf Schwierigkeiten hin, die Aufmerksamkeit auf äußere Reize und weg von inneren Gedanken zu regulieren.

Abb. 2 Veränderungen der Konnektivität bei Depressiven im Vergleich zu gesunden Kontrollen (nach Daten aus [49]). Blaue Pfeile stehen für reduzierte Konnektivität, rote Pfeile für verstärkte Konnektivität.

Es sei an dieser Stelle betont, dass die angeführten Zuordnungen von psychopathologischen Merkmalen zu veränderten Konnektivitätsmustern die komplexe Psychopathologie des Störungsbildes nur unzureichend abbilden. Zudem sind aus methodischen Gründen die beobachteten Veränderungen nur im Gruppenvergleich (depressive Patienten gegenüber gesunden Kontrollen) zu ermitteln und können daher (noch) nicht in der Diagnostik eingesetzt werden. Eine wahrscheinliche Erklärung für ihre Inkonsistenz ist die Variabilität der klinisch-psychopathologischen Erscheinungsformen von Depression. Vor diesem Hintergrund ist eine Studie bemerkenswert, die Drysdale und Mitarbeiter 2017 veröffentlicht haben [24]. Den Autoren lagen resting state fMRT-Daten von 458 therapieresistenten depressiven Patienten und einer ähnlich großen Anzahl gesunder Kontrollen aus 13 US-amerikanischen Kliniken vor. Mithilfe einer komplexen mehrschrittigen Statistik (kanonische Clusteranalyse) mit standardisiert erhobenen Daten zum psychopathologischen Befund als unabhängige Variablen, identifizierten sie 4 Subtypen der Depression mit unterscheidbarer, jeweils spezifisch veränderter DMN-Aktivität. Die Clusteranalyse wurde an einem Datensatz von 220 Patienten und 378 gesunden Kontrollen etabliert und an einem davon unabhängigen Datensatz von 125 Patienten und 352 Gesunden validiert. Die 4 von den Autoren als „Biotypen“ bezeichneten Ausprägungsformen der Depression unterschieden sich vor allem in Anhedonie, depressiver Hemmung, Ängstlichkeit, Schlafstörungen und Erschöpfbarkeit ([ Abb. 3 ]). In den Konnektivitätsmustern waren Veränderungen in den typischen Netzwerken, die Teile des frontalen Kortex mit der Amygdala, dem Striatum und dem Thalamus verbinden, unterschiedlich ausgeprägt. Mit anderen Worten: Jeder Biotyp war durch eine charakteristische Reduktion und/oder Verstärkung der Konnektivität im jeweiligen Netzwerk charakterisiert, der sich eindeutig von den jeweils anderen Clustern unterschied und sich auch klar von den Mustern der gesunden Probanden separieren ließ. Eine typische Lateralisierung zeigte sich nicht. Im Zusammenhang der im Folgenden diskutierten therapeutischen Implikationen besonders interessant war der Befund, dass in einer Teilmenge der Patienten rTMS über dem dorsomedialen präfrontalen Kortex therapeutisch durchgeführt wurde [22], und das Ansprechen auf diese Therapie nur bei 2 von 4 posthoc ermittelten Subtypen beobachtet wurde.

Abb. 3 4 Biotypen der Depression nach Daten aus Drysdale et al. [24], dargestellt in 4 Farben. Ergebnis der Clusteranalyse von Psychopathologie und Konnektivitätsmustern im Gehirn. Gezeigt werden die 6 Items aus der Hamilton Depression Rating Scale [41], bei denen die Unterschiede besonders ausgeprägt waren. Die Y-Achse zeigt die z-normalisierte Abweichung des Items vom Mittelwert aller Patienten.

Leider ließen sich die Ergebnisse dieser Studie [24] in einem ersten Replikationsversuch von Dinga und Mitarbeitern nicht bestätigen [18]. Die Autoren verwendeten Ruhenetzwerkdaten von 187 überwiegend ambulanten Patienten, die im Rahmen einer niederländischen Studie zu Depression und Angst rekrutiert worden waren. Im Gegensatz zur Studie von Drysdale zeigten diese Patienten nur eine leichte bis mittelschwere Depression und erfüllten das Kriterium der Therapieresistenz nicht. Hierdurch kann die fehlgeschlagene Replikation (es wurden unterschiedliche Patientenpopulationen untersucht) am sparsamsten erklären. Darüber hinaus ermittelten die Autoren gravierende Mängel in der statistischen Verfahrensweise von Drysdale, und wiesen darauf hin, dass die aufgezeigte Lösung in Form von 4 Clustern aufgrund der gewählten Klassifikationsschritte gar nicht die signifikant trennende Eindeutigkeit haben könne, die Drysdale et al. hergeleitet hatten. Es gibt weitere Versuche, verschiedene Cluster aus der Resting-state-Daten von Depressiven zu identifizieren [55], [67], [86], [91]. Sie unterscheiden sich in den angewandten statistischen Methoden, die von jeweils unterschiedlichen Grundannahmen über die zu identifizierenden Unterschiede in den Konnektivitätsmustern herzuleiten sind, und finden dementsprechend unterschiedliche Clusterlösungen. Dennoch weisen alle publizierten Daten daraufhin, dass es Auffälligkeiten in der funktionellen Konnektivität des frontalen Kortex bei depressiven Patienten gibt.

Im Rahmen des großen Human Connectome Projects [42], [89] wurde ein Atlas über Netzwerkdaten gesunder Probanden veröffentlicht. Das US-amerikanische National Institute of Mental Health (NIMH) hat im Rahmen der Research Domain Criteria (RDoC) Initiative [47] mittlerweile 4 große Forschungsprojekte auf den Weg gebracht, die die veränderte Netzwerkarchitektur im Rahmen einer depressiven Erkrankung untersuchen [87]. Auf der Grundlage dieser Forschungsstrategie könnte es in den kommenden Jahren möglich werden, auch auf individueller Basis die funktionell veränderte Netzwerkarchitektur eines depressiven Patienten zu erfassen, um daraus spezifische therapeutische Strategien rational abzuleiten.

Repetitive transkranielle Magnetstimulation bei Depression

Unter dem Eindruck der beschriebenen Befunde einer links präfrontal verminderten Aktivität aus Jahren um die Jahrhundertwende wurden die ersten Therapieversuche mit rTMS unternommen. Sowohl im Pilotexperiment [37] als auch in der ersten kontrollierten klinischen Studie [63] wurde der linke dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC) mit einem exzitatorischen Protokoll stimuliert. Die größeren multizentrischen Studien zur therapeutischen Wirkung von rTMS [38], [43], [61] folgten diesem Prinzip der Stimulation mit meist 10 Hz Salven (2–4 Sekunden lang) alle 10–30 Sekunden etwa 15–40 Minuten lang. Bei insgesamt heterogenen Ergebnissen konnte in den ersten Metaanalysen eine moderate antidepressive Wirkung im Vergleich zu einer Scheinbehandlung festgestellt werden [40], [85]. Ebenso wurde (gleichsam komplementär zur linksseitingen frontalen Aktivierung) die therapeutische Wirkung eines inhibitorischen Stimulationsprotokolls über dem rechten DLPFC erprobt (bis zu 30 Minuten mit 1 Hz), unter der Vorstellung einer pathologischen Überaktivität rechts präfrontal [27], [45], [51]. Zur Steigerung der therapeutischen Effizienz wurden beide Konzepte sogar kombiniert [28] und eine Metaanalyse über 7 Studien mit 279 Patienten zeigte eine antidepressive Wirksamkeit gegenüber einer Scheinbehandlung, aber keine Überlegenheit der übrigen Stimulationsprotokolle im Vergleich zur klassischen unilateral linksseitigen Stimulation [8].

Von den zahlreichen weiteren Variationen der therapeutischen Stimulation, die erprobt wurden und werden, sollen einige Wenige exemplarisch genannt werden, auch wenn bisher für kein Stimulationsverfahren eine eindeutige klinische Überlegenheit demonstriert werden konnte [12]. Bei der tiefen Stimulation wird eine sehr große Spule eingesetzt, deren induziertes Feld im Vergleich zu den üblichen fokalen Spulen ausgedehnter ist, also den Kortex breitflächiger und tiefer stimuliert [54], [70]. Bei einem akzelerierten Stimulationsprotokoll wird die jeweilige Stimulation mehrmals täglich appliziert [5], [16]. Ein wahrscheinlich wesentlich effizienteres Stimulationsprotokoll, der Theta burst, wird sowohl unilateral links [11] als auch bilateral eingesetzt [66] und führt bei wesentlich kürzeren Stimulationszeiten (3–8 Minuten) zu ähnlichen klinischen Effekten. Zur Zeit läuft eine multizentrische klinische Studie, an der auch der Autor teilnimmt, die genau dieses Protokoll gegen eine Scheinbehandlung prüft [93]. Schließlich ist die mediofrontale Stimulation zu nennen, die ebenfalls mit einer größeren und weniger fokalen Spule durchgeführt wird. In einer unkontrollierten Studie berichtete eine kanadische Arbeitsgruppe um Jonathan Downar über 47 depressive Patienten [22]. Bei der klinischen Besserung zeigte über die stimulierte Population hinweg keine kontinuierliche, sondern eine bimodale Verteilung der Patienten: Eine Gruppe, die gut auf die rTMS ansprach, und eine, bei der sich keine klinische Besserung zeigte. Die Gruppe, die nicht auf die Therapie ansprach, zeichnete sich durch Anhedonie aus: Sowohl der Pessimismus als auch der Verlust an Genuss und Freude waren bei diesen Patienten besonders ausgeprägt.

Tiefe Hirnstimulation

Sowohl die dargestellten Läsionsdaten als auch die Vielzahl von funktionellen Befunden an Gesunden und Depressiven weist auf die ursächliche Beteiligung präfrontal-subkortikaler Schaltkreise an der Genese depressiver Störungen hin. Konsequenterweise wurde daher die THS bei depressiven Patienten experimentell erprobt. Die Technik ist nach ihrer Einführung in den 1990er-Jahren mittlerweile als Therapieoption bei der Parkinson-Erkrankung, Dystonie und ausgeprägtem Tremor etabliert [33], [65]. Eine Stimulationselektrode wird unter stereotaktischer Kontrolle präzise am geplanten subkortikalen Stimulationsort implantiert und eine kontinuierliche Stimulation mithilfe eines subkutan eingebrachten Pulsgenerators („Hirn-Schrittmacher“, einem Herzschrittmacher vergleichbar) etabliert.

Die ersten Fallserien in Form von unverblindeten Heilversuchen bei selektierten Patienten mit schwerer, chronifizierter und therapieresistenter Depression zeigten ausgeprägte therapeutische Effekte. Verschiedene Stimulationsorte wurden erprobt ([ Abb. 4 ]): der subgenuale zinguläre Kortex (Brodmann Area [25], [57]), das ventrale Striatum (Ncl. accumbens septi [74]), die ventrale anteriore Capsula interna mit ventralem Striatum (VC/VS) [56] und das superolaterale mediale Vorderhirnbündel [75]. Die ausgeprägten Therapieeffekte in diesen offenen Studien führten zu 2 multizentrischen randomisierten doppelblinden Studien, einmal mit der ventralen Kapsel/ventrales Striatum (VC/VS) als Zielort [20], die andere mit dem subgenualen zingulären Kortex [44]. In der ersten Studie wurde 4 Monate lang doppelblind entweder stimuliert oder nicht, in der zweiten Studie betrug dieser Zeitraum 6 Monate. Beide Studien wurden vorzeitig beendet, da sich bei Zwischenauswertungen nach dem primären Endzeitpunkt kein Unterschied zwischen den stimulierten und den nicht stimulierten Patienten zeigte. Es wurde diskutiert, dass die Behandlungszeiträume angesichts der schweren chronischen Erkrankung zu kurz waren [76]. Allerdings hatte sich in den offenen Studien eine klinische Besserung meist innerhalb von 4–6 Monaten gezeigt.

Abb. 4 Stimulationsorte der THS zur Behandlung der Depression. Darstellung in Projektion auf den Parasagittalschnitt.

Auch nach diesen beiden größeren klinischen Studien [20], [44] sind weitere randomisierte doppelblinde Studien mit kleineren Fallzahlen veröffentlicht worden [15], [26], [58], [68]. Bei Beobachtungszeiträumen von bis zu 4 Jahren fanden sich Remissionsraten von 20–50 %. Klinisch relevant sind die berichteten Nebenwirkungen: Neben Suiziden, die in einem chronisch depressiven Kollektiv nicht zu verhindern sind, wurden auch Probleme mit der Stimulationselektrode beschrieben [68].

Konnektivität bei Läsionen und Stimulationsbehandlungen

Die erwähnten Studien an Schlaganfallpatienten setzten keine automatisierten Verfahren zur Lokalisation der Läsionsorte in den Bilddatensätzen ein, sondern basierten auf visueller Klassifikation durch Experten. Mittlerweile gibt es statistische Verfahren wie VBM (voxel-based morphometry), bei der nach einer Normalisierung der individuellen Hirndatensätze überzufällig häufige Läsionsorte in hoher räumlicher Auflösung über die untersuchten Stichproben hinweg detektiert werden können. Allerdings finden sich mit dieser Technik keine eindeutigen kortikalen bzw. subkortikalen Orte als Prädilektion für Depression. Ein vielversprechender Schritt in der Analyse von Läsionsdaten wurde 2019 von Padmanabhan et al. aus der Arbeitsgruppe von Michael Fox aufgezeigt [62]. In dieser Studie wurden 5 unabhängige Datensätze [17], [25], [39], [52], [59] mit 461 Patienten zusammengeführt und erneut statistisch analysiert. Neben ischämischen und hämorrhagischen Insulten gab es in diesen Datensätzen auch andere Läsionsursachen wie z. B. Hirnverletzungen. Ein Fokus der Arbeit war die Frage nach der Beteiligung des linken DLPFC am Entstehen einer Depression nach Hirnläsion. Wie in den vorangegangenen Studien und Metaanalysen fand sich keine überzufällig häufige Überlappung der kortikalen Läsionsorte. Dennoch zeigte sich eine statistisch robuste Gemeinsamkeit in den Datensätzen depressiver Patienten (n = 58) im Vergleich zu den nicht depressiven Kontrollen (n = 300), und zwar hinsichtlich der betroffenen Netzwerke. Hierzu wurden Konnektivitätsdaten aus einem Atlas zugrunde gelegt, der auf Messungen von 1000 gesunden Probanden basiert. Wenn man alle Läsionen im Hinblick auf Verbindungsstränge hin zum linken DLPFC untersuchte, zeigte sich, dass die Läsionen der Depressiven dorthin verbunden waren, während die Läsionen der nicht depressiven Patienten keine systematische Verbindung zum linken DLPFC aufwiesen. Da diese Analyse auf 5 unabhängigen Datensätzen beruhte, konnte dieses Ergebnis validiert werden, indem die gleichen Berechnungen 5-mal wiederholt wurden, und dabei jeweils einer der 5 Datensätze weggelassen wurde. Die Ergebnisse dieser 5 Wiederholungen zeigten immer auch einen Ort im linken DLPFC auf, der nur bei den depressiven Patienten mit den jeweiligen Läsionen verbunden war. Dies weist auf eine funktionelle Beeinträchtigung des linken DLPFC bei Depression hin, verursacht vor allem durch eine subkortikale Deafferentierung.

Kürzlich haben Siddiqi et al. aus der Arbeitsgruppe von Michael Fox [82] dieses Analysekonzept noch erweitert um Datensätze, bei denen rTMS zur Depressionsbehandlung eingesetzt wurde (4 Studien), sowie um Daten von Patienten mit THS (5 Studien, davon eine an Parkinson-Patienten und eine an Patienten mit Epilepsie). Sowohl bei den rTMS-Datensätzen als auch bei den Datensätzen mit THS ging der genaue Stimulationsort in die Konnektivitätsanalyse ein, die auf dem Atlas der Gehirne von 1000 normalen Personen beruhte. Bei allen Patienten war die Depressivität psychopathologisch genauer charakterisiert, und bei den stimulierten Patienten lagen zudem Informationen zur therapeutischen Wirksamkeit der Stimulation vor. Die Autoren konnten die Konvergenz der Daten auf einen großen „Depressions-Schaltkreis“ bestätigen. Dieser umfasste den linken und rechten DLPFC, den inferioren frontalen Gyrus bilateral, den intraparietalen Sulkus bilateral so wie ein linkes extrastriäres visuelles Areal. Je ausgeprägter die Depression war, desto deutlicher war der Bezug des individuellen Stimulations- oder Läsionsortes zum identifizierten Schaltkreis. Dieser Schaltkreis beinhaltet einige der beschriebenen Standard-Schaltkreise oder Teile von ihnen. Er stimmt am stärksten überein mit dem dorsalen Aufmerksamkeitsnetzwerk und dem exekutiven Kontrollnetzwerk. Aus der Analyse ergaben sich auch Orte, die am wenigsten verbunden waren mit den Läsions- und Stimulationsorten. Hier fand sich das Default-mode-Netzwerk sowie das limbische Netzwerk wieder[1]. Betrachtete man die unterschiedlichen Stimulationsmodalitäten (rTMS und THS) fanden sich systematische Unterschiede hinsichtlich der identifizierten Schaltkreise. Die Spezifität dieser Analyse wurde mit verschiedenen Kontrollen bestätigt. So ließen sich keine gemeinsamen Netzwerke identifizieren, wenn anstelle der Depressivität das Alter der Patienten zugrunde gelegt wurde. Das gleiche Netzwerk ließ sich auch in den THS-Daten von Parkinson- oder Epilepsie-Patienten identifizieren, wenn die Depressivität der Patienten zugrunde gelegt wurde. Wurden motorische Verbesserung, Anfallhäufigkeit oder Größe der Läsion zugrunde gelegt, konnten keine gemeinsamen Netzwerke identifiziert werden. Die Wirksamkeit der Stimulationsbehandlung hingegen korrelierte mit der Nähe des individuellen Stimulationsortes zu dem identifizierten Schaltkreis. Die Wirksamkeit korrelierte auch mit der Verbindungsstärke des Stimulationsortes zum subgenualen zingulären Kortex, allerdings in schwächerer Ausprägung als in der Korrelation zum gesamten (den subgenualen zingulären Kortex enthaltenden) Schaltkreis.

Individualisierte Therapie mit THS

Das Potenzial der THS zur individualisierten Behandlung der Depression wurde von einer Arbeitsgruppe in San Francisco im Januar 2021 an einer Patientin in einem Pilotexperiment demonstriert [73]. Es wurden in beiden Hemisphären je 5 Multikanalelektroden temporär implantiert, ein Kartierungsverfahren, welches in der Epilepsiechirurgie zur genauen Lokalisation eines zu entfernenden Fokus etabliert ist. Über 10 Tage wurden bei der Patientin Stimmungszustände genau erfasst und die Änderung durch kurze Stimulation (90 s bis 10 min in 3 experimentellen Serien) der verschiedenen Elektrodenorte exploriert. Bei Stimulation an 3 Orten fanden sich replizierbar Stimmungsaufhellungen, die direkt nach der Stimulation auftraten. 2 dieser Orte stimmen mit den Zielorten der genannten multizentrischen Studien überein: der rechte subgenuale zinguläre Kortex [44], [57] und die rechte ventrale Kapsel/ventrales Striatum (VC/VS) [20], [56]. Ein dritter identifizierter Ort war in den bisherigen Therapieversuchen nicht als Elektrodenposition erprobt worden: der orbitofrontale Kortex. Auch hier führte eine Stimulation reproduzierbar zu einer instantanen Stimmungsaufhellung. Weiterhin beschreiben die Autoren, dass an allen 3 wirksamen Orten der Effekt der Stimulation abhing von dem direkt vor der Stimulation ermittelten Ausgangszustand der Patientin. So führte die orbitofrontale Stimulation zu einer Besserung der Stimmung, wenn die Patientin sich eher wach fühlte (arousal). Schilderte die Patientin hingegen weniger arousal, so verschlechterte die orbitofrontale Stimulation den Zustand deutlich und führte zu ausgeprägter Schläfrigkeit. Stimulation des subgenualen zingulären Kortex wirkte nur stimmungsaufhellend, wenn die Patientin sich nicht besonders wach fühlte. Die Stimmung verschlechterte sich aber, wenn die Patientin einen normalen Wachheitszustand angab. An den VC/VS-Elektroden konnte Stimmungs- und Wachheitsverbesserung beobachtet werden, die dosisabhängig war. Je mehr Stimulationsstrom appliziert wurde, desto stärker war der Effekt. An diesem Stimulationsort wurde auch eine über 40 Minuten anhaltender Effekt nach 10-minütiger Stimulation beschrieben.

An die Pilotphase mit umfassender Kartierung schließt sich konsequenterweise eine dauerhaft etablierte Stimulationsbehandlung an, die in einem geschlossenen Regelkreis nur in Abhängigkeit von gemessenen Zuständen eine Stimulation auslöst [72]. In dieser im Oktober 2021 veröffentlichten Arbeit etablierten die Autoren einen für die Patientin gültigen elektrophysiologischen Biomarker, der besonders depressive Stimmung und Ängstlichkeit repräsentiert. Über die 10 genannten Elektroden hinweg wurde das lokale EEG-Spektrum gemessen. Immer, wenn schlechte Stimmung und Ängstlichkeit auftraten, zeigten beide Amygdala-Elektroden eine hohe Gamma-Aktivität. Durch die Stimulation der rechten VC/VS-Elektrode besserte sich die Symptomatik, und die Gamma-Aktivität in der Amygdala verringerte sich. Die Autoren implantierten eine Stimulationselektrode dauerhaft im rechten VC/VS, zusammen mit einer messenden Elektrode in der rechten Amygdala und einem Stimulator, der programmierbar in Abhängigkeit von gemessener Aktivität der rechten Amygdala stimuliert (man spricht daher von „closed loop stimulation“). Es zeigte sich, dass eine Stimulationsdauer von 6 Sekunden (100 Hz) den günstigsten Einfluss auf die Stimmung der Patientin hatte. Über einen Beobachtungszeitraum von 2 Monaten hinweg erkannte das System täglich im Mittel 468 stimulationsbedürftige Ereignisse von erhöhter Gamma-Aktivität an der Amygdala-Elektrode. Sie waren über den ganzen Tag verteilt, während in der Nacht fast keine derartigen Ereignisse detektiert wurden. Die Anzahl von tatsächlich stattfindenden Stimulationen (6 Sekunden bursts) wurde auf 300 pro Tag begrenzt. Klinisch besserte sich die Patientin rasch, der initiale Wert auf der Montgomery-Åsberg Skala von 33 fiel nach 12 Tagen auf 14, und nach einigen Monaten lag er unter 10.

Diese Pilotstudie aus San Francisco [72], [73] zeigt eindrücklich, dass mithilfe individueller Kartierung sowohl des Stimulationsortes als auch des Detektionsortes eine klinisch effiziente Behandlung der Depression mittels THS im Closed-loop-Modus möglich ist. Wahrscheinlich unterscheiden sich die optimalen Stimulationsorte bei Patienten mit chronischer Depression, was auch die negativen Ergebnisse der beiden multizentrischen THS-Studien [20], [44] erklären würde. Allerdings ist die aufgezeigte Mapping-Strategie mit 10 intrakraniell implantierten Elektroden sehr aufwendig und erhöht die Gefahr klinischer Komplikationen. Möglicherweise könnte die Ermittlung des Stimulationsortes auch nicht invasiv, z. B. mit Hilfe funktioneller MRT erfolgen. Damit könnte sich die THS als wirksames Therapieverfahren bei chronisch Depressiven etablieren.

Individualisierung der rTMS

Mittlerweile hat sich beim Einsatz von rTMS die Vorstellung durchgesetzt, dass durch Stimulation nicht nur das kortikale Areal unter der Spule in seiner Aktivität beeinflusst wird, sondern das ganze Netzwerk, welches mit diesem kortikalen Areal verbunden ist [32]. Damit lassen sich durch kortikale Stimulation gezielt subkortikale Bereiche modulieren (z.B. der Hippocampus) [90]. In der erwähnten Studie von Drysdale [24] wurde eine Patientengruppe mitklassifiziert, bei der rTMS durchgeführt wurde. Die Patienten, die auf die rTMS-Behandlung ansprachen, ließen sich nach ihrem Konnektivitätsmuster zu einem von 2 Biotypen zuordnen. Patienten der 2 anderen Biotypen profitierten nicht von der rTMS-Behandlung.

So liegt es nahe, auch bei der Therapie depressiver Patienten mittels rTMS den Stimulationsort auf der Grundlage individueller Daten auszuwählen. So liegen mittlerweile 2 kleine Therapiestudien vor, bei denen der Stimulationsort im linken DLPFC aufgrund der individuell beim Patienten gemessenen Konnektivität zum linken subgenualen zingulären Kortex (Brodmann Area 25) bestimmt wurde. In der ersten Studie [81] wurden Stimulationsorte im linken und rechten DLPFC identifiziert. Sie waren Bestandteil des dorsalen Aufmerksamkeitsnetzwerkes und zeichneten sich durch Antikorrelation zum Default-mode-Netzwerk aus, welches wiederum mit dem subgenualen zingulären Kortex korreliert war. Im Rahmen einer verblindeten prospektiven Studie wurden 9 Patienten für 20 Tage täglich links erregend und rechts hemmend mit Theta-Bursts stimuliert. Bevor die Studie vorzeitig abgebrochen wurde, nahmen auch 6 Patienten im Scheinbehandlungsast teil. In dieser kleinen Gruppe zeigte sich keine Überlegenheit der Verumgruppe gegenüber Scheinbehandlung. Interessanterweise prädizierte die Ausprägung der Konnektivität zwischen dem rechten Stimulationsort und dem sugenualen zingulären Kortex den Therapieerfolg: Je stärker die Antikorrelation war, desto mehr profitierten die Patienten. Bei der zweiten Studie [16] handelte es sich um eine Hochdosisanwendung ohne Verblindung (open label), bei der 22 behandlungsresistente Patienten über 5 Tage hinweg 10-mal täglich erregend mit Theta-Burst über dem linken DLPFC behandelt wurden. Der Stimulationsort wurde über die stärkste Konnektivität (Antikorrelation) zum subkallosalen zingulärem Kortex ausgewählt. Bei 19 Patienten wurde eine Remission beobachtet.

Mit diesen vorläufigen Ergebnissen lässt sich noch nicht beurteilen, ob der auf Konnektivität basierende individuell ermittelte Stimulationsort wirklich einen therapeutischen Vorteil gegenüber einem standardisierten Ort zeigt. Darüber hinaus stellt sich die Frage, ob alle depressiven Patienten gleichermaßen von einer Modulation des linken (und rechten) DLPFC im Zusammenhang mit dem subgenualen zingulären Kortex profitieren. Dies ist eher unwahrscheinlich, denn die Clusteranalysen [22], [24], [55], [67], [86], [91] legen nahe, dass zur Optimierung des Therapieerfolges dasjenige Netzwerk oder diejenigen Netzwerke stimuliert werden sollten, die beim Patienten in ihrer Funktion und Konnektivität besonders alteriert sind.

Zu dieser Frage gab es 2020 einen interessanten Befund von Siddiqi et al. [81]. In einer retrospektiven Studie analysierten die Autoren 101 depressive Patienten aus 2 Studienkohorten, die therapeutisch über dem linken DLPFC mit rTMS stimuliert worden waren. Bei allen Patienten ist der genaue Stimulationsort stereotaktisch registriert worden, und es lagen psychopathologische Ratings vor und nach der Therapie vor (Beck-Depressions-Inventar in der ersten Kohorte und Hamilton Depression Rating Scale in der zweiten Kohorte). In einer komplexen Clusteranalyse prüften die Autoren, ob Psychopathologie und Therapieerfolg zu Konnektivitätsclustern über die Patienten hinweg führen, die wiederum auf unterschiedlich effiziente Stimulationsorte verweisen. Leider standen individuelle Konnektivitätsmessungen nicht zur Verfügung, sodass ein allgemeiner Konnektivitätsatlas eingesetzt wurde. Die Autoren identifizierten zunächst 2 sich in der Psychopathologie unterscheidende Konnektivitätscluster. Diese Karten zeigten Orte im Hirn, die mit den Stimulationsorten verbunden waren, und bei denen sich durch die Stimulation Symptome gebessert haben. Im ersten Cluster besserten sich Traurigkeit und Interessensverlust, im zweiten Cluster dagegen besserten sich Ängste, Schlafstörungen, Reizbarkeit und Libidoverlust. Aus diesen 2 Clustern mit Orten im ganzen Gehirn wurden nun rückwärts alle konnektierten und damit möglichen Stimulationsorte im präfrontalen Kortex gesucht. Der erfolgversprechende Stimulationsort für das erste, „dysphorische“ Cluster lag im linken DLPFC relativ weit vorne (zwischen den Brodmann Areas 9, 10 und 46, [ Abb. 5 ] rot). Seine Aktivität ist antikorreliert mit der des subgenualen zingulären Kortex und der Bereich lässt sich dem Salienznetzwerk zuordnen. Für das zweite, „ängstliche“ Cluster lag die günstigste Lokalisation weiter hinten im DLPFC, etwa im Bereich 5 cm vor der Handrepräsentation im motorischen Kortex. Diese Lokalisation (Brodmann Area 8, [ Abb. 5 ] blau) ist am ehesten Bestandteil des Default-mode-Netzwerks. Interessanterweise zeigte die Rückprojektion aus den Konnektivitätsclustern nach präfrontal für das zweite, „ängstliche“ Cluster einen erfolgversprechenden Stimulationsbereich, der im dorsomedialen präfrontalen Kortex liegt ([ Abb. 5 ] blau). So bestätigt die retrospektive Analyse von Siddiqi et al. [81] die Beobachtung von J. Downar [22], dass bei mediofrontale Stimulation die Subgruppe von Patienten, die sich durch Anhedonie auszeichnet, weniger profitiert. Die Stimulationsorte der 2 Studienkohorten und 12 weiterer rTMS-Therapiestudien (9 Stimulationsorte) liegen alle über einem der beiden Bereiche, die jeweils Therapieerfolge erwarten lassen.

Abb. 5 Stimulationsorte über dem linken präfrontalen Kortex zur TMS-Behandlung der Depression (nach Daten aus [81]). In den blauen Bereichen ist durch Stimulation am ehesten eine Besserung von Ängsten, Schlafstörungen, Reizbarkeit und Libidoverlust zu erwarten. Stimulation in den roten Bereichen führt eher zu einer Besserung von Traurigkeit und Interessensverlust. Die gelben Kreise markieren Orte von 14 rTMS-Behandlungsstudien, bei denen an einem von 9 Orten stimuliert wurde.

Diese retrospektive Konnektivitätsanalyse verdeutlicht, dass die Strategien der Auswahl eines Stimulationsortes zur rTMS-Behandlung der Depression zumeist günstig gewählt waren. Weiterhin legt sie nahe, dass Stimulationsorte in Abhängigkeit der vorliegenden Psychopathologie gewählt werden sollten. Möglicherweise ist es zunächst ausreichend, nur nach der klinisch imponierenden Psychopathologie individuelle Stimulationsorte für die Behandlung zu bestimmen. In Erweiterung dieses Verfahrens könnte dann zusätzlich die individuelle Konnektivität hinzugezogen werden. Prospektive Therapiestudien, in denen die individuelle Konnektivität zumindest mitgemessen oder besser zur Auswahl eines Stimulationsortes hinzugezogen wird, sind erforderlich, um die Überlegenheit einer Therapie mit individualisierten Stimulationsorten gegenüber einem standardisierten Vorgehen zu zeigen.

FAZIT

In der Zusammenschau sprechen die dargestellten Studien dafür, dass dem psychischen Störungsbild Depression spezifische funktionelle Veränderungen in Schaltkreisen und Netzwerken zugrunde liegen, die verschiedene kortikale und subkortikale Bereiche umfassen. Noch gibt es keine verlässliche Methode, diese Veränderungen auf individueller Basis sicher zu erfassen. Allerdings zeichnet sich immer deutlicher ab, dass eine bestimmte Psychopathologie mit einem spezifischen Störungsmuster in den Schaltkreisen und Netzwerken einhergeht. Dies ermöglicht ein immer genaueres Verständnis der Rolle einzelner Subsysteme bei der Gestaltung unserer komplexen kognitiven und emotionalen inneren Welt, sowohl beim depressiv Erkrankten als auch beim Gesunden. Über die Analyse der betroffenen Netzwerke wird deutlich, dass die beiden in dieser Arbeit näher dargestellten Stimulationsverfahren ihre therapeutische Wirksamkeit in den gleichen Netzwerken und Schaltkreisen entfalten. Somit befruchten sich die beiden Verfahren gegenseitig, und sie bringen das gesamte funktionelle Verständnis der psychischen Störung voran und sorgen damit für Fortschritte in der Diagnostik. Kritiker der beiden Hirnstimulationsverfahren haben immer wieder angeführt, dass man doch noch keine therapeutische Anwendung erproben könne, solange man die zugrunde liegende Pathophysiologie nicht verstanden hat. Die Zusammenschau der Entwicklung über die letzten Jahrzehnte zeigt deutlich, dass wir nicht abwarten sollten mit dem therapeutischen Einsatz von Hirnstimulation, bis wir die psychische Störung funktionell präzise „lesen“ können, sondern dass die experimentelle Therapie selbst zu neuem Verständnis auch in der funktionellen Diagnostik führt. Daher können wir erwarten, dass durch ein zunehmendes Verständnis der Störungsbilder auf Netzwerkebene die Hirnstimulationsverfahren weiter an Effizienz gewinnen und sich damit als therapeutische Alternative dauerhaft etablieren werden.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: ja; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: nein; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.

Erklärung zu nicht finanziellen Interessen

Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

¹ Auch wenn die Autoren selbst von „Anti-Korrelation“ sprechen, waren aufgrund der Analyse diese Schaltkreise nur mittelbar gegensinnig funktionell gekoppelt, da die Analyse „nur“ auf statistischen Vergleichen mit einem Konnektivitätsatlas von 1000 gesunden Probanden beruhte, und nicht aus direkt bei den Patienten gemessenen funktionellen Konnektivitätsdaten.

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Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
03. März 2022