RSS-Feed abonnieren
DOI: 10.1055/a-1039-8472
Aktuelle Standards in der Diagnostik und Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie
Current diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukaemia![](https://www.thieme-connect.de/media/dmw/202016/lookinside/thumbnails/dmw-10398472_10-1055-a-1039-8472-1.jpg)
Was ist neu?
Diagnostik Die Aktualisierung der IWCLL-Kriterien ließ die Kriterien für die Diagnosestellung der CLL unberührt: In der Regel genügt weiterhin ein Blutausstrich und eine Immunphänotypisierung.
Therapieindikation Auch die Kriterien für die Therapieeinleitung blieben unverändert: Nur Patienten mit symptomatischer, fortgeschrittener Erkrankung sollen behandelt werden. Die Untersuchung auf Vorliegen einer Deletion 17p und/oder TP53-Mutation als wichtigster ungünstiger Prognosefaktor und prädiktiver Faktor ist essenziell vor Einleitung jeder neuen Therapie. Die Bedeutung des Mutationsstatus der variablen Region des Immunglobulin-Schwerkettengens (IgHV) hat deutlich zugenommen.
Erstlinientherapie der Patienten mit Hochrisikofaktoren Die Kombination des Bcl2-Antagonisten Venetoclax mit dem Antikörper Obinutuzumab wurde kürzlich für die Erstlinientherapie der CLL zugelassen. Aufgrund der klaren Überlegenheit gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab bei den unfitten, älteren Patienten sollte Venetoclax/Obinutuzumab von nun an die bevorzugte Behandlungsoption bei dieser Patientengruppe sein. Als Chemotherapie-freie und zeitlich limitierte Behandlung wird Venetoclax/Obinutuzumab auch bei den Hochrisikopatienten mit Deletion 17p/TP53-Mutation und bei den jüngeren, fitten Patienten künftig eine wichtige Option neben der Dauertherapie mit Ibrutinib darstellen. Bei Letzteren kann bei Vorliegen eines mutierten IgHV-Status auch eine Chemoimmuntherapie mit Rituximab, kombiniert mit Fliudarabin/Cyclophosphamid oder Bendamustin, erfolgen.
Rezidiv-Therapie Auch in der Rezidiv-Situation werden vorzugsweise die zielgerichteten Substanzen eingesetzt unter Berücksichtigung der zyto- und molekulargenetischen Risikofaktoren der CLL, der Patientencharakteristiken, der Tiefe und Dauer des Ansprechens sowie Verträglichkeit der vorangegangenen Therapie(n).
Abstract
Two major advances were made in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL): the addition of the antibody rituximab to chemotherapy two decades ago and the introduction of the targeted agents during the last few years. Four targeted drugs with different mechanisms of action were added to the armamentarium of CLL treatment: the anti-CD20 antibody obinutuzumab, the two kinase inhibitors ibrutinib and idelalisib, which target the Bruton tyrosine kinase (BTK) and Phosphatidylinositiol-3-Kinase (PI3K) respectively in the B-cell receptor signalling pathway, as well as the Bcl2-antagonist venetoclax.
Recently, the combination of venetoclax/obinutuzumab was approved for the first-line treatment of all CLL patients based on a phase-III trial in elderly unfit patients. This combination was shown to be clearly superior to chlorambucil/obinutuzumab and should become the preferred first-line treatment for the so called „slow-go“ patients. Other options for these elderly, unfit patients are continuous ibrutinib or chlorambucil/obinutuzumab. Although data from phase-III studies are not yet available, venetoclax/obintuzumab may also be offered to younger, fit patients. Established therapeutic options for these so called „go go“ patients are ibrutinib, fludarabin/cyclophosphamide/rituximab or bendemustine/rituximab (if > 65 years). Patients with the high-risk parameters deletion 17p or TP53mutation are known to poorly respond to chemo(immuno)therapy and should receive either ibrutinib or venetoclax/obinutuzumab.
Thus, a choice has to be made between a continuous monotherapy with ibrutinib or a time-limited combination with either venetoclax/obinutuzumab (12 months) or chemoimmunotherapy (usually 6 months). In addition to disease-related factors (e. g. presence of deletion 17p/TP53 mutation, IgHV mutational status, prior therapies), comorbidities, co-medication and the specific side effects of the CLL therapies (myelosuppression, infections and secondary malignancies for chemoimmunotherapy; cardiac toxicity, bleeding and autoimmune disease for ibrutinib; tumour-lysis syndromes and infections for venetoclax) the patient’s expectations need to be considered.
Publikationsverlauf
Artikel online veröffentlicht:
13. August 2020
© Georg Thieme Verlag KG
Stuttgart · New York
-
Literatur
- 1 Barnes B, Kraywinkel K, Nowossadeck E. et al. Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. Robert Koch-Institut; 2016
- 2 Hallek M, Cheson BD, Catovsky D. et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018; 131: 2745-2760
- 3 Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ. et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359: 575-583
- 4 International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2016; 17: 779-790
- 5 Dighiero G, Maloum K, Desablens B. et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 1506-1514
- 6 Hoechstetter MA, Busch R, Eichhorst B. et al. Early, risk-adapted treatment with fludarabine in Binet stage A chronic lymphocytic leukemia patients: results of the CLL1 trial of the German CLL study group. Leukemia 2017; 31: 2833-2837
- 7 Herling CD, Cymbalista F, Groß-Ophoff-Müller C. et al. Early treatment with FCR versus watch and wait in patients with stage Binet A high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL): a randomized phase 3 trial. Leukemia 2020; DOI: 10.1038/s41375-020-0747-7.
- 8 Langerbeins P, Bahlo J, Rhein C. et al. Ibrutinib versus Placebo in patients with asymptomatic, treatment-naive early stage chronic lymphocytic leukemia (CLL): primary endpoint results of the phase 3 double-blind randomized CLL12 trial. Hematol Oncol 2019; 37 (Suppl. 02) 38-40
- 9 Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J. et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016; 17: 928-942
- 10 Fischer K, Bahlo J, Fink AM. et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 2016; 127: 208-215
- 11 Thompson PA, Tam CS, O'Brien SM. et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 2016; 127: 303-309
- 12 Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE. et al. Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019; 381: 432-443
- 13 Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J. et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019; 380: 2225-2236
- 14 Sharman JP, Egyed M, Jurczak W. et al. Acalabrutinib With or Without Obinutuzumab Versus Chlorambucil and Obinutuzmab for Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukaemia (ELEVATE TN): A Randomised, Controlled, Phase 3 Trial. Lancet 2020; 395: 1278-1291
- 15 Byrd JC, Harrington B, O’Brien S. et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine 2016; 374: 323-332
- 16 Walter HS, Jayne S, Rule SA. et al. Long-term follow-up of patients with CLL treated with the selective Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ONO/GS-4059. Blood 2017; 129: 2808-2810
- 17 Sharman J, Hawkins M, Kolibaba K. et al. An open-label phase 2 trial of entospletinib (GS-9973), a selective spleen tyrosine kinase inhibitor, in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2015; 125: 2336-2343