Pankreaskarzinom – Pathologie, Ätiologie und diagnostisches Vorgehen

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas („pancreatic ductal adenocarcinoma“, PDAC) wird durch seine stets wachsende Inzidenz bis 2030 zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache in Europa aufsteigen. Dieser Übersichtsartikel stellt im 1. Teil die Epidemiologie, Pathologie, Ätiologie und das diagnostische Vorgehen dar, während der 2. Teil, der ebenfalls in dieser Ausgabe der Zeitschrift erscheint [1], der Therapie gewidmet ist.

Schlüsselwörter

Onkologie - Bauchspeicheldrüsenkrebs - Malignom - Tumorerkrankung

Abkürzungen

AJCC: American Joint Committee on Cancer

AP: alkalische Phosphatase

BRCA1/2: Breast Cancer 1/2 (Tumorsuppressorgene)

BRPC: Borderline resectable pancreatic Cancer

CA 19-9: Carbohydrate Antigen 19-9 (Tumormarker)

COPD: chronic obstructive Pulmonary Disease (chronisch obstruktive Lungenerkrankung)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group (Lebensqualität-Index bei Krebspatienten)

ERC: endoskopisch retrograde Cholangiografie

EUS: Endoscopic Ultrasound

FAP: familiäre adenomatöse Polyposis

GGT: Gamma-Glutamyltransferase

GIST: gastrointestinaler Stromatumor

IAP: International Association of Pancreatology

IPMN: intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie

ISGPS: International Study Group on Pancreatic Surgery

KM-CT: kontrastmittelverstärkte Computertomografie

LK: Lymphknoten

LSK: Laparoskopie

MCN: muzinöse zystische Neoplasie

mFolfirinox: Folinsäure-Fluorouracil + Irinotecan + Oxaliplatin (modifizierte Form)

mPDAC: metastasiertes PDAC

MRCP: Magnetresonanzcholangiopankreatikografie

NCCN: National Comprehensive Cancer Network

PanIN: pankreatische intraepitheliale Neoplasie

PDAC: Pancreatic ductal Adenocarcinoma (duktales Adenokarzinom des Pankreas)

Pn: perineurale Invasion

SCN: seröse zystische Neoplasie

TNM-System: Klassifizierungssystem nach Tumor, Nodes (Lymphknoten), Metastasen

UICC: Union internationale contre le cancer

V: Invasion in Blutgefäße (Vessels)
 

Fallbeispiel

Anamnese und klinische Symptomatik

Eine 63-jährige Frau stellt sich beim Hausarzt wegen Leistungsknick und Gewichtsverlust von 5 kg in den letzten 4 Wochen vor. Sie berichtet über hellen Stuhl und dunklen Urin seit 2 Tagen. Es bestehen keine wesentliche Nebenerkrankungen. Sie schildert starken Nikotinkonsum über 40 Jahre und lediglich moderaten Alkoholkonsum. In der Familienanamnese sind Lungenkarzinom bei ihrem Vater und Kolonkarzinom bei ihrer älteren Schwester bekannt.

Sonografisch zeigt sich eine beginnende Cholestase im intra- und extrahepatischen Gallengangsystem. Die Cholestaseparameter im Serum sind entsprechend erhöht: Bilirubin 3,2 mg/dl, GGT 530 U/l, AP 312 U/l. Es erfolgt die Einweisung ins Krankenhaus.

Einleitung

Die Sterblichkeitsrate aller malignen Erkrankungen zeigt eine stetige Abnahme in den letzten Jahrzehnten bis auf das Pankreaskarzinom. Das PDAC ist aktuell die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in den industrialisierten Ländern und wird im Jahr 2030 zur zweithäufigsten Todesursache aufsteigen [2], [3]. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate in Deutschland beträgt lediglich 10% und hat sich über die letzten Jahrzehnte nur langsam gebessert [4].

Die Ursachen für die ungünstige Prognose sind multifaktoriell:

• verspätete Diagnose mit über 50% der Patienten im metastasierten Stadium (mPDAC) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose,

• begrenzte Wirksamkeit und hohe Toxizität der systematischen medikamentösen Therapie,

• komplikationsträchtige Operationen,

• hohes Alter und Polymorbidität der meisten Patienten.

Durch Fortschritte der Chirurgie und Chemotherapie konnte die Prognose des resektablen, Borderline-resektablen und des sekundär resektablen lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms in den letzten Jahren deutlich verbessert werden [5], [6].

Pathologie

Das Pankreaskarzinom, erst im Jahr 1761 vom italienischem Pathologen Giovanni Battista Morgagni beschrieben, ist Sammelbegriff für alle aus dem Gangepithel der Bauchspeicheldrüse stammenden bösartigen Tumoren. Das PDAC ist mit 95% der häufigste Vertreter. Andere seltene Varianten des Pankreaskarzinoms sind das Azinuszellkarzinom, das adenosquamöse Karzinom, das sarkomatoide Karzinom und das anaplastische Karzinom [7].

Der Tumor tritt bevorzugt im Pankreaskopf auf (ca. 70%) und ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung meist 2 – 5 cm groß, unscharf begrenzt, grau-gelblich und mit sehr fester Konsistenz.

Die aktuelle TNM-Klassifikation mit der Stadieneinteilung ist in [Tab. 1] dargestellt.

Tab. 1 Aktuelle TNM-Klassifikation 2017 (8. Ausgabe der AJCC [8]) und UICC-Stadieneinteilung des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC).

TNM-Klassifikation	Kennzeichen
AJCC = American Joint Committee on Cancer; AMS = A. mesenterica superior; HEP = hepatisch; PER = peritoneal; PUL = pulmonal; UICC = Union internationale contre le cancer (International Union for Cancer Control).
Primärtumor
Tis	Carcinoma in situ (inklusive PanIN III)
T1 (a, b, c)	maximaler Tumordurchmesser ≤ 2 cm (< 0,5 cm, 0,5 – 1 cm, 1 – 2 cm)
T2	maximaler Tumordurchmesser > 2 cm und ≤ 4 cm
T3	maximaler Tumordurchmesser > 4 cm
T4	Tumor infiltriert Truncus coeliacus oder AMS mit Inoperabilität
Lymphknoten
N0	keine befallenen lokoregionären Lymphknoten
N1	1 – 3 befallene lokoregionäre Lymphknoten
N2	≥ 4 befallene lokoregionäre Lymphknoten
Fernmetastasen
M0	keine Fernmetastasen
M1	Fernmetastasen (HEP, PUL, PER usw.)
Stadium
UICC IA	T1 N0 M0
UICC IB	T2 N0 M0
UICC IIA	T3 N0 M0
UICC IIB	T1–3 N1 M0
UICC III	T1–4 N2 M0
UICC IV	T1–4 N1–2 M1

Das histologische Bild ist durch atypische gangartige Drüsenstrukturen mit Schleimproduktion, Hypovaskularisation und ausgeprägte interstitielle Fibrose geprägt. Eine einzigartige morphologische Besonderheit des PDAC ist das sehr dichte desmoplastische Stroma, welches aus extrazellulärer Matrix, nicht neoplastischen Zellen wie Fibroblasten und Immunzellen sowie Gefäßen besteht. Dieses Stroma erhöht massiv den interstitiellen Druck im Tumor und verhindert das Eindringen von Chemotherapeutika ins Karzinomgewebe [7].

Drei sichere Vorläuferläsionen des PDAC sind bekannt:

• pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN),

• intraduktal papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) und

• muzinöse zystische Neoplasien (MCN).

Alle drei sind durch einen sehr langsamen Progress zum invasiven Karzinom charakterisiert [7]. IPMN und MCN folgen der bekannten Adenom-Karzinom-Dysplasiesequenz. PanIN sind mikroskopische Läsionen mit langsamer Kumulation von Mutationen, welche anhand der Abnormalitäten in ihrer Zytoarchitektur in 3 Stufen klassifiziert werden (PanIN I – III). Nur 1% aller PanIN wird invasiv. Die Dysplasiesequenz von PanIN I zu invasivem PDAC dauert etwa 2 Jahrzehnte. PDAC wird im Durchschnitt 2 Monate nach den ersten Symptomen diagnostiziert und führt unbehandelt zum Tod 4 – 6 Monate später.

Merke

Diese Daten zeigen nochmals das große Zeitfenster für eine mögliche Früherkennung des PDAC [9].

Fallbeispiel

Diagnostisches Vorgehen

Stationär erfolgt die Komplettierung der Diagnostik: Im MRCP sind ein beginnendes „Double Duct Sign“ sowie eine diffusionsgestörte Raumforderung im Pankreaskopf darstellbar ([Abb. 1]). Bei rasch progredienter Cholestase erfolgt eine ERC mit Papillotomie und Anlage von Plastikstent in den Ductus choledochus ([Abb. 2]). Die Bürstenzytologie ist negativ.

Nach der Stentanlage und Normalisierung der Cholestaseparameter fällt der Tumormarker CA 19-9 von initial 450 U/ml auf 75 U/ml. Im CT besteht kein Anhalt für Fernmetastasen, und die V. portae erscheint lediglich komprimiert im Bereich des Confluens venosum ohne Zeichen einer langstreckigen Tumorinfiltration ([Abb. 3]).

Bei dringendem V. a. resektables Pankreaskopfkarzinom besteht die Indikation zur primären kurativen Resektion.

Abb. 1 MRCP mit beginnendem „Double Duct Sign“.

Abb. 2 ERC mit dilatiertem Gallengangysystem und Plastikstent in situ.

Abb. 3 Präoperatives CT mit darstellbarem Stent und resektablem Befund.

Epidemiologie

Die Inzidenz des PDAC variiert weltweit stark und ist am höchsten in den industrialisierten Ländern, was hauptsächlich durch bessere Diagnostik und statistische Erfassung zu erklären ist und nicht unbedingt durch ätiologische Unterschiede. In der Europäischen Union ist PDAC aktuell der siebthäufigste maligne Tumor mit knapp über 100 000 neuen Fällen und 95 000 verstorbenen Patienten im Jahr 2018 [10].

In Deutschland erkranken seit 2012 stets über 17 000 Menschen pro Jahr, was eine Inzidenz von ca. 12/100 000 ergibt. Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei 72, für Frauen bei 75 Jahren. Allein durch die Alterung der Bevölkerung ist eine weitere Zunahme auf über 22 000 Neuerkrankungen pro Jahr in den nächsten 20 Jahren zu erwarten [4].

Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose befinden sich mindestens 50% der Patienten in einem fernmetastasierten Stadium der Erkrankung. Am häufigsten treten hepatische, pulmonale und ossäre Metastasen auf.

Weitere 30% der Betroffenen leiden an einem lokal fortgeschrittenen Tumor, sodass lediglich 20% einen lokal begrenzten Befund haben und somit Kandidaten für eine primär kurativ intendierte Therapie darstellen.

Überlebensraten

Laut epidemiologischen Daten beträgt das durchschnittliche Überleben

• im Stadium I: 25 Monate,

• im Stadium II: 12 Monate,

• im Stadium III: 8 Monate und

• im Stadium IV: bis 4 Monate ([Abb. 4]).

Die relative 5-Jahres-Überlebensrate ist ausgesprochen ungünstig und liegt in Deutschland für alle Tumorstadien zusammen bei lediglich 10% [4].

Abb. 4 Stadieneinteilung des duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) anhand der Bildgebung und Prognose.

Merke

Damit weist das PDAC die niedrigsten Überlebensraten und schlechteste Prognose unter allen Krebserkrankungen auf.

Mit Bezug auf die meisten krebsbedingt verlorenen Lebensjahre führt das PDAC mit 16,6 Jahren Lebensverlust mit deutlichem Abstand vor bösartigen Tumoren des Gehirns, des Ösophagus und der Lunge [11]. In Europa führte das PDAC allein in 2014 zu etwa 1 Million verlorener Lebensjahre mit einem Ausfall von mindestens 11 Quality-adjusted Life Years pro Patient [12].

Ätiologie

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas kann sporadisch (90%), familiär (7%), und hereditär (3%) auftreten. [Tab. 2] fasst die wichtigsten Risikofaktoren für das PDAC zusammen.

Am höchsten ist das Risiko bei manchen seltenen hereditären Erkrankungen mit Keimbahnmutationen wie der hereditären chronischen Pankreatitis und der hereditären Mamma- und Ovarialkarzinome mit Mutationen in BRCA1-, BRCA2- oder PALB2-Genen [10], [14].

Tab. 2 Risikofaktoren für das duktale Adenokarzinom des Pankreas PDAC.

Risikoklasse	Syndrome, Lebensweise
BRCA1/2 = Tumorsuppressorgene Breast Cancer1/2; FAMMM = familiäres atypisches multiples Muttermal- und Melanom-(FAMMM-)-Syndrom; PDAC = Pancreatic ductal Adenocarcinoma (duktales Adenokarzinom des Pankreas)
hereditäre Syndrome mit sehr hohem Risiko	hereditäre chronische Pankreatitis mit Keimbahnmutationen in PRSS1, SPINK1 hereditäre Mamma- und Ovarialkarzinome mit Mutationen in BRCA1-, BRCA2- oder PALB2-Genen Peutz-Jeghers-Syndrom mit Mutationen in STK11-Gen familiäres Pankreaskarzinom mit 2 oder mehr Verwandten I. Grades mit PDAC FAMMM-Syndrom mit Mutationen in CDKN2a-Gen
genetische Alterationen mit hohem Risiko	familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) Ataxie-Teleangiektasie-Syndrom Falconi-Anämie Von-Hippel-Lindau-Syndrom Li-Fraumeni-Syndrom
externe Faktoren mit hohem Risiko	Nikotinkonsum Alkoholkonsum Adipositas Diabetes mellitus Typ 2 chronische Pankreatitis
externe Faktoren unter Verdacht	schlechte Oralhygiene häufiger Konsum von verarbeitetem Fleisch, gegrillten und geräucherten Speisen hoher Zuckerkonsum Pestizide, Fungizide, Herbizide Chromverbindungen chlorierte Kohlenwasserstoffe elektromagnetische Felder Kraftstoffdämpfe
externe Faktoren mit schützendem Effekt	regelmäßige körperliche Aktivität Allergien Vitamine A, B6 Verzehr von Gemüse Verzehr von Obst

Die familiäre Häufung von Adenokarzinomen erhöht das Risiko für PDAC. Bei einem direkten Angehörigen mit PDAC steigt das Erkrankungsrisiko 4,5-fach, bei 2 Angehörigen 6,4-fach und bei 3 oder mehr direkten Angehörigen steigt das Risiko um das 32-Fache [15]. Dabei ist unklar, ob dahinter gemeinsame Erbanlagen oder aber auch ein gemeinsamer Lebensstil stehen [16].

Merke

Nikotinabusus stellt den wichtigsten modifizierbaren Risikofaktor dar, und die Mehrzahl der Fälle wird ihm geschuldet. Rauchen erhöht dabei nicht nur das Risiko für ein Pankreaskarzinom, sondern führt zur Erkrankung in früherem Lebensalter.

Der übermäßige Alkoholkonsum wurde erst kürzlich wissenschaftlich als unabhängiger Risikofaktor belegt. Alkohol erhöht direkt das Risiko für PDAC durch seine zytotoxische Wirkung, aber auch indirekt als häufigster Auslöser einer chronischen Pankreatitis, welche durch rezidivierende inflammatorische Episoden über die Jahre selbst einen Auslöser für PDAC darstellt. Die Frage, ob Diabetes mellitus Typ 2 eher ein frühes Zeichen des Pankreaskarzinoms ist oder eine ursächliche Rolle spielt, bleibt noch offen. Der Einfluss von weiteren lebensstilbezogenen Risikofaktoren, insbesondere von verschiedenen Lebensmitteln, sowie Umweltfaktoren ist noch nicht eindeutig geklärt [4], [14], [16].

Symptomatik

Die Symptomatik des PDAC ist unspezifisch und tritt spät auf. Die am häufigsten angegebenen Beschwerden fasst die Infobox zusammen.

Paraneoplastische Syndrome wie Thrombophlebitis migrans oder Panniculitis nodularis sind möglich.

In der Regel äußern sich Pankreaskopfkarzinome mit einem schmerzlosen Ikterus und Pankreaskorpuskarzinome mit progredienten Rückenschmerzen.

Pankreasschwanzkarzinome bleiben aufgrund der uncharakteristischen Beschwerden am längsten unentdeckt und werden erst sehr spät durch progredienten Gewichtsverlust, Rückenschmerzen oder Auswirkungen ihrer Fernmetastasen präsent wie Aszites durch Peritonealkarzinose, Knochenschmerzen durch Skelettmetastasen oder neurologische Ausfälle bei Hirnmetastasen [14].

Fallbeispiel

Therapeutisches Vorgehen I

Die Operation erfolgt nach Gabe der Antibiotikaprophylaxe mit Cefotaxim und Metronidazol. Subkutan werden prophylaktisch 100 µg Octreotid s. c. verabreicht.

Nach der queren Oberbauchlaparotomie erfolgt die Exploration mit Ausschluss von Metastasen. Zunächst wird eine pyloruserhaltende Duodenohemipankreatektomie nach Traverso-Longmire mit En-bloc-Entfernung von Pankreaskopf, Duodenum, Choledochus und Gallenblase durchgeführt ([Abb. 5]). Der Plastikstent wird entfernt und Galleabstrich für die Mikrobiologie entnommen.

Der makroskopisch bestehende V. a. Tumorinfiltration der V. portae wird im Schnellschnitt aus dem Präparat bestätigt ([Abb. 6] u. [Abb. 7]). Es erfolgt eine kurzstreckige Pfortaderresektion über 2 cm mit Reanastomosierung der Vene direkt oberhalb der Einmündung der V. lienalis ([Abb. 8]). Dabei wird die in diesem Bereich einmündende V. coronaria ventriculi mitreseziert. Dadurch kommt es zu venösem Stau des Pylorus, sodass dieser im Sinne einer klassischen Whipple-OP nachreseziert wird.

Abb. 5 Whipple-Präparat.

Abb. 6 Derbes weißlich-gelbliches Pankreaskopfkarzinom – Schnittfläche.

Abb. 7 Tumorinfiltration des Confluens venosum kurzstreckig (VMS = V. mesenterica superior).

Abb. 8 Situs nach Rekonstruktion der V. portae (VMS = V. mesenterica superior).

Diagnostisches Vorgehen

Merke

Die spät auftretenden Symptome, die manchmal schwierige histologische Sicherung, das Auftreten der Erkrankung erst im hohen Alter bei polymorbiden Patienten, welche die toxische Chemotherapie nicht vertragen, und die komplikationsträchtige Therapie stellen große Probleme in der erfolgreichen Behandlung des Pankreaskarzinoms dar.

Die Frühdetektion des PDAC ist schwierig, da die Erkrankung selten ist, Symptome unspezifisch sind und spät auftreten. Schwere Raucher und Patienten mit langjähriger chronischer Pankreatitis sowie solche mit neu aufgetretenem Diabetes mellitus oder mit familiärer Belastung für Karzinome präsentieren Risikogruppen, die bei Angabe von Beschwerden von einer frühzeitigen gezielten Stufendiagnostik profitieren ([Abb. 9]).

Abb. 9 Diagnostischer Algorithmus bei duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC).
EUS-FNA = endoskopische Ultrasound-gestützte Feinnadelaspiration; KM-CT = Kontrastmittel-CT; MRCP = Magnetresonanzcholangiopankreatikografie; ÖGD= Ösophagogastroduodenoskopie; PET-CT = Positronenemissions-Computertomografie

Bildgebung

Merke

Das bildgebende Verfahren der Wahl ist die Dünnschicht-KM-CT mit nativer, arterieller und portalvenöser Phase.

Die Sensitivität liegt bei 85 – 97% für die Diagnose von PDAC mit einer Größe > 3 cm, allerdings fällt diese auf 65 – 75% für Tumoren unter 2 cm im Durchmesser. Moderne MRT-Protokolle erlauben die Detektion von tumorbedingten Diffusionsstörungen und können somit die diagnostische Sicherheit erhöhen [14], [15].

Die zwei Schlüsselfragen der bildgebenden Diagnostik sind

• die Suche nach Fernmetastasen und

• die Beurteilung der lokalen Resektabilität, die auf den Verhältnissen zwischen dem Tumor und den großen benachbarten Viszeralgefäßen basiert.

Die Infiltration von Duodenum, Magen, Dickdarm oder anderen benachbarten Organen ist von untergeordneter Bedeutung und hat keinen maßgebenden Einfluss auf die Resektabilität. Der Lymphknotenstatus ist mittels der präoperativen Bildgebung sehr unsicher einschätzbar, da weder die Morphologie noch die Größe der Lymphknoten mit einem Tumorbefall korreliert.

Bei eindeutigem resektablem Befund in der Bildgebung ist die präoperative histologische Sicherung entbehrlich. In der palliativen Situation stellt die histologische Sicherung eine obligate Voraussetzung vor dem Beginn der Chemotherapie dar. Bei metastasiertem PDAC soll die Histologie aus den Metastasen gewonnen werden, um komplikative Pankreasbiopsien zu vermeiden. Bei nicht metastasiertem lokal fortgeschrittenem PDAC ist dagegen eine Histologiegewinnung aus dem Haupttumor unumgänglich.

Die endosonografische Feinnadelpunktion ist häufig in der Lage, eine wenig invasive histologische Sicherung lokal inoperabler Karzinome zu liefern. Wenn die Methode scheitert, stellt die diagnostische Laparoskopie (LSK) mit direkten, ggf. sonografisch gesteuerten Stanzbiopsien aus dem Tumor eine exzellente Alternative dar. Die Bürstenzytologie zur Tumorsicherung sollte dagegen dringend vermieden werden [14], [17], [18], [19].

Merke

Die Staginglaparoskopie kann unnötige Laparotomien verhindern. Sie ist eine sinnvolle Option bei selektierten Patienten mit Indizien für fortgeschrittene Erkrankung wie großer Primarius (> 3 cm), multiple vergrößerte Lymphknoten, CA 19-9 > 500 U/ml, oder bei massivem Gewichtsverlust.

Cave

Etwa 15% der lokal irresektablen oder fernmetastasierten duktalen Adenokarzinome des Pankreas werden in der präoperativen Bildgebung falsch eingeschätzt und erst durch die LSK als solche detektiert [17], [18].

Das Lewis-Antigen CA 19-9 ist der einzige Tumormarker, welcher Spezifität und Sensitivität in der Diagnose von PDAC von über 80% erreicht und wird in allen gängigen Leitlinien als Teil der Primärdiagnostik empfohlen. Allerdings macht ihn sein niedriger positiv prädiktiver Wert ungeeignet zum Screeningbiomarker. Insgesamt sind Werte unter 200 U/ml ein Zeichen für Resektabilität, und Werte über 1000 U/ml sind mit lokal fortgeschrittener Erkrankung oder Fernmetastasen assoziiert [17], [18], [19], [20], [21]. CA 19-9 kann bei einer Reihe von anderen Erkrankungen wie Ovarialzysten, COPD, Rheuma, Hashimoto-Thyreoiditis und insbesondere bei einer Cholestase erhöht sein. Andererseits kann das CA 19-9 bei sogenannten „Nichtsekretoren“ auch bei großen Tumoren im Normbereich liegen, sodass er bei etwa 5% der Patienten nicht indikativ ist [14], [17], [18], [19], [20], [21].

Fallbeispiel

Therapeutisches Vorgehen II

Die Rekonstruktionsphase beginnt mit einer End-zu-Seit-Duct-to-Mucosa-Pankreatikojeunostomie, gefolgt von einer End-zu-Seit-Hepatikojejunostomie und einer antekolisch gelegenen Gastrojejunostomie mit Braunʼscher Fußpunktanastomose.

Die im Rahmen der Lymphknotendissektion freiskelettierte A. hepatica wird in einem gestieltem Lig.-teres-Patch umgewickelt als Schutz vor Arrosionsblutungen ([Abb. 10] u. [Abb. 11]). Es werden 2 Zieldrainagen an der Hepatikojejunostomie und Pankreatikojeunostomie gelegt.

Abb. 10 Situs nach Komplettierung der Anastomosen im Oberbauch.

Abb. 11 Gastroenterostomie mit Fußpunktanastomose.

Resektabilität

Die rein anatomische Resektabilitätsdefinition basiert auf den Verhältnissen zwischen dem Tumor und den großen Viszeralgefäßen und wurde von der International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS) erst 2014 festgelegt, basierend auf die existierenden Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ([Tab. 3]).

Tab. 3 Konsensus-Klassifikation der International Association of Pancreatology (IAP) der CT-basierten anatomischen Resektabilität bei Pankreaskarzinom (nach Daten aus [22]).

Resektabilitätsstatus	VMS/PV – Kontakt	AMS/TC/AHC – Kontakt	Aortakontakt	Fernmetastasen*
* Inklusive extraregionären LK paraaortal und extraabdominal. AHC = A. hepatica communis; AHP = A. hepatica propria; AMS = A. mesenterica superior; BRA = borderline resektabel – arteriell; BR-PV = borderline resktabel – Portalvene; LA = lokal avanciert; M = metastasiert; R = resektabel; TC = Truncus coeliacus
R	kein Tumorkontakt oder Kontakt < 180° mit unilateraler Einengung	kein Tumorkontakt	kein Tumorkontakt	keine
BR-PV	Tumorkontakt ≥ 180° oder bilaterale Einengung bis oberhalb des Duodenalunterrandes	kein Tumorkontakt	kein Tumorkontakt	keine
BR-A	kein Tumorkontakt	AMS/TC-Kontakt < 180° ohne Gefäßdeformität AHC-Kontakt wenn AHP/TC frei	kein Tumorkontakt	keine
LA	bilaterale Einengung bis unterhalb des Duodenalunterrandes	AMS/TC-Kontakt ≥ 180° AHC-Kontakt mit AHP/TC-Beteiligung	Kontakt oder Infiltration	keine
M	egal	egal	egal	vorhanden

Ab 2017 international gültig sind die sogenannten ABC-Resektabilitätskriterien der International Association of Pancreatology (IAP), welche neben den anatomischen (A – anatomical), auch biologische Aspekte des Tumors (B – biological) und den konditionellen Zustand des individuellen Patienten (C – conditional) berücksichtigen ([Tab. 4]) [22], [23].

Tab. 4 IAP-Konsensus-Klassifikation der BRPC (= Borderline resectable pancreatic Cancer) nach dem ABC-Schema (nach Daten aus [22]).

Resektabilität	A	B	C
A – anatomical: Verhältnisse zu den Gefäßen B – biological: CA 19-9 > 500 IU/ml oder befallene regionäre Lymphknoten (PET-CT oder bioptisch) C – conditional: ECOG Performance Status ≥ 2 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; Lebensqualität-Index bei Krebspatienten) neg: negativ für die o. g. Parameter pos: positiv für die o. g. Parameter Weitere Kombinationen möglich, z. B. BR-BC, BR-ABC, LA-ABC usw.
R (resektabel)	R – Typ A	neg: R – Typ A	neg: R – Typ A
		pos: BR – Typ B	pos: BR – Typ C
BR (Borderline-resektabel)	BR – Typ A	neg: BR – Typ A	neg: BR – Typ A
		pos: BR – Typ AB	pos: BR – Typ AC
LA (lokal avanciert)	LA – Typ A	neg: LA – Typ A	neg: LA – Typ A
		pos: LA – Typ AB	pos: LA – Typ AC

Tipp

Die genaue und reproduzierbare Beurteilung der anatomischen Resektabilität erfolgt am besten mit einem Pankreas-Protokoll-KM-CT und ist für die therapeutische Strategie entscheidend. Deswegen ist es äußerst wichtig, dass die Beurteilung des Lokalbefundes bei Borderline- und irresektablen Tumoren möglichst immer durch einen erfahrenen Pankreaschirurgen am Pankreaszentrum durchgeführt wird.

Cave

Die genaue Tumorausdehnung wird bildgebend aufgrund der ausgeprägten desmoplastischen Reaktion häufig überschätzt. Besonders nach Chemotherapie ist die Genauigkeit der Bildgebung sehr schwach.

Differenzialdiagnosen

Für den sicheren Ausschluss anderer differenzialdiagnostisch relevanter Erkrankungen können ggf. zusätzliche apparative und laborchemische Untersuchungen notwendig sein wie

• Magnetresonanzcholangiopankreatikografie (MRCP),

• endoskopischer Ultraschall (EUS) oder

• seltener PET-CT.

Die häufigsten Differenzialdiagnosen des Pankreaskarzinoms sind:

• neuroendokrine, zystische Pankreastumoren

  • SCN (serous cystic neoplasia = seröse zystische Neoplasie),

  • MCN,

  • IPMN (intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie)

  • Frantz-Tumor,

• Metastasen:

  • Nierenzellkarzinom,

  • Melanom,

• Pankreaskopfpseudotumor bei chronischer Pankreatitis,

• Autoimmunpankreatitis.

Sarkome und extrapankreatische Neoplasien wie GIST des Magens/Duodenums oder Nebennierentumoren oder Lymphome, welche engen Kontakt zum Pankreas in der Bildgebung zeigen, können manchmal differenzialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten.

Therapie

Teil 2 des Beitrags in der gleichen Ausgabe dieser Zeitschrift stellt die therapeutischen Möglichkeiten des Pankreaskarzinoms vor, wobei die Chirurgie die einzige Chance auf langfristiges Überleben bietet [1]. Die Behandlung von Patienten mit PDAC hat sich durch die Einführung neuer wirksamerer Chemotherapieregimes in der letzten Dekade wesentlich verändert. Einerseits erbrachten diese sowohl im palliativen, aber auch im adjuvanten Setting längere Überlebenszeiten. Andererseits erlaubten die Fortschritte der Chirurgie und Chemotherapie die zunehmende Etablierung neuer multimodaler neoadjuvanter Therapiekonzepte für lokal fortgeschrittene Karzinome mit dem Ziel, eine sekundäre Resektabilität zu erreichen.

Fallbeispiel

Postoperativer Verlauf

Postoperativ wird die Patientin über Nacht auf der Intensivstation überwacht unter Heparinisierung wegen der Venenrekonstruktion.

Postoperativ entwickelt sich eine Cholangitis. Im intraoperativen Galleabstrich zeigten sich multiresistente Klebsiellen sowie Enterokokken, sodass die postoperative Antibiotikabehandlung auf Meropenem und Linezolid für 10 Tage umgestellt wird. Die Octreotid-Gabe wird 1 Woche fortgeführt.

Die Patientin wird frühzeitig mobilisiert und kostaufgebaut. Drainagen werden bei sistierter Sekretion am 9. Tag entfernt. Die Entlassung erfolgt am 14. Tag.

Die endgültige Histologie ergibt ein G3-Adenokarzinom des Pankreas pT3 N1 (1/32, LK-Ratio 0,03) M0 L1 V1 Pn1, UICC IIb, R0 wide.

Im Tumorboard wird bei ECOG0 eine adjuvante Chemotherapie mit mFolfirinox über 6 Monate empfohlen. Diese wird nach 3-wöchigem Aufenthalt in einer Rehaklinik und nach Portanlage in der 7. Woche postoperativ begonnen. Unter Chemotherapie entwickelt die Patientin eine schwere periphere Neuropathie sowie rezidivierende Neutropenien, sodass die Chemotherapie als dosisreduzierte Folfiri bis zu Ende fortgeführt wird (FOLFIRINOX ohne Oxaliplatin, d. h. nur 3 Chemotherapeutika: 5-FU, Folinsäure und Irinotecan. Oxaliplatin wird nicht mehr gegeben, da genau dieses Medikament für die erwähnten starken Nebenwirkungen vernatwortlich ist.).

Ein Jahr nach der Operation zeigt der postoperativ normalisierte CA 19-9 eine progrediente Erhöhung, und im CT findet sich eine diffuse hepatische Metastasierung mit Aszites und V. a. Peritonealkarzinose. Es wird eine Chemotherapie mit Gemcitabin und Abraxane begonnen, allerdings bei rascher Verschlechterung des Allgemeinzustandes wieder gestoppt und auf Best Supportive Care umgestellt. Die Patientin wird auf die Palliativstation aufgenommen und verstirbt an ihrer progredienten Tumorerkrankung 18 Monate nach der Erstdiagnose.

Kernaussagen

• Das duktale Adenokarzinom des Pankreas („pancreatic ductal adenocarcinoma“, PDAC) wird durch seine stets wachsende Inzidenz bis 2030 zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache in Europa aufsteigen.

• Seine Prognose ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 10% die schlechteste unter allen Krebsarten. Die Gründe dafür sind die späte Diagnosestellung wegen unspezifischer Symptomatik, das hohe Metastasierungspotenzial und die Therapieresistenz sowie die fehlenden Biomarker und Screeningmethoden zur Frühdetektion.

• Das duktale Adenokarzinom des Pankreas tritt weitaus am häufigsten sporadisch (90%), aber auch familiär (7%) und hereditär (3%) auf.

• Die Symptomatik des PDAC ist unspezifisch und tritt spät auf.

• Eine frühe Diagnostik des PDAC ist schwierig, zum Screening geeignete Tumormarker sind nicht bekannt.

• Das bildgebende Verfahren der Wahl bei V. a. PDAC ist die Dünnschicht-KM-CT mit nativer, arterieller und portalvenöser Phase.

• Die spät auftretenden Symptome, die manchmal schwierige histologische Sicherung, das Auftreten der Erkrankung erst im hohen Alter bei polymorbiden Patienten, welche die toxische Chemotherapie nicht vertragen, und die komplikationsträchtige Therapie stellen große Probleme in der erfolgreichen Behandlung des Pankreaskarzinoms dar.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist PD Dr. med. Orlin Belyaev, Bochum.

Autorinnen/Autoren

Orlin Belyaev

PD Dr. med., Jahrgang 1977. 1995 – 2001 Studium der Humanmedizin an der Medizinischen Universität Sofia. 2007 Facharzt Chirurgie. 2012 Facharzt Visceralchirurgie. 2015 Facharzt Spezielle Viszeralchirurgie. 2014 Habilitation an der Ruhr-Universität Bochum. Seit 2012 Oberarzt an der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, St. Josef-Hospital Bochum.

Waldemar Uhl

Prof. Dr. med., Jahrgang 1960. 1981 – 1987 Studium der Humanmedizin an der Universität Ulm. 1994 Facharzt Chirurgie. 1999 Facharzt Viszeralchirurgie und Habilitation an der Universität Bern. 2001 – 2003 Geschäftsführender Oberarzt an der Chirurgischen Universitätsklinik Heidelberg. 2004 Dipl. Spitalmanager an der FHS Hochschule St. Gallen. Seit 2004 Direktor der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, St. Josef-Hospital Bochum.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen
Forschungsförderung erhalten: nein; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: nein; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein. Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.
Erklärung zu nichtfinanziellen Interessen
Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

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