Hämodynamische Definition der pulmonalen Hypertonie: Kommentar zu der vorgeschlagenen Änderung durch das 6^th World Symposium on Pulmonary Hypertension

Zusammenfassung

Die Ende 2015 veröffentlichten ESC/ERS-Leitlinien und andere internationale Empfehlungen definierten die pulmonale Hypertonie (PH) bisher durch einen invasiv gemessenen mittleren pulmonal arteriellen Druck (mPAP) ≥ 25 mmHg in Ruhe. Auf dem 6^th World Symposium on Pulmonary Hypertension in Nizza wurde eine Modifikation dieser hämodynamischen Definition im Sinne einer Senkung des Schwellenwertes auf > 20 mmHg vorgeschlagen. Für die präkapilläre PH wird zusätzlich ein pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) ≥ 3 Wood-Einheiten (WE) gefordert. Diese Änderung muss im Hinblick auf die zugrunde liegende Rationale und mögliche Konsequenzen kritisch hinterfragt werden; es bedarf daher einer eingehenden Erläuterung. Insbesondere muss klargestellt werden, dass diese Änderung aktuell keinen Einfluss auf die evidenzbasierte und zulassungskonforme Verschreibung von Medikamenten zur gezielten Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) hat.

Abstract

The ESC/ERS guidelines (published at the end of 2015) and other international recommendations defined pulmonary hypertension (PH) by an invasively measured mean pulmonary arterial pressure (mPAP) ≥ 25 mmHg at rest. At the 6^th World Symposium on Pulmonary Hypertension in Nice a modification of this hemodynamic definition in the sense of lowering the threshold to > 20 mmHg was proposed. A pulmonary vascular resistance (PVR) ≥ 3 Wood units (WU) is additionally required for the diagnosis of pre-capillary PH. This modification must be critically reviewed with regard to the underlying rationale and possible consequences. Therefore, a detailed explanation is required. In particular, it must be made clear that this change currently has no influence on the evidence-based and approval-compliant prescription of drugs for the targeted therapy of pulmonary arterial hypertension (PAH).

Schlüsselwörter

pulmonale Hypertonie - Prognose - hämodynamische Definition

Key Words

pulmonary hypertension - prognosis - hemodynamic definition

Hintergrund

Die pulmonale Hypertonie (PH) beschreibt einen hämodynamischen Zustand, der als gemeinsame Konsequenz aus einer Reihe von Erkrankungen entstehen kann, die aufgrund unterschiedlicher – jedoch überlappender – Pathomechanismen zu einer Druckerhöhung im kleinen Kreislauf und infolge dessen zu einer chronischen Rechtsherzbelastung führen [1] [2]. Unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache geht eine PH mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko einher [2] [3] [4]. Eine präzise differenzialdiagnostische Abklärung ist entscheidend, da sich die Therapieoptionen bei den einzelnen PH-Unterformen grundlegend voneinander unterscheiden.

Die Ende 2015 veröffentlichten ESC/ERS-Leitlinien und andere internationale Empfehlungen definierten die PH bisher durch einen invasiv gemessenen mittleren pulmonal arteriellen Druck (mPAP) ≥ 25 mmHg in Ruhe [5] [6] [7]. Auf dem 6^th World Symposium on Pulmonary Hypertension in Nizza [8] wurde nun eine Modifikation dieser hämodynamischen Definition im Sinne einer Senkung des Schwellenwertes auf > 20 mmHg vorgeschlagen [9] ([Tab. 1]). Zudem wird für die präkapilläre PH nun zusätzlich ein pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR) ≥ 3 Wood-Einheiten (WE) gefordert [9]. Diese Änderung muss im Hinblick auf die zugrunde liegende Rationale und mögliche Konsequenzen kritisch hinterfragt werden und bedarf daher einer eingehenden Erläuterung. Insbesondere muss klargestellt werden, dass diese Änderung aktuell keinen Einfluss auf die evidenzbasierte und zulassungskonforme Verschreibung von Medikamenten zur gezielten Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) hat.

Tab. 1 Hämodynamische Definitionen der pulmonalen Hypertonie – ESC/ERS-Leitlinien [5] und Vorschlag des 6^th World Symposium on Pulmonary Hypertension [9] [29].

Definitionen	ESC/ERS-Leitlinien 2015	6th World Symposium on Pulmonary Hypertension	klinische Gruppen
pulmonale Hypertonie (PH)	mPAP ≥ 25 mmHg	mPAP > 20 mmHg	alle
präkapilläre PH	mPAP ≥ 25 mmHg PAWP ≤ 15 mmHg	mPAP > 20 mmHg PAWP ≤ 15 mmHg PVR ≥ 3WE	1, 3, 4, 5
postkapilläre PH	mPAP ≥ 25 mmHg PAWP > 15 mmHg	mPAP > 20 mmHg PAWP > 15 mmHg	2, 5
isoliert postkapilläre PH (IpcPH)	DPG < 7 mmHg und/oder PVR ≤ 3WE	PVR < 3WE
kombiniert post- und präkapilläre PH (CpcPH)	DGP ≥ 7 mmHg und/oder PVR > 3WE	PVR ≥ 3WE

Rationale für die vorgeschlagene Änderung der hämodynamischen Definition

Die historische Festlegung der Grenze für den mPAP ≥ 25 mmHg zur Definition einer PH basiert auf dem ersten WHO-Weltsymposium zur PH im Jahr 1973 in Genf, welches seinerzeit aufgrund der Appetitzügler-induzierten Epidemie für eine „primäre pulmonale Hypertonie“ abgehalten wurde [10]. Bereits hier waren sich die Autoren darin einig, dass der mPAP beim Gesunden normalerweise 15 mmHg nicht übersteigt und quasi nie über 20 mmHg liegt [11]. Jedoch wurde im Konsens entschieden, konservativ einen Grenzwert von 25 mmHg festzulegen, um eine Überdiagnostik zu verhindern und eine Diskriminierung zwischen schwerer, „primärer“ PH und milder, häufig sekundär bedingter Druckerhöhung zu ermöglichen [10]. Diese arbiträre Definition wurde im Rahmen der folgenden Weltkonferenzen von 1998 bis 2013 beibehalten [6] [12] [13]. Mittlerweile existieren solide Daten, dass der Normwert für den mPAP beim Gesunden 14 ± 3,3 mmHg beträgt [14]. Definiert man die obere Normgrenze als Mittelwert plus 2 Standardabweichungen, so ergibt sich ein Wert von 20 mmHg. Demnach kann nunmehr ein evidenzbasierter Grenzwert angegeben werden. Jedoch besteht zwischen oberer Normgrenze des mPAP (20 mmHg) und der aktuellen Definition der Erkrankung PH (≥ 25 mmHg) eine Lücke, deren Bedeutung lange Zeit weitgehend unklar blieb ([Abb. 1]).

Abb. 1 Rationale für die Anpassung der hämodynamischen Definition der pulmonalen Hypertonie nach dem Vorschlag des 6^th World Symposium on Pulmonary Hypertension (X) sowie therapeutische Konsequenzen. Die Indikation für eine medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) verbleibt bei einem Grenzwert von 25 mmHg (rot). PAPm = pulmonal arterieller Mitteldruck; APAH-SSc = assoziierte Form der PAH bei systemischer Sklerodermie; CTED = chronische thromboembolische Erkrankung.

Seit dem 5^th World Symposium on Pulmonary Hypertension 2013 wurden Daten von > 25 000 Individuen publiziert, in denen der Zusammenhang zwischen invasiv per Rechtsherzkatheter gemessenem mPAP und der Gesamtsterblichkeit ermittelt wurde [3] [4] [15] [16]. Hierbei zeigte sich übereinstimmend, dass (i) unabhängig von der Ursache einer PH eine Korrelation zwischen Mortalität und Höhe des mPAP besteht, und dass (ii) bereits eine moderate Erhöhung des mPAP auf 21 bis 24 mmHg mit einer signifikant erhöhten Sterblichkeit assoziiert ist ([Tab. 2]). Die untersuchten Kollektive wiesen jedoch in den meisten Fällen keine pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), sondern eine PH infolge von Linksherz- (z. B. Herzinsuffizienz) oder Lungenerkrankungen (z. B. COPD) auf. Die Ergebnisse decken sich mit älteren Daten aus kleineren Kollektiven, die ebenfalls eine prognostische Bedeutung von moderaten mPAP-Erhöhungen im Bereich zwischen 17–29 mmHg bei Patienten mit COPD oder interstitieller Lungenerkrankung gezeigt haben [17] [18] [19]. Ebenso haben Screening-Untersuchungen an Risikokollektiven für eine PAH (z. B. hereditäre Form, Sklerodermie) gezeigt, dass eine seither als „Borderline-PH“ bezeichnete mPAP-Erhöhung zwischen 21 und 24 mmHg relevant ist [20] [21] [22].

Tab. 2 Aktuelle und ältere Studien zur prognostischen Bedeutung einer pulmonalen Hypertonie – Korrelation zwischen mPAP und Gesamtsterblichkeit.

Autor	n	PH-Form
Maron et al. (2016) [4]	21 456	PH jedweder Ursache mPAP 19–24 vs. mPAP ≤ 18 mmHg
Assad et al. (2017) [3]	4343	PH jedweder Ursache mPAP 19–24 vs. mPAP ≤ 18 mmHg
Douschan et al. (2018) [15]	547	PH jedweder Ursache mPAP 17–26 vs. mPAP ≤ 16 mmHg
Valerio et al. (2013) [19]	228	PAH bei Sklerodermie mPAP ≤ 20 vs. 21–24 vs. ≥ 25 mmHg
Coghlan et al. (2018) [20]	96	PAH bei Sklerodermie mPAP ≤ 20 vs. 21–24 vs. ≥ 25 mmHg
Hoffmann-Vold et al. (2018) [21]	161	PAH bei Sklerodermie mPAP ≤ 20 vs. 21–24 vs. ≥ 25 mmHg
Bishop et al. (1984) [16]	854	PH bei COPD oder IL mPAP 20–29 vs. mPAP > 29 mmHg
Weitzenblum et al. (1981) [17]	175	PH bei COPD mPAP > 20 mmHg
Hamada et al. (2007) [18]	61	PH bei ILD mPAP < 17 mmHg vs. > 17 mmHg

Insgesamt kann die mittlerweile solide Datenlage dahingehend interpretiert werden, dass eine Erhöhung des mPAP ab einem Schwellenwert von 20 mmHg – weitgehend unabhängig von der Ursache – einen „Biomarker“ bzw. „Risikomarker“ für eine erhöhte Sterblichkeit darstellt. Wichtig ist die Differenzierung zwischen der generellen Definition der PH (mPAP > 20 mmHg) und der Definition der präkapillären PH inklusive der PAH, für die zusätzlich ein pulmonal arterieller Wedge-Druck (PAWP) ≤ 15 mmHg und eine Erhöhung des pulmonal-vaskulären Widerstands (PVR) auf ≥ 3 Wood-Einheiten gefordert wird [9] ([Abb. 2]).

Abb. 2 Neue Definition der pulmonalen Hypertonie (PH) allgemein (links) sowie der präkapillären PH (rechts). PAPm = pulmonal arterieller Mitteldruck; PAWP = pulmonal arterieller Wedge-Druck; PVR = pulmonal vaskulärer Widerstand.

Konsequenzen für die medikamentöse Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie

Sämtliche klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit der medikamentösen Therapie der PAH wurden mit einem mPAP ≥ 25 mmHg durchgeführt [5] [23]. Demnach besteht Evidenz für die Wirksamkeit solcher Therapien nur auf Basis der bisherigen Definition, sodass die Indikationsstellung für den Einsatz gezielter PAH-Medikamente auf Basis der modifizierten Definition nicht einfach geändert werden kann. Somit ist die gezielte medikamentöse Therapie einer PAH nach wie vor ab einem mPAP ≥ 25 mmHg indiziert ([Abb. 1]). Jedoch sollten Patienten mit einem mPAP zwischen 21 und 24 mmHg engmaschig kontrolliert werden. Gleichzeitig müssen randomisierte klinische Studien gefordert werden, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von PAH-Medikamenten in diesem Bereich evaluiert wird.

Bei Patienten mit idiopathischer PAH liegt der mPAP bei Diagnosestellung ohnehin nahezu ausnahmslos > 25 mmHg, da die Patienten in der Regel dann erst vorstellig werden. Anders stellt sich die Situation bei Risikopatienten für eine PAH dar (z. B. Sklerodermie, Familienangehörige von Patienten mit hereditärer PAH), für die ein jährliches PAH-Screening empfohlen wird. Hier werden naturgemäß Patienten in frühen Stadien der Erkrankung identifiziert, die dann Werte in dem Bereich 21–24 mmHg aufweisen können. Hier konnte gezeigt werden, dass ein Großteil dieser Patienten innerhalb von 3 Jahren eine P(A)H mit mPAP-Werten ≥ 25 mmHg entwickelt [20] [21] [22], und präliminäre Daten weisen auf die Wirksamkeit von PAH-Medikamenten in diesem Kontext hin [24]. Insofern stellen solche Patienten eine Ausnahme dar, bei denen auch bereits ab einem mPAP > 20 mmHg eine gezielte Therapie erwogen werden sollte. Aufgrund der Schwierigkeit, eine moderate pulmonale Druckerhöhung speziell in diesem Risikokollektiv kausal einer pulmonalen Gefäßerkrankung zuzuordnen, sollte die Indikationsstellung jedoch PH-Zentren vorbehalten bleiben.

Konsequenzen für die Therapie der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH)

Der Begriff CTEPH (Nizza-Gruppe 4) beschreibt die PH auf dem Boden chronisch-rezidivierender Lungenembolien. Je nach Lokalisation der Läsionen und dem individuellen Risikoprofil kann eine chirurgische (Pulmonalis-Endarteriektomie; PEA), interventionelle (pulmonale Ballon-Angioplastie; BPA) oder medikamentöse Therapie primär indiziert sein [5] [25] [26]. Hämodynamisch liegt in der Regel eine präkapilläre PH vor (s. [Tab. 1]). Darüber hinaus hat sich für symptomatische Patienten, die nach einer Lungenembolie persistierende Perfusionsdefekte, jedoch ohne PH (nach der bisherigen Definition) aufweisen, der Begriff chronisch thromboembolische Erkrankung (CTED) etabliert [27]. Auch solche Patienten können von einer chirurgischen (PEA) oder interventionellen (BPA) Therapie profitieren [27] [28]. Aktuelle Daten belegen, dass belastungsinduzierte Veränderungen der pulmonalen Hämodynamik bei CTED-Patienten durch eine PEA deutlich verbessert werden [29].

Weisen Patienten einen mPAP zwischen 21 und 24 mmHg sowie einen PVR ≥ 3WE auf, so müssten diese konsequenterweise zukünftig als CTEPH klassifiziert werden. Jedoch werden Therapieentscheidungen bei symptomatischen Patienten zunehmend unabhängig von der Höhe des mPAP getroffen, da selbst Patienten mit mPAP-Werten ≤ 20 mmHg (mPAP-Bereich 16–24 mmHg) von einer operativen oder interventionellen Therapie profitieren können [27] [28] [29]. Konsequenterweise muss zudem evaluiert werden, ob Werte < 20 mmHg zukünftig auch als Therapieziel angestrebt werden sollten.

Konsequenzen für andere Formen der pulmonalen Hypertonie

Bei Patienten mit PH assoziiert mit Linksherzerkrankung (Nizza-Gruppe 2) ist der veränderte Grenzwert des mPAP quasi irrelevant, da bei diesen Patienten in der Regel ein PAWP > 15 mmHg vorliegt (postkapilläre PH) und mPAP-Werte im Bereich 21–24 mmHg daher meist nicht zu erwarten sind. Dies gilt auch für die kombiniert post- und präkapilläre PH (CpcPH), für die – im Gegensatz zur isoliert postkapillären PH (IpcPH) – zusätzlich ein PVR ≥ 3WE gefordert wird [2] [5] [30] [31]. Diese Definition, die im Rahmen des 6^th World Symposium on Pulmonary Hypertension ebenfalls modifiziert wurde (der diastolische Druckgradient (DPG) spielt für die Definition der CpcPH keine Rolle mehr), ist für die betroffenen Patienten relevant, da eine Erhöhung des PVR ≥ 3WE mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergeht [32] [33]. Nur für solche Patienten kann im Einzelfall eine gezielte PH-Therapie erwogen werden, wenn trotz optimierter Therapie der Linksherzerkrankung eine CpcPH vorliegt [31]. In solchen Fällen dürfte der mPAP jedoch stets > 25 mmHg betragen.

Auch für die PH aufgrund von chronischen Lungenerkrankungen (Nizza-Gruppe 3) besitzt die neue Definition im Hinblick auf Therapieentscheidungen derzeit keine Relevanz. Eine gezielte PH-Therapie sollte nach den Empfehlungen des 6^th World Symposium on Pulmonary Hypertension [34] sowie der Kölner Konsensus-Konferenz [35] in diesem Kontext nur bei „schwerer PH“ erwogen werden. Diese ist durch einen mPAP > 35 mmHg, einen Herzindex < 2,0 l/min*m² und einen PVR > 6WE (2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein) definiert [35]. Demnach ist die modifizierte Definition der PH auch in diesem Kontext für Therapieentscheidungen zur gezielten Behandlung einer PH irrelevant.

Fazit für die klinische Praxis

Die modifizierte hämodynamische Definition der PH basiert auf umfangreichen Daten an einer großen Zahl von Individuen, in denen ein Zusammenhang zwischen mPAP und Gesamtmortalität bereits ab einem Grenzwert von 20 mmHg gezeigt wurde, und welche seit dem 5^th World Symposium on Pulmonary Hypertension im Jahr 2013 publiziert wurden. Demnach kann ein mPAP > 20 mmHg – unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache einer PH – als „Biomarker“ bzw. „Risikomarker“ für eine erhöhte Mortalität angesehen werden. Die geänderte Definition der PH insgesamt hat aktuell keinen Einfluss auf Therapieentscheidungen bei PAH (mögliche Ausnahme sind Sklerodermie-Patienten; siehe oben). Jedoch müssen kontrollierte klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit gezielter PAH-Therapien bei Patienten mit einem mPAP zwischen 21 und 24 mmHg gefordert werden.

Interessenkonflikt

S. Rosenkranz: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Abbott, Actelion, Arena, Bayer, Ferrer, GSK, MSD, Novartis, Pfizer und United Therapeutics. Forschungsunterstützung an Institutionen von Actelion, Bayer, Novartis, Pfizer und United Therapeutics.

G.P. Diller: Forschungsunterstützung und/oder Konferenz-Teilnahme und/oder Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeit von Actelion, Pfizer, Daiichi-Sankyo, AOP Orphan Therapeuticals.

D. Dumitrescu: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, Servier. Forschungsunterstützung an Institution von Actelion.

R. Ewert: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, GSK, Merck, OMT, Pfizer, United Therapeutics.

H.A. Ghofrani: Honorare für Vorträge und/oder Konsultationen von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, MSD, Novartis, Pfizer und United Therapeutics.

E. Grünig: Honorare für Beratertätigkeiten und/oder Vorträge von Actelion, Bayer, GSK, Novartis, Pfizer und United Therapeutics.

M. Halank: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, AOP orphan/OMT, Bayer, Gilead, GSK, MSD, Novartis und Pfizer.

M. Held: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, Berlin Chemie, Boehringer, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, United Therapeutics.

H. Kaemmerer: Forschungsunterstützung und/oder Konferenz-Teilnahme und/oder Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeit von Actelion, Bayer, Pfizer.

H. Klose: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten und Kongressteilnahmeunterstützung von Actelion, Bayer, MSD, GSK, UT, Novartis, OMT und Pfizer; Forschungsunterstützung von GSK, Actelion und Bayer.

G. Kovacs: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, Chiesi, Boehringer-Ingelheim.

S. Konstantinides: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, Boehringer.

I.M. Lang: Honorare für Beratertätigkeiten und/oder Vorträge von Actelion, AOP Orphan, Astra-Zeneca, Bayer-Schering, Cordis, Daiichi-Sankyo, Edwards, GSK, Medtronic, Novartis, Pfizer, Servier, United Therapeutics.

T.J. Lange: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten und/oder Forschungsunterstützung an Institutionen von Actelion, AOP orphan/OMT, Bayer, GSK, Pfizer and United Therapeutics.

H. Leuchte: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, GSK, Merck, und Pfizer.

E. Mayer: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, MSD und Pfizer.

A. Olschewski: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten und/oder Forschungsunterstützung an Institutionen von Bayer, GSK, Pfizer.

H. Olschewski: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten und/oder Forschungsunterstützung an Institutionen von Actelion, Bayer, Belerophon, Boehringer, GSK, Menarini, MSD, Novartis, Pfizer, Roche.

K.M. Olsson: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten von Actelion, Bayer, GSK, Pfizer und United Therapeutics.

C. Opitz: Keine persönlichen Einkünfte als mögliche Interessenkonflikte.

R.T. Schermuly: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten und/oder Forschungsunterstützung an Institutionen von Bayer, Gilead, MSD, Novartis, United Therapeutics.

W. Seeger: Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeiten und/oder Forschungsunterstützung an Institutionen von Actelion, Bayer, Pfizer, Novartis.

H. Wilkens: Honorare für Beratertätigkeiten und/oder Vorträge von Actelion, Bayer, Boehringer-Ingelheim, GSK, MSD, Novartis, Pfizer und Roche.

M.M. Hoeper: Honorare für Beratertätigkeiten und/oder Vorträge von Actelion, Bayer, Gilead, GSK, Merck und Pfizer.

Die Autoren sind Mitglieder der Arbeitsgruppe 25 „Pulmonale Hypertonie“ der (§) Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, Herz- und Kreislaufforschung (DGK), der Sektion „Kardiorespiratorische Interaktion“ der (‡) Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) oder der (#) Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGPK) und fungieren als Leiter der Task Forces der „Kölner Konsensus Konferenz pulmonale Hypertonie“;

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