Behandlungsmöglichkeiten
Im Frühstadium, i.e. ohne Funktionsbehinderung der Hand und vor dem Auftreten digitaler Kontrakturen, erhalten die meisten Patienten keine Behandlung,
Dehnungsübungen werden verschiedentlich empfohlen, allerdings besteht keine Evidenz für die Wirksamkeit solcher Übungen. Alternative Methoden wie Steroidinjektionen
und Röntgentrahlenbehandlung werden in der Literatur erwähnt, jedoch fehlt der Nachweis einer nachhaltigen Wirksamkeit insbesondere bei manifester Fibromatose [9], [29]. Die Strahlentherapie sollte nur in frühen Stadien i.e. (multifokal, tiefe Ausdehnung)
[30], [31] oder bei diffuser palmoplantarer Erkrankung zur Anwendung kommen [32]. Ab einem Streckdefizit von ca. 30° oder wenn die Hand nicht mehr flach auf den Tisch gelegt werden kann, ist eine
(minimal-)invasive Therapie sinnvoll.
Invasive Methoden
Ziele der operativen Behandlung sind die Verbesserung der Funktionsfähigkeit der Hand, die Verbesserung der Beugekontraktur, Verzögerung der Progression und
Rezidivbildung [24]. Dabei stehen mehrere Operationsmethoden zur Verfügung, die von einer einfachen Fasziotomie bis zur
extensiven Dermatofasziektomie mit Lappenplastik reichen ([
Tab. 3
]).
Tab. 3
Behandlungsmethoden
|
Invasive Methoden
|
|
Fasziotomie
|
quere Durchtrennung des Stranges
|
|
Partielle/limitierte Fasziektomie
|
selektive Resektion des erkrankten Gewebes
|
|
Totale Fasziektomie
|
großzügige Entfernung der gesamten Palmaraponeurose
|
|
Dermatofasziektomie
|
großzügige Entfernung des befallenen Gewebes und der darüberliegenden Haut
|
|
Minimalinvasive Methoden
|
|
Perkutane Nadelfasziotomie (PNF)
|
Perforation des Stranges mit Nadeln mit anschließender manueller Durchtrennung
|
|
Behandlung mit Collagenase Clostridium histolyticum (CCH)
|
Enzymatische Behandlung des Stranges mit anschließender manueller Durchtrennung
|
Die Fasziotomie (synonym Aponeurotomie) ist das einfachste Verfahren, bei dem der Kontrakturstrang durchtrennt, die betroffene Palmaraponeurose jedoch nicht
entfernt wird. Die Fasziotomie hat in der Routinechirurgie kaum mehr eine Bedeutung, als Palliativverfahren wird sie vorwiegend bei alten Patienten mit
reduziertem Allgemeinzustand und bei jüngeren Patienten, wenn ein expansives Fasziektomieverfahren ausscheidet, angewandt [33].
Darüber hinaus kann sie als vorbereitende Maßnahme für eine Aponeurektomie vorausgehen.
Goldstandard ist derzeit die partielle Fasziektomie, bei der zahlreiche Operationstechniken im Hinblick auf Schnittführung und spannungsfreien Hautverschluss zum
Einsatz kommen [24]. Diese Methode ist für jüngere und ältere Patienten gleichermaßen geeignet. Wiederholungseingriffe sind
v.a. bei jüngeren Patienten infolge einer Krankheitsprogression und Rezidivneigung indiziert [34]. In der Literatur werden
unterschiedliche Rezidivraten angegeben, die u.a. auch von der Länge der Beobachtungszeit abhängen. In zwei britischen Studien lagen die Rezidivraten nach
partieller Fasziektomie nach zwei Jahren bei 15 % [35] und bei 33 % [36]. Bei längerem
Follow-up von bis zu 10 Jahren wurden Rezidivraten von 71 % beobachtet [37], [24].
Bei der segmentiellen Fasziektomie werden kurze (1,5cm) Anteile des Kontrakturstranges über kleine (1,5cm), bogenförmige Zugänge entfernt. Diese Vorgehensweise
wurde erstmals von Moermanns eingesetzt um den Eingriff möglichst klein zu halten und die Komplikationen, die bei weiten Dissektionen auftreten, zu vermeiden
[38], [39]. Clibbon und Logan haben die Aponeurektomie bei 67 Patienten (mittleres Alter
71 Jahre) 80-mal erfolgreich angewendet [40]. Sie empfehlen diese Methode, da im Falle eines Rezidivs noch ausreichend
narbenfreies Gewebe vorhanden ist, um eine problemlose Operation durchführen zu können.
Die totale Fasziektomie ist das expansivste Verfahren und wird vor allem bei multidigitalem Befall und expansivem Ulnar- und Radialtyp empfohlen [41]. Laut Millesi kann durch die vollständige Entfernung der erweiterten Palmaraponeurose die Progressionsrate auf 40 % gesenkt
werden [24]. Um Komplikationen zu vermeiden, sollte die komplette Fasziektomie nur bei Fällen mit mäßiger Kontraktur (< 60°)
durchgeführt und die Schnittführung so gewählt werden, dass eine breite Freilegung und eine exakte Blutstillung möglich sind [24]. In einer deutschen Studie kam es nach zwei Jahren bei 39,7 % der mit totaler Fasziektomie behandelten Patienten zu einem Rezidiv [42].
Die Dermatofasziektomie wurde von Hueston erstmals 1961 beschrieben und präzisiert [43]. Dabei werden die erkrankten Faszien und
die darüberliegende Haut exzidiert und anschließend ein Vollhauttransplantat eingesetzt. Hueston empfiehlt dieses Verfahren bei stark involvierten Hautbezirken,
bei Patienten mit Dupuytren-Diathese und bei Mehrfachrezidiven [44]. Unter den Transplantaten kommt es nur äußerst selten zu
Rezidiven, dennoch kann diese Methode bei Progredienz die Extension in benachbartes Gewebe nicht verhindern.
Indikationsstellung für einen chirurgischen Eingriff
Die chirurgische Behandlung orientiert sich an der funktionellen Einschränkung und Beschwerden des Patienten. Grundsätzlich ist eine Indikation zur Operation
bei einer Beugekontraktur von 30° im MP-Gelenk und 20° im PIP-Gelenk gegeben [34]. Bei lokaler Druckschmerzhaftigkeit durch
Knoten oder Stränge in der Palmaraponeurose und hohem Leidensdruck ist die Operation ebenfalls indiziert, auch wenn sonst keine beeinträchtigende Kontraktur
vorliegt. Eine alleinige Knoten- oder Strangbildung ohne Beschwerden stellt jedoch keine Operationsindikation dar.
Kontraindikationen
Für einige Patienten besteht aufgrund der Risiken und Komplikationen einer chirurgischen Intervention eine Kontraindikation, dazu zählen reduzierter
Allgemeinzustand, Handinfektion oder chronisches Handekzem, Zustand nach Schlaganfall und exzessiver Alkoholabusus [33],
[41]. Eine HIV-Infektion gilt als relative Kontraindikation [41].
Komplikationen
Alle genannten Verfahren sind mit Risiken und Komplikationen verbunden [45]. Die häufigsten Komplikationen der chirurgischen
Methoden sind in [
Tab. 4
] zusammengefasst. In fortgeschrittenen Stadien und bei PIP-Kontrakturen > 60° ist die
Komplikationsrate höher [46]. Das Auftreten hängt zudem von der spezifischen Operationstechnik, der Krankheitsausprägung
und der Erfahrung des Operateurs ab.
Tab. 4
Komplikationen der chirurgischen Methoden [45]
|
|
Studien n
|
Durchschnitt %
|
Bereich %
|
|
Intraoperativ
|
|
Gefäßverletzung
|
3
|
3,3
|
0,8 – 9,7
|
|
Nervenverletzung
|
7
|
3,6
|
0,6 – 7,8
|
|
Sehnenverletzung
|
1
|
0,2
|
...
|
|
Postoperativ
|
|
Blutung
|
1
|
1,2
|
...
|
|
CRPS (Complex regional pain syndrome)/ Algoneurodystrophie
|
5
|
4,5
|
0 – 18,4
|
|
Karpaltunnelsyndrom
|
1
|
0,8
|
...
|
|
Schwere Dysästhesie + Amputation des Fingers
|
1
|
1,0
|
...
|
|
Verlust der Flexion
|
1
|
1,5
|
...
|
|
Transplantatversagen + Amputation des Fingers
|
1
|
3,1
|
...
|
|
Hämatom
|
5
|
1,8
|
1,3 – 2,9
|
|
Schmerzempfindlichkeit
|
1
|
14,0
|
...
|
|
Infektionen
|
5
|
3,9
|
0,9 – 10,5
|
|
Nekrose (Haut, Lappen oder Transplantat)
|
6
|
2,5
|
0 – 9,2
|
|
Transiente Paralyse
|
1
|
0,9
|
...
|
|
Narbenkontraktur vom Transplantat
|
1
|
9,4
|
...
|
|
Narbenhypertrophie
|
1
|
10
|
...
|
|
Steifheit
|
2
|
15,4
|
1,6 – 51,5
|
|
Gefäßschaden
|
1
|
0,8
|
...
|
|
Wunddehiszenz
|
1
|
4,5
|
...
|
|
Wundheilungsstörungen (Hautnekrose, Häutung)
|
1
|
1,2
|
...
|
Gemäß Literatur können peri- oder postoperative Komplikationen (z.B. schwere Gelenksinfektion, Transplantatverlust) in Einzelfällen (1,0–4,2 %) eine
Amputation des operierten Fingers nach sich ziehen [45].
Bei Patienten mit Gerinnungsstörungen und jenen, die Antikoagulanzien einnehmen, sind alle Behandlungsmethoden mit Vorsicht anzuwenden.
Minimalinvasive Methoden
Neben den chirurgischen Optionen haben sich auch minimal-invasive Verfahren wie die perkutane Nadelfasziotomie (PNF; auch perkutane Nadelaponeurotomie, PNA) und
die Behandlung mit Kollagenase entwickelt.
Die PNF wurde in den 1950er Jahren von französischen Rheumatologen entwickelt und hat in Frankreich einen festen Platz in der Behandlung der unkomplizierten DK
[47], [48]. Mittels einer Injektionsnadel wird der Kontrakturstrang so geschwächt, dass er
rupturiert werden kann, um so die Gelenkskontraktur zu reduzieren. Dies gilt vorwiegend für isolierte Kontrakturstränge in Höhe des MP-Gelenks [24]. Die PNF erlebt in den letzten Jahren aufgrund ihrer Minimalinvasivität eine gewisse Renaissance und wird vor allem im
frühen Stadium empfohlen [49], kommt aber auch bei fortgeschrittener DK [50] sowie bei
Rezidiven zum Einsatz [51]. Allerdings ist innerhalb von 2,5 Jahren mit einer Rezidivrate von 50 % zu rechnen [52].
Van Rijssen et al. verglichen die Ergebnisse der partiellen Fasziektomie mit der PNF 5 Jahre nach dem Eingriff [53]. Rezidive
(definiert als Beugekontraktur von 30°) traten in der PNF-Gruppe mit 84,9 % signifikant häufiger auf als in der Gruppe mit limitierter Fasziektomie (20,9 %) (p
< 0,001), sie traten auch signifikant früher auf (p = 0,001).
Komplikationen wie Nerven- und Sehnenverletzungen (< 1 %) wurden in den Studien selten beobachtet, am häufigsten kam es zu Hautrissen (3,4 %), die
insbesondere bei Rezidivbehandlungen häufig zu beobachten sind [54]. Symes & Stothart berichten über einen Fall von
Pseudoaneurysma bei einem antikoagulierten Patienten, der auch eine Ruptur der tiefen Beugesehne aufwies, obwohl die oberflächliche Beugesehne intakt war [55]. Leclerq et al. berichteten über exzessive Blutungen bei antikoagulierten Patienten nach einer PNF [56], [55].
Behandlung mit Collagenase Clostridium histolyticum (CCH)
Wirkmechanismus
Mit der enzymatischen Strangbehandlung steht eine Behandlungsmethode zur Verfügung, die auf der pathophysiologischen Erkenntnis des kollagenreichen
Beugungsstranges beruht, denn nach der Injektion von Collagenase Clostridium histolyticum (CCH) wird das interstitielle Kollagen des pathologisch veränderten
Bindegewebes hydrolysiert. Das Kollagen wird soweit abgebaut, dass durch eine manuelle Streckung und ohne invasiven Eingriff der betroffene Strang rupturiert
und die Beweglichkeit des Fingers wiederhergestellt wird. Die Kollagenase-Lösung enthält die beiden Kollagenasen-Isoformen AUX-I und AUX-II, die vom Bakterium
Clostridium histolyticum isoliert und aufgereinigt wurden und synergistisch auf alle Kollagentypen wirken. Experimentelle Studien zeigten keine wesentlichen
Beeinträchtigungen der Mikrozirkulation und Nervenfunktion nach Injektion von Kollagenase [57], [58].
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von CCH wurde in mindestens 13 Studien evaluiert (1 Phase I, 3 Phase II und 9 Phase III-Studien) [59],
[60].
CORD I und CORD II
In den beiden randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien CORD (Collagenase Option for Reduction of Dupuytren) I (n = 308) und
CORD II (n = 66) sowie in einer Single-Centre-Studie mit ähnlichem Design (n = 35) war CCH signifikant wirksamer in der Verminderung der Kontraktur des
gewählten Primärgelenks (MP oder PIP) auf 0–5° der Normalposition des Fingers ([
Tab. 5
]) [61], [62], [63]. Bei jenen Patienten, die im ausgewählten
Gelenk eine Kontraktur von 5° oder weniger erreichten, betrug die durchschnittliche Anzahl der erforderlichen Injektionen in den CORD-Studien 1,5
Injektionen pro Strang. Mit CCH konnte auch eine klinisch signifikante Verminderung der Kontraktur – definiert als Reduktion um mindestens 50 % gegenüber
Studienbeginn – erzielt werden (CORD I: 84,7 % versus 11,7 % unter Placebo; CORD II 77,8 % versus 14,3 % unter Placebo). Darüber hinaus wurde eine
signifikant bessere Verminderung des Grades der Kontraktur und des Bewegungsumfanges aller behandelten Gelenke (MP und PIP) gegenüber dem Ausgangswert
erzielt (p < 0,001).
Tab. 5
Anteil der Patienten einer Kontrakturreduktion auf 0°–5° (nach letzter Injektion)
|
BEHANDELTE PRIMÄRGELENKE
|
CORD I
|
CORD II
|
|
CCH
|
Placebo
|
CCH
|
Placebo
|
|
a Metakarpophalangeal-Gelenk
b Proximales Interphalangeal-Gelenk
c Zwei Primärgelenke waren von der Wirksamkeitsanalyse
ausgeschlossen (1 Gelenk aus der Placebo-Gruppe wurde nicht bewertet, und ein Gelenk aus der mit CCH behandelten Gruppe zeigte eine
Ausgangswertkontraktur von 0 Grad vor Behandlung).
modifiziert nach [59], [61], [62]
|
|
Alle Gelenke
p-Wert
|
n = 203c
|
n = 103c
|
n = 45
|
n = 21
|
|
64,0 %
< 0,001
|
6,8 %
–
|
44,4 %
< 0,001
|
4,8 %
–
|
|
MP-Gelenkea
p-Wert
|
n = 133
|
n = 69
|
n = 20
|
n = 11
|
|
76,7 %
< 0,001
|
7,2 %
–
|
65,0 %
0,003
|
9,1 %
–
|
|
PIP-Gelenkeb
p-Wert
|
n = 70
|
n = 34
|
n = 25
|
n = 10
|
|
40,0 %
< 0,001
|
5,9 %
–
|
28,0 %
0,069
|
0,0 %
–
|
JOINT I und II
Die gepoolten Ergebnisse der beiden offenen Studien JOINT I und II mit gleichen Studienprotokoll bestätigen die Ergebnisse der CORD-Studien: Von 879 mit CCH
behandelten Gelenken von 587 Patienten wurde in 57 % ein klinischer Erfolg (definiert als maximale Zielkontraktur von 5° oder weniger) beobachtet, der in
den MP-Gelenken deutlich größer als in den PIP-Gelenken ausfiel (70 % versus 37 %) [64]. Dies traf auch auf die klinische
Verbesserung (i.e. Kontrakturreduktion um mindestens 50 % gegenüber Studienbeginn) zu (MP: 89 %, PIP: 58 %)
Im Durchschnitt wurden mit CCH eine Reduktion der Kontraktur von 73 % und eine Verbesserung der Beweglichkeit um 30° erzielt. Dementsprechend hoch war auch
die Patientenzufriedenheit: Die Mehrzahl der Patienten (92 %) waren „sehr zufrieden” (71 %) oder „recht zufrieden” (21 %) mit der Behandlung [64].
Weitere Studien und Analysen
Gemäß einer Meta-Analyse von 12 klinischen Studien (n = 1082) ist die Wirksamkeit von CCH nicht reduziert, wenn die Patienten bereits einen chirurgischen
Primäreingriff hinter sich haben [65]. Die Patienten wurden im Hinblick auf postinterventionelle Unterschiede in der
Verbesserung des Bewegungsradius und der Kontraktur evaluiert. In beiden Gruppen waren über 80 % der Patienten mit der Behandlung zufrieden.
Um die Langzeitwirksamkeit von CCH zu evaluieren, wurde die Follow-up-Studie CORDLESS initiiert, in die Patienten aus den vier klinischen Studien JOINT I und
II, CORD I und II eingeschlossen wurden [66], [67].
Nach drei Jahren kam es bei 35 % der insgesamt 1080 mit CCH erfolgreich behandelten Gelenken zu einem Rezidiv, definiert als Kontraktur > 20° (MP 27 %,
PIP 56 %). Bei 8 % wurde eine operative Revision durchgeführt [66]. Nach fünf Jahren lag die Rezidivrate bei 47 % (MP 39 %,
PIP 66 %) und bei 16 % wurde ein erneuter Eingriff vorgenommen [67].
Eine Subgruppenanalyse von CORD I und II ergab, dass insbesondere Patienten mit mittelschwerer Krankheitsausprägung – gemäß der Definition der British
Society for Surgery of the Hand – und mit bis zu zwei betroffenen Gelenken von der Behandlung mit CCH profitieren [68]. Bei
82 % der Patienten konnte eine Kontraktur von 5° oder weniger erreicht werden.
In einer österreichischen prospektiven Beobachtungsstudie wurden 37 Patienten (32 Männer, 5 Frauen) mit 40 Fingergelenkskontrakturen mit CCH behandelt [69]. Erste Zwischenergebnisse ein Jahr nach der Behandlung zeigte bei allen Patienten eine Verbesserung der Streckbarkeit
der Finger. Eine vollkommene Aufhebung der Streckhemmung wurde bei 93 % der MP-Gelenke, bei 38 % der PIP-Gelenke und bei 28 % der Patienten mit kombinierter
MCP/PIP-Kontraktur erzielt, wobei in dieser Gruppe ein Rezidiv auftrat. Eine unvollständige Strangzerreißung wurde bei neun Patienten beobachtet. Bei acht
Patienten war die Strangzerreißung mit Hautläsionen verbunden, keine dieser Läsionen bedurfte der chirurgischen Revision. Es wurden keine
Sensibilitätsstörungen und anhaltende Schmerzen ein Jahr nach Behandlung gesehen [69].
Vergleichsstudien
Die CCH-Behandlung wurde in mehreren Studien mit PNF verglichen [70], [71], [72], [73], [74], [75],
[76]. Die Analysen nach einem Jahr ergaben eine ebenbürtige Wirksamkeit der beiden minimalinvasiven Methoden. Die
Evaluierung der Behandlungsergebnisse nach zwei Jahren ergab in der dänischen Untersuchung, in der nur PIP-Kontrakturen behandelt wurden, eine signifikant
häufigere klinische Verbesserung (i.e. Reduktion der Kontraktur um mindestens 50 % gegenüber Studienbeginn) in der PNF-Gruppe als in der CCH-Gruppe (29 % [6
von 21] versus 7 % [2 von 29]) [76]. Demgegenüber wurden in einer österreichischen Studie auch nach zwei Jahren ebenbürtige
Ergebnisse der beiden Therapieoptionen beobachtet [73].
In einer Studie, die die propensity score matching-Methode anwandte, war die Behandlung mit CCH gleich wirksam wie die limitierte Fasziektomie, allerdings
traten unter CCH weniger schwere Nebenwirkungen auf und die Handfunktion konnte rascher zurückgewonnen werden [77].
In einer britischen Studie wurden die Behandlungsergebnisse offener Fasziektomien (n = 10) mit jenen einer CCH-Behandlung (n = 10) verglichen [78]. Die chirurgischen Interventionen erzielten initial (i.e. direkt nach der Behandlung und vor Anlegen einer Schiene)
bessere Ergebnisse sowohl in den MP- als auch in den PIP-Gelenken im Hinblick auf gesamten passiven Bewegungsumfang (total passive range of motion; p =
0,0047), allerdings fiel das endgültige Ergebnis unter CCH im Hinblick auf Streckung (p = 0,006) und aktiven Bewegungsumfang (total active motion; p =
0,008) der PIP-Gelenke sowie den kombinierten aktiven Bewegungsumfang der MP und PIP-Gelenke (p = 0,0258) signifikant besser aus als unter Fasziektomie
[78].
In einer prospektiven Studie wurde das funktionelle Ergebnis und die Patientenzufriedenheit von zwei vergleichbaren Patientengruppen mit gleichen
Krankheitsstadien in einem Untersuchungszeitraum von einem Jahr nach partieller Aponeurektomie (pA; n = 13) mit jenem nach Kollagenasebehandlung (n = 14)
verglichen [71]. Die Evaluierung erfolgte klinisch und mit validierten (DASH, MHQ) sowie eigenen Fragebögen. Das Ausmaß der
Extensionsfähigkeit der Finger postinterventionell war nach pA (im Mittel 7,5° Restkontraktur) besser als nach CCH (im Mittel 13,2° Restkontraktur). Die
Regeneration der präinterventionell gemessenen Kraftgrade erfolgte nach CCH schneller als nach pA. Die Ergebnisse der Fragebögen ergaben einen Monat nach pA
zunächst eine Reduktion der Funktion der operierten Hände, während die Patienten der CCH-Gruppe bereits eine Funktionsverbesserung erfuhren. Insgesamt
konnten die Patienten nach der CCH-Injektion hochsignifikant (p ≤ 0,001) schneller wieder ins Berufsleben zurückkehren als nach pA. Die Behandlung mit CCH
war mit weniger und milderen Nebenwirkungen (i.e. Taubheitsgefühle, Durchblutungsstörungen, Schmerzen) als die pA verbunden und von kürzerer Dauer. Trotz
größerer Restkontrakturen nach einem Jahr konnte mit CCH eine bessere Gesamtreduktion der Beugekontrakturen erzielt werden. Die Patientenzufriedenheit war
in der CCH-Gruppe größer als in der pA-Gruppe und die Therapie mit CCH wurde auch als weniger belastend empfunden [71].
Wirksamkeit im klinischen Alltag
Um die Wirksamkeit von CCH während des ersten Jahres nach der FDA-Zulassung im klinischen Alltag zu evaluieren, wurden Patientendaten aus 10 US-Kliniken
retrospektiv analysiert und mit den Ergebnissen der beiden Zulassungsstudien CORD I und CORD II verglichen [79]. Dabei zeigte
sich, dass pro behandeltem Gelenk im Durchschnitt 1,08 Injektionen verwendet wurden (in Studien 1,7). 93 % der Patienten hatten nur eine CCH-Injektion erhalten.
Die Verbesserungen der Kontrakturen und des Bewegungsumfanges waren mit jenen in den Studien vergleichbar. Bei 67 % der Patienten konnte mit nur einer Injektion
eine vollständige Korrektur mit Restkontraktur (0°–5°) erzielt werden während in den Studien dies nur bei durchschnittlich 39 % der Patienten der Fall war [79].
Mittlerweile dokumentieren mehrere Studien aus dem deutschsprachigen Raum die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Collagenase-Behandlung in der klinischen
Praxis: In der deutschen offenen, nicht-interventionellen ReDUCTo-Studie wurden 87 Patienten mit CCH behandelt und bis zu einem Jahr nachbeobachtet [80]. 73,3 % Patienten erhielten die Injektion an den MCP-Gelenken und und 26,7 % an den PIP-Gelenken. Zu Studienbeginn betrug
der durchschnittliche Kontrakturgrad der zu betroffenen Finger am MCP-Gelenk 32,4, am PIP-Gelenk 29,2° und am distalen Interphalangealgelenk (DIP) 0,5°. Bis zu
den Tagen 30 bzw. 360 wurde der Kontrakturgrad an den MCP-Gelenken um durchschnittlich 28,2° bzw. 30,8° reduziert, an den PIP-Gelenken um 20,0° bzw. 8,5°, und
an den DIP-Gelenken um 0,01° bzw. 0,7. Die Verbesserung der Handfunktion an den Tagen 30 bzw. 360 wurde von den Ärzten als sehr gut in 69,5 % bzw. 60,9 %
bewertet, als gut in 23,2 % bzw. 28,3 %, als schlecht in 7,3 % bzw. 8,7 % und als nicht zutreffend in 0,0 % bzw. 2,2 %. Es traten keine schwerwiegenden
Nebenwirkungen auf.
In einer weiteren deutschen Studie wurden 78 Patienten (61 Männer, 17 Frauen) an 87 Strängen mit jeweils einer CCH-Injektion behandelt, und davon 39 Patienten
(32 Männer, 7 Frauen) über einen Zeitraum von 6 Monaten prospektiv beobachtet [81]. Am MCP-Gelenk (n = 26) wurde eine Korrektur
von durchschnittlich 51° auf 0° erreicht (p < 0,05). Nach 6 Monaten konnte die Kontraktur am MCP-Gelenk (n = 16) von durchschnittlich 52° auf 0° reduziert
werden (p < 0,05). Am PIP-Gelenk (n = 28) belief sich die initiale Korrektur von durchschnittlich 63° auf 15° (p < 0,05). Nach 6 Monaten zeigte sich am
PIP-Gelenk (n = 12) eine durchschnittliche Reduktion von 70° auf 40° (p < 0,05). Bei kombinierten Kontrakturen von MCP- und PIP-Gelenk (n = 33) wurde eine
Korrektur von 96° auf 13° erreicht (p < 0,05), die sich nach 6 Monaten auf 61° reduzierte (p < 0,05). Die Verträglichkeit war gut, schwerwiegende
Komplikationen wurden nicht beobachtet.
An der Innsbrucker Klinik wurden 120 Patienten (107 männlich, 13 weiblich; durchschnittliches Alter 62 Jahre) mit CCH behandelt [82]. Eine erfolgreiche Stranglösung (Erreichen von 0–5° Streckung des betroffenen Gelenkes) wurde in 71 % der Fälle erreicht, eine teilweise
Streckung in 26 %, 3 % zeigten keinen Effekt. Die initial durchschnittliche fixierte Beugekontraktur im MCP-Gelenk von 37° betrug ein Jahr postinterventionell
9°, im PIP-Gelenk 51° und ein Jahr postinterventionell 21°. Unerwünschte Nebenwirkungen zeigten sich in 96 % der Fälle, die überwiegend auf die Injektionsstelle
beschränkt und von milder Ausprägung waren. Hauteinrisse beim Strangaufbrechen traten bei 18,5 % der Patienten auf, es heilten jedoch alle folgenlos ohne
operative Intervention aus. Es wurden keine schwerwiegenden Komplikationen (Sehnen-/Bänderrupturen, Nervenläsionen oder anaphylaktische Reaktionen) beobachtet
[82].
Behandlung von Rezidiven mit CCH
Ist ein Rezidiv behandlungsbedürftig, ist zu bedenken, dass bei einem erneuten chirurgischen Eingriff aufgrund der Narbenbildung und der anatomischen Verformung
aus der vorherigen Operation eine höhere Wahrscheinlichkeit für neurovaskuläre Komplikationen besteht [45]. Neben den
bestehenden Kollagenneubildungen ist im Bereich der Voroperation mit ausgeprägten, narbigen Verwachsungen zu rechnen, die den operativen Zugang erschweren
können [32].
Vorbehandelte Patienten mit Rezidiven sind prinzipiell mit CCH behandelbar, sofern ein Strang gut tastbar ist. Dies belegt eine gepoolte Analyse der Ergebnisse
aus 12 klinischen Studien mit CCH, in die 1082 Patienten eingeschlossen waren [65]. Von diesen Patienten waren 422 (39 %)
vorbehandelt, 206 hatten eine Operation hinter sich. Die Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Hinblick auf eine
Verbesserung der Kontraktur (MP und PIP) und des Bewegungsumfangs sowie klinisch relevanter Nebenwirkungen.
In der CORDLESS-Studie wurden innerhalb von 5 Jahren nach einer erfolgreichen Behandlung 16 % der Gelenke einer medizinischen oder chirurgischen Intervention
unterzogen. Am häufigsten waren dies chirurgische Faszektomie (47 %) oder CCH-Injektionen (30 %) [67].
In einer aktuellen Auswertung der CORDLESS-Studie konnten Rezidive in Gelenken, die zuvor erfolgreich mit CCH behandelt wurden, mit bis zu drei CCH-Injektionen
effektiv und sicher behandelt werden [83]. Die Wirksamkeitsanalyse umfasste 51 Patienten mit einem behandelten Gelenk pro
Patient. 57 % der erneut behandelten Gelenke erreichten eine Verminderung der Kontraktur von 5° oder weniger. Insgesamt wurde bei 86 % der Patienten eine
Verbesserung des Bewegungsumfanges von 20° oder mehr. Das Nebenwirkungsprofilsprofil stand im Einklang mit früheren Studien [83].
Verträglichkeit und Sicherheit
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in den klinischen Studien (11 Studien, n = 1082) waren periphere Ödeme, Kontusionen, Schmerzen oder
Blutungen im Bereich der Injektionsstelle [84]. Die meisten Nebenwirkungen waren mild oder moderat in der Intensität
(Schwellung, Hämatom im Bereich der Einstichstelle, Schmerzen im Bereich der Einstichstelle, Schmerzen im Bereich der oberen Extremität, Ekchymosen, Juckreiz,
Hauteinrisse, Lymphknotenvergrößerung oder erhöhte Berührungsempfindlichkeit) und selbstlimitierend innerhalb von durchschnittlich 10 Tagen. Schwere
behandlungsassoziierte Komplikationen wurden nur selten beobachtet (1 komplexes regionales Schmerzsyndrom [CRPS] und 2 Beugesehnenrupturen). Es wurden keine
Nervenverletzungen beobachtet [84].
Die Analyse der nach der FDA-Zulassung gemeldeten Nebenwirkungen ergab ein ähnliches Profil [85]. Insgesamt wurden innerhalb
eines Jahres ca. 5.400 Injektionen von CCH verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren lokale, Reaktionen auf die Behandlung, einschließlich Hautrisse,
peripheres Ödem und Kontusion ([
Tab. 6
]). Es wurden nur wenige ernsthafte Nebenwirkungen beobachtet (0,6 % pro 1.000
Injektionen) darunter zwei Sehnenrupturen und eine Ringbandruptur.
Tab. 6
Häufigste Nebenwirkungen im klinischen Entwicklungsprogramm von CCH
|
Auxilium, FDA Submission Dossier, 2009
|
|
Peripheres Ödem
|
76,7 %
|
|
Erguss
|
54,2 %
|
|
Schmerzen an der Injektionsstelle
|
40,2 %
|
|
Schmerzen an der Extremität
|
35,2 %
|
|
Hämorrhagie an der Injektionsstelle
|
34,0 %
|
|
Druckempfindlichkeit
|
27,8 %
|
|
Schwellung an der Injektionsstelle
|
24,4 %
|
|
Ekchymose
|
17,9 %
|
|
Pruritus
|
12,5 %
|
|
Hautrisse/Hautläsionen
|
10,9 %
|
|
Lymphadenopathie
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10,9 %
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Blutblase
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9,0 %
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Axilläre Schmerzen
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6,7 %
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Pruritus an der Injektionsstelle
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5,2 %
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Hämatom
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5,2 %
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In Tabelle 6 sind die unerwünschten Ereignisse, die bei > 5 % der Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm auftraten, angeführt [59].
Autoantikörper
Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden bei den meisten Probanden einen Monat nach der Injektion von CCH Antikörper sowohl gegen AUX-I als auch AUX-II
festgestellt [59]. Fünf Jahre nach der ersten CCH-Verabreichung waren 92,8 % und 93,4 % hinsichtlich AUX-I und AUX-II
seropositiv. Es wurde keine Korrelation zwischen der Antikörperentwicklung und dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen festgestellt. Es
besteht ein theoretisches Risiko einer Wechselwirkung zwischen den Antikörpern gegen CCH und humanen Matrix-Metalloproteinasen. Allerdings wurden
unerwünschte Ereignisse, die auf eine Entwicklung oder Exazerbation einer Autoimmunerkrankung oder Entwicklung eines muskuloskelettalen Syndroms (MSS)
hinweisen, in den klinischen Studien nicht beobachtet [59].
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Da für alle Chinolone der Kausalzusammenhang mit Tendopathien eindeutig gesichert ist [86], sollte mit Vorsicht vorgegangen
werden, wenn CCH bei Patienten angewendet wird, die gleichzeitig Fluorchinolon-Antibiotika (Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Gatifloxacin,
Gemifloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin) einnehmen.
Die Behandlung mit CCH wird bei Patienten, die in den letzten 14 Tagen vor der Injektion Tetrazyklin-Antibiotika erhalten haben, nicht empfohlen, da eine
Inaktivierung von Clostridiencollagenase durch diese Antibiotika in der Literatur beschrieben wurde [59], [87].
Praktische Anwendung von CCH
Alle Ärzte, die das Arzneimittel anwenden, müssen in der Anwendung des Arzneimittels fachgerecht geschult werden und in der Diagnose und Behandlung sowie im
Umgang mit potentiellen Komplikationen einer Dupuytren’schen Kontraktur umfassend Erfahrung haben. Eine entsprechende Anwendungs-Schulung sollte in den
Ausbildungsmodulen für Handchirurgie bereits verankert sein. Das Unternehmen Sobi muss ein Schulungsprogramm für Ärzte über die korrekte Anwendung und die
möglichen Nebenwirkungen des Arzneimittels durchführen [88].
Die Behandlung mit CCH ist für alle Patienten geeignet,
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die eine leichte bis mittelschwere Einschränkung in MP-Gelenken in einem Ausmaß von 30°–90° und in PIP-Gelenken von maximal 60° aufweisen (Tubiana
Stadium I bis III)
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Tubiana Stadium IV, um sie operabel zu machen
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die eine Operationen ablehnen
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die aufgrund von Vorerkrankungen nicht mehr Narkose- bzw. Operations-tauglich (bis ASA 4) oder bettlägerig sind
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die Einschränkungen in MP-Gelenken in einem Ausmaß von 30°–90° Die Patienten müssen vor dem Eingriff auf potentielle Komplikationen und Nebenwirkungen
sowie das Procedere der Behandlung und alternative Methoden aufgeklärt werden.
Die Behandlung kann ambulant ohne Krankenhausaufenthalt erfolgen. Da eine allergische Reaktion nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann, sollten die
Patienten nach der Behandlung 30 Minuten nachbeobachtet werden [60].
Dosierung und Anwendung
Die Behandlung mit CCH besteht aus einer Injektion und einer passiven Extension des Stranges/der Stränge 24–72 Stunden nach der Injektion. Die passive
Extension erfolgt unter örtlicher Betäubung oder Handblock. Diese Behandlung kann im Abstand von vier Wochen dreimal wiederholt werden [60].
CCH wird in einer Dosis von maximal 0,58mg pro Injektion gemäß Injektionsanleitung in bis zu zwei Stränge oder zwei betroffene Gelenke derselben Hand
eventuell mit Handblock unter sterilen Kautelen injiziert. CCH wird mit unterschiedlichen Mengen an sterilem Lösungsmittel rekonstituiert, je nachdem, ob in
einen Strang, der zu einer Kontraktur eines MP-Gelenks geführt hat, oder in einen Strang, der zur Kontraktur eines PIP-Gelenks geführt hat, injiziert ([
Tab. 7
]).
Tab. 7
Rekonstitution der Einweg-Durchstechflasche Xiapex®
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Zu behandelndes Gelenk
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Steriles Lösungsmittel, das zur Rekonstitution benötigt wird
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Injektionsvolumen, um 0,58 mg Xiapex® zu verabreichen
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Xiapex® Training-Handbuch, 2016
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MP-Gelenk
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0,39 ml
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0,25 ml
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PIP-Gelenk
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0,31 ml
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0,20 ml
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Zur Entnahme des Volumens der rekonstituierten Lösung sollte eine Spritze für den Einmalgebrauch mit Graduierungen zu jeweils 0,01 ml mit einer dauerhaft
fixierten 27-Gauge-Nadel von 12 oder 13mm Länge verwendet werden. Ein kleiner Rest der rekonstituierten Lösung verbleibt in der Durchstechflasche [89].
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Nach der Injektion ist die Injektionsstelle steril abzudecken und eventuell ein wattierter Schutzverband anzulegen.
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Nach der Fingerstreckung und dem Anlegen einer Schiene (mit dem behandelten Gelenk in maximaler Streckung) sind die Patienten anzuweisen:
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keine anstrengenden Tätigkeiten mit der behandelten Hand zu verrichten, bis dies vom Arzt gestattet wird;
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die Schiene mindestens 6 Wochen lang in der Nacht anzulegen und zu tragen;
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mindestens zwei Wochen lang mehrmals täglich eine Folge von Fingerbeuge- und -streckübungen gemäß dem Anleitungsbogen oder der
ergotherapeutischen Einschulung durchzuführen [60].
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Kommt es durch das Aufbrechen des Stranges zu einer Hautläsion, ist diese durch einen sterilen Verband abzudecken.
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Spätestens zwei Wochen nach der Extension des Stranges ist eine Nachuntersuchung indiziert, danach richten sich die Kontrollen nach Bedarf.
Kosteneffektivität der Kollagenase-Behandlung
In einer britischen Studie war die Kollagenase-Behandlung mit signifikant weniger Kosten verbunden als eine partielle Fasziektomie (£ 2110,62 versus £ 7115,34; €
2.484 versus € 8374) [90].
Dies wird in einer österreichischen Studie untermauert, in der die Behandlungsergebnisse vergleichbar waren, jedoch betrugen die Gesamtbehandlungskosten der
CCH-Gruppe pro Patient € 1458,60 während sie in der Gruppe mit partieller Fasziektomie mit durchschnittlich € 5315,20 signifikant höher ausfielen [91].
Eine spanische Studie errechnete für CCH (i.e. kleiner chirurgischer Eingriff, Ampulle plus Arztbesuche) ein Best-Case-Szenario im Vergleich zur partiellen
Fasziektomie (i.e. großer ambulanter Eingriff ohne Bedarf an Physiotherapie) Einsparungen in der Höhe von 29 %, im Worst-Case-Szenario (i.e. großer ambulanter
Eingriff mit anschließendem Bedarf an Physiotherapie) erhöhen sich die Einsparungen auf 51 %, wenn CCH angewendet wird [92].
Chen und Mitarbeiter führten eine Kosten-Nutzen-Analyse durch, um die limitierte Fasziektomie mit den beiden minimalinvasiven Behandlungen PNF und
Collagenase-Injektion zu vergleichen [93]. Sie konstruierten ein expected-value decision analysis model für jeden
Behandlungsarm und kamen zu dem Schluss, dass die limitierte Fasziektomie in ihrem Modell nicht kostengünstig ist. Eine PNF ist kostengünstig, wenn die
Erfolgsquote hoch ist während die Collagenase-Injektion dann kostengünstig ist, wenn die Kosten der Injektion weniger als $ 945 betragen [93]. Direkte Vergleichsstudien von Collagenase-Injektion und PNF aus der klinischen Praxis liegen derzeit nicht vor.
