Topisch appliziertes L-Argininhydrochlorid verbessert Hauttrockenheit und Pruritus bei Patienten unter chronischer Hämodialyse - eine Vehikel-kontrollierte prospektive randomisierte Studie im Halbseitenvergleich

Zusammenfassung

Hintergrund: Der urämische Pruritus ist ein belastendes Symptom bei Hämodialysepatienten, von denen 50 bis 90 % betroffen sind. Die Ursachen des urämischen Juckreizes sind bisher nicht eindeutig aufgedeckt. Beim Fehlen einer kausalen Therapie lässt sich der urämische Pruritus letztlich nur durch eine Nierentransplantation effektiv behandeln.

Patienten und Methoden: 24 Hämodialysepatienten und 12 hautgesunde Kontrollpersonen wurden in einem Halbseitenvergleich in einer randomisierten Vehikel-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 4 Wochen mit einer 2,5 %igen L-Arginin-Salbe (Wirkstoff) und einer wirkstofffreien Salbe (Vehikel) behandelt.

Ergebnisse: Die Hauttrockenheit ließ sich bei den Hämodialysepatienten sowohl mit dem Wirkstoff als auch Vehikel statistisch signifikant verbessern. Topisches L-Arginin führte bei den Hämodialysepatienten zu einer signifikanten Besserung des urämischen Pruritus. Darüber hinaus ließen sich Erythem und Schuppung mit dem Wirkstoff signifikant bessern. Die Corneometrie erbrachte zum Zeitpunkt 0 für die Hämodialysepatienten einen deutlich niedrigeren Wert, nach vier Wochen Behandlung mit dem Wirkstoff lag eine höhere Hautfeuchtigkeit vor. Vier Wochen Behandlung mit Wirkstoff und Vehikel hatte keinen Einfluss auf den transepidermalen Wasserverlust (TEWL). Kutane oder systemische Nebenwirkungen der L-Arginin-Behandlung traten nicht auf.

Schlussfolgerungen: Der positive Effekt von 2,5 % L-Argininhydrochlorid-Salbe auf den urämischen Pruritus kann hypothetisch damit erklärt werden, dass L-Arginin als Substrat der Stickoxidsynthase (NOS)-Isoformen die immunmodulierenden, antimikrobiellen und vasodilatativen Eigenschaften von Stickoxid (NO) wirksamer werden lässt.

Abstract

Background: The uraemic pruritus is a very painful symptom affecting haemodialysis patients and is observed in 50 to 90 % of patients. The etiology of uraemic pruritus have not yet been clarified. Only after kidney transplantation with a functioning transplant the uraemic pruritus is stopped. This is why no causal therapy exists so far.

Patients and methods: We examined in 24 chronic dialysis patients over six weeks the topical effect of a 2.5 % L-arginine hydrochloride ointment (week 1 to 4) in comparison to an active agent free ointment for skin dryness, pruritus, erythema and desquamation. The control group consisted of 12 subjects of healthy skin and kidneys.

Results: Skin hydration and the pruritus of haemodialysis patients could be significantly improved by the active agent and the vehicle preparations with the active agent being clearly more effective. An improvement of erythema and desquamation could only be achieved by the active agent preparation. The values measured by corneometry showed a stronger increase of skin hydration through the active agent preparation. The values measured by tewametry showed no difference between active agent and vehicle preparation.

Conclusions: The positive effect of 2.5 % L-arginine hydrochloride ointment on uraemic pruritus can be theoretically explained insofar that L-arginine as a substrate of NOS isoforms prompts the immunomodulatory, anti-microbial and vasodilative properties of NO to become effective.

Literatur

• 1 Ulrich M, Stockfleth E. Hauterkrankungen bei Dialyse- sowie organtransplantierten Patienten.  Nieren- und Hochdruckkr. 2006;  35 103-109
• 2 Wikström B. Itchy skin - a clinical problem for haemodialysis patients.  Nephrol Dial Transplant. 2007;  22, Suppl 5 3-7
• 3 Mügge C, Sandholzer H. Juckreiz - der kleine Bruder des Schmerzes?.  MMW. 2008;  im Druck
• 4 Durrant-Finn U, Osten B, Mügge C, Nenoff P. Pruritus und Hauttrockenheit bei chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialysepatienten - eine Übersicht.  Wiener Med Wochenschr,. im Druck; 
• 5 Yosipovitch G, Duque M I, Patel T S, Ishiuji Y, Guzman-Sanchez D A, Dawn A G, Freedman B I, Chan Y H, Crumrine D, Elias P M. Skin barrier structure and function and their relationship to pruritus in end-stage renal disease.  Nephrol Dial Transplant. 2007;  22 3268-3272
• 6 Nenoff P, Donaubauer K, Arndt T, Haustein U-F. Topisch appliziertes Agininhydrochlorid. Einfluss auf den Harnstoffgehalt des Stratum corneum und die Hautfeuchtigkeit bei atopischem Ekzem und Altershaut.  Hautarzt. 2004;  55 58-64
• 7 Diepgen T L, Fartasch M, Hornstein O P. Kriterien zur Beurteilung der atopischen Hautdiathese.  Dermatosen Beruf Umwelt. 1991;  39 79-83
• 8 Ständer S, Weisshaar E. Chronischer Pruritus.  Dtsch Arztebl. 2005;  102 2553-2559
• 9 Pusl T, Beuers U. Leitsymptom Juckreiz.  Dtsch Ärztebl. 2006;  103 1249-1256
• 10 Stahle-Bäckdahl M, Hägermark Ö, Lins L-E, Törring O, Hilliges M, Johansson O. Experimental and immunhistochemical studies on the possible role of parathyroid hormone in uraemic pruritus.  J Internal Med. 1989;  225 411-415
• 11 Kato A, Hamada M, Maruyama T, Maruyama Y, Hishida A. Pruritus and hydration state of stratum corneum in hemodialysis patients.  Am J Nephrol. 2000;  20 437-442
• 12 Hampers C L, Katz A I, Wilson R E, Merrill J P. Disappearance of uremic itching after subtotal parathyroidectomy.  N Engl J Med. 1968;  279 695-697
• 13 Altmeyer P, Kachel H-G, Jünger M, Koch K-M, Holzmann H. Hautveränderungen bei Langzeitdialysepatienten.  Hautarzt. 1982;  33 303-309
• 14 Denman S T. Continuing medical education. A review of pruritus.  J Am Acad Dermatol. 1986;  14 375-392
• 15 Ponticelli C, Bencini P L. Uremic pruritus: A review.  Nephron. 1992;  60 1-5
• 16 Chou F-F, Ho J-C h, Huang S-C, Sheen-Chen S-M. A study on pruritus after parathyreoidectomy for secondary hyperparathyreoidism.  J Am Coll Surg. 2000;  190 65-70
• 17 Mettang T. Urämischer Pruritus - Neue Sichtweise eines alten Problems.  Spektr Nephrol. 2003;  1 3-10
• 18 Mettang T, Kuhlmann U. Chronische Niereninsuffizienz.  In: Kuhlmann U, Walb D, Luft FC (Hrsg). Nephrologie. Stuttgart; Georg Thieme Verlag 2003: 306-370
• 19 Ständer S. Rationelle symptomatische Therapie bei chronischem Pruritus.  Hautarzt. 2006;  57 403-410
• 20 Wellner K, Wohlrab W. Quantitative evaluation of urea in stratum corneum of human skin.  Arch Dermatol Res. 1993;  285 239-240
• 21 Wohlrab W. Der Einfluss von Harnstoff auf die Wasserbindungskapazität der menschlichen Hornschicht.  Dermatol Mon-schr. 1988;  174 622-627
• 22 Wohlrab W. Einfluss des Harnstoffgehaltes unterschiedlicher Emulsionen auf die Wasserbindungskapazität der menschlichen Hornschicht.  Z Hautk. 1990;  66 390-395
• 23 Donaubauer K. Untersuchungen zum Harnstoffgehalt des Stratum corneum der Epidermis bei Dermatologischen Erkrankungen sowie unter dem Einfluss von aminosäurehaltigen Externa. Dissertation, Medizinische Fakultät der Universität Leipzig 2002. 
• 24 Wohlrab J. Der epidermale Arginin-Stoffwechsel und dessen therapeutische Beeinflussung.  Akt Dermatol. 2002;  28 13-20
• 25 Dooley A, Low S Y, Holmes A, Kidane A G, Abraham D J, Black C M, Bruckdorfer K R. Nitric oxide synthase expression and activity in the tight-skin mouse model of fibrosis.  Rheumatology (Oxford). 2008;  47 272-280
• 26 Kielstein J T, Fliser D. Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) - ein kleines Molekül mit großer Bedeutung für den Nephrologen?.  Nephro-News. 2003;  5 2-5
• 27 Sunder-Plaßmann G, Hörl W H. Urämietoxine.  In: Hörl WH, Wanner C (Hrsg). Dialyseverfahren in Klinik und Praxis. Stuttgart; Georg Thieme Verlag 2004: 397-401
• 28 Fliser D. Asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA).  Nephro-News. 2004;  3 23
• 29 Brodde O-E. Die Bedeutung von L-Arginin und NO für die Behandlung der endothelialen Dysfunktion.  Nieren- und Hochdruckkrankheiten . 2004;  33 679-686
• 30 Wohlrab J, Siemens C h, Marsch W C. The influence of L-arginine on the regulation of epidermal arginase.  Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2002;  15 44-45
• 31 Holowatz L A, Thompson C S, Kenney W L. Acute ascorbate supplementation alone or combined with arginase inhibition augments reflex cutaneous vasodilation in aged human skin.  Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;  291 H2965-H2970
• 32 Holowatz L A, Thompson C S, Kenney W L. L-Arginine supplementation or arginase inhibition augments reflex cutaneous vasodilatation in aged human skin.  J Physiol. 2006;  574 573-581
• 33 Tronnier M. Hydratation der Haut.  Ärztl Kosmetol. 1984;  14 365-375
• 34 Bacharach-Buhles M, Altmeyer P. Hauterkrankungen.  In: Hörl WH, Wanner C (Hrsg). Dialyseverfahren in Klinik und Praxis. Stuttgart, New York; Georg Thieme Verlag 2004: 534-540
• 35 Palmer R MJ, Rees D D, Asthton D S, Moncada S. L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation.  Biochem Biophys Res Comm. 1988;  153 1251-1256
• 36 Mori M, Gotoh T. Regulation of nitric oxide production by arginine metabolic enzymes.  Biochem Biophys Res Comm. 2000;  275 715-719
• 37 Böger R H, Bode-Böger S M. The clinical pharmacology of L-arginine.  Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;  41 79-99
• 38 Zoccali C, Bode-Böger M, Mallamaci F, Benedetto F A, Tripepi G, Malatino L S, Cataliotti A, Bellanuova I, Fermo I, Frölich J C, Böger R H. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study.  Lancet. 2001;  358 2113-2117
• 39 Xiao S, Wagner L, Mahaney J, Baylis C h. Uremic levels of urea inhibit L-arginine transport in cultured endothelial cells.  Am J Physiol Renal Physiol. 2001;  280 989-995
• 40 Berkowitz D E, White R, Li D, Minhas K M, Cernetich A, Kim S, Burke S, Shoukas A A, Nyhan D, Champion H C, Hare J M. Arginase Reciprocally Regulates Nitric Oxide Synthase, Activity and Contributes to Endothelial Dysfunction in Aging Blood Vessels.  Circulation. 2003;  108 2000-2006
• 41 Delles C h, Schneider M, Oehmer S, Fleischmann E H, Schmieder R E. L-arginine-induced vasodilatation of the renal vasculature is not altered in hypertensive patients with type 2 diabetes.  Diab Care. 2003;  26 1836-1840
• 42 Böger R H. Asymmetrisches Diethylarginin (ADMA) als kardiovaskulärer Risikofaktor.  Dtsch Med Wochenschr. 2001;  129 820-824
• 43 Sunder-Plaßmann G, Hörl W H. Urämietoxine.  In: Hörl WH, Wanner C (Hrsg). Dialyseverfahren in Klinik und Praxis. Stuttgart; Georg Thieme Verlag 2004: 397-401
• 44 Brodde O-E, Philipp T. Bedeutung des L-Arginin/NO-Systems für die Wirkung von Nebivolol.  Dtsch Med Wochenschr. 2006;  131 2545-2550
• 45 Bode-Böger S M. Einfluss von L-Arginin auf die Arterioskleroseentwicklung: Was ist therapeutisch gesichert?.  Dtsch Med Wochenschr. 2005;  130 593-598
• 46 Galle J. Lipide und endotheliale Dysfunktion - Kardiovaskuläre Komplikationen bei chronischer Niereninsuffizienz. Mitteilungen der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Nephrologie 2005. 107-111
• 47 Wohlrab J. L-Arginin oder Agmatin?.  Hautarzt. 2004;  55 689-691
• 48 Vogel R M, Sonntag M, Deussen A. Einfluss der Arginin-abhängigen Stickoxidsynthese auf die regionale Durchblutung des Auges am narkotisierten Hund.  Ophthalmologe. 1994;  91 763-767
• 49 Böger R H, Bode-Böger S M, Thiele W, Creutzig A, Alexander K, Frölich J C. Restoring vascular nitric oxide formation by L-arginine improves the symptoms of intermittent claudication in patients with peripheral arterial occlusive disease.  JACC. 1998;  32 1336-1344
• 50 Lerman A, Burnett J C, Higano S T, McKinley L J, Holmes D R. Long-term L-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans.  Circulation. 1998;  97 2123-2128
• 51 Lekakis J P, Papathanassiou S, Papaioannou T G, Papamichael C M, Zakopoulos N, Kotsis V, Dagre A G, Stamatelopoulos K, Protogerou A, Stamatelopoulos S F. Oral L-arginine improves endothelial dysfunction in patients with essential hypertension.  Int J Cardiol. 2002;  86 317-323
• 52 Niebauer J, Maxwell A J, Lin P S, Wang D, Tsao P S, Cooke J P. NOS inhibition accelerates atherogenesis: reversal by exercise.  Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;  285 535-540
• 53 Bode-Böger S tM, Muke J, Surdacki A, Brabant G, Böger R H, Frölich J. Oral L-arginine improves endothelial function in healthy individuals older than 70 years.  Vasc Med. 2003;  8 77-81
• 54 Piatti P M, Fragasso G, Monti L D, Setola E, Lucotti P, Fermo I, Paroni R, Galluccio E, Pozza G, Chierchia S, Margonato A. Acute intravenous L-arginine infusion decreases endothelin-1 levels and improves endothelial function in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms.  Circulation. 2003;  107 429-436
• 55 Stahle-Bäckdahl M. Stratum corneum hydration in patients undergoing maintenance hemodialysis.  Actra Derm Venereol (Stockh). 1988;  68 531-544
• 56 Yosipovitch G, Tur E, Morduchowicz G, Boner G. Skin surface pH, moisture, and pruritus in haemodialysis patients.  Nephrol Dial Transplant. 1993;  8 1129-1132
• 57 Durrant-Finn U. Der Einfluss von topisch appliziertem L-Arginin auf Trockenheit und Juckreiz der Haut bei Hämodialysepatienten in vivo. Dissertation, Universität Halle (Saale) 2008.