Leptin-Sensitivität wurde in Leptin-resistenten Diet-Induced Obese (DIO) Ratten wiederhergestellt: Synergistischer Effekt von Amylin und Leptin auf die Reduktion von Körpergewicht und Fett

Einleitung: Das Körpergewicht wird durch eine komplexe Interaktion der Signale für Langzeit-Adipositas (z.B. Leptin als hypothalamisches Signal) und Kurzzeitsättigung (z.B. Amylin, ein Rhombenzephalon-Signal) reguliert. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Kombination von Amylin und Leptin additive/synergistische Effekte auf das Körpergewicht bei DIO aufweist.

Methodik: DIO-Ratten erhielten subkutane Pumpen, mit denen entweder Vehikel (i.e. Placebo), Ratten-Amylin (100µg/kg/Tag), Maus-Leptin (500µg/kg/Tag) oder Amylin (100µg/kg/Tag)+Leptin (500µg/kg/Tag) über 14 Tage appliziert wurde.

Ergebnisse: Die jeweiligen Änderungen im Körpergewicht waren: Leptin: +0.6%, Amylin: -3.4%* und Amylin+Leptin: -7.1%*^# (* p<0,05 vs. Placebo, ^#p<0,05 vs. Amylin). Die kumulative Nahrungsaufnahme in Gramm: Placebo: 222, Leptin: 221, Amylin: 189* und Amylin+Leptin: 160*^# (* p<0,05 vs. Placebo, #p<0,05 vs. Amylin). Amylin+Leptin erhöhte die Fett-Oxidation im Lichtzyklus und den Energieverbrauch im Dunkelzyklus (p<0,05 vs. Placebokontrollen), wobei die Effekte nach Behandlung mit den jeweiligen Einzelsubstanzen nicht zu beobachten waren. Die Änderungen von Körpergewicht, Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch in der Kombinationsgruppe stützt die Hypothese, dass Amylin die Leptin-Sensitiviät bei DIO wiederherstellt. Wir prüften, ob die Körpergewichtssynergie von Amylin+Leptin lediglich auf eine Kalorienrestriktion zurückzuführen war, oder allein durch Amylin vermittelt wurde. Änderungen in Körper-Gewicht und -Komposition wurden in Paarfütterungs (PF)-Versuchen untersucht. Ratten erhielten Leptin und genauso viel Nahrung wie Ratten unter Amylin-Behandlung (PF+Leptin). Diese Gruppe wurde mit der Amylin+Leptin Gruppe verglichen. Die Änderungen im Körpergewicht waren: Leptin: -2,7%, Amylin: -6,7%*, PF+Leptin: -6,9%* und Amylin+Leptin: -12,0%*^# (* p<0,05 vs. Placebo ^# p<0,05 vs. Amylin und PF+Leptin). Die Körpergewichtsabnahme nach Amylin+Leptin – Gabe war auf eine Reduktion des Körperfettanteils (p<0,05 vs. Placebokontrolle) zurückzuführen, mit einem relativen Anstieg des Anteils fettarmen Gewebes.

Schlussfolgerung: Die Amylin+Leptin Kombination: (1) induzierte eine reproduzierbare, synergistische, sowie anhaltende Gewichtsabnahme, (2) verminderte spezifisch die Adipositas ohne das fettarme Gewebe zu verändern, und (3) zeigte Effekte durch multiple Mechanismen, die teilweise von Amylin's anorexigenen Eigenschaften trennbar waren. Diese Studien liefern präklinischen „proof of concept“ dafür, dass Amylin die Leptin-Sensitivität wiederherstellt, ein Befund, der in präklinischen und klinischen Untersuchungen weiter untermauert werden muss.