Fragestellung: BI 1356 ist ein neuer Inhibitor für Dipeptidylpeptidase-4, der sich in der klinischen Entwicklung für die Behandlung des Typ-2-Diabetes befindet. Die auf einem Xanthin Grundgerüst basierende chemische Struktur von BI 1356 unterscheidet sich von allen anderen in der Entwicklung fortgeschrittenen DPP-4 Inhibitoren. In den hier beschriebenen Studien wurde das präklinische Profil von BI 1356 charakterisiert und mit anderen DPP-4 Inhibitoren verglichen.
Methodik: Potenz, Selektivität, Wirkmechanismus und Wirkdauer von BI 1356 wurden in vitro und in vivo untersucht. Potenz und Wirkdauer in vitro wurden an Extrakten aus der humanen Colon Zelllinie CaCo-2 bestimmt. Die in vivo Bestimmungen von Wirksamkeit, Wirkdauer und Wirkmechanismus wurden nach oraler Einmalgabe der Substanz in HanWistar und Zucker Ratten und in C57Bl/6J Mäusen durchgeführt. Dabei wurden Glucosetoleranz, Zeitverläufe von GLP-1 und Insulin und die ex vivo Aktivität von Plasma DPP-4 gemessen. In mehreren dieser Versuche wurde BI 1356 mit anderen DPP-4 Inhibitoren verglichen.
Ergebnisse: BI 1356 hat mit einer IC50 von 1 nM eine höhere in vitro Potenz als Sitagliptin (19 nM), Alogliptin (24 nM), Saxagliptin (50 nM) und Vildagliptin (62 nM). Die Dissoziationsgeschwindigkeit vom DPP-4 Enzym ist etwa 10-fach niedriger für BI 1356 (3,0×10-5 s-1) als für Vildagliptin (2,1×10-4 s-1). BI 1356 zeigt eine mehr als 10.000-fache Selektivität gegenüber DPP-8 und -9. Die Hemmung der DPP-4 Aktivität in HanWistar Ratten war 24h nach Dosierung stärker mit BI 1356 (ED50 0,9mg/kg) als mit Saxagliptin (2,7mg/kg), Alogliptin (10mg/kg), Vildagliptin (14mg/kg) und Sitagliptin (>30mg/kg). Orale Glucosetoleranztests in C57Bl/6J Mäusen, die entweder unmittelbar nach Substanzgabe oder 16h später durchgeführt wurden, ergaben für die verschiedenen DPP-4 Inhibitoren eine Wirkdauer bezüglich Reduktion der Glucose-Exkursion in der Reihenfolge BI 1356 > (Sitagliptin, Saxagliptin) > Vildagliptin. OGTTs in Zucker Ratten zeigten, dass die Verbesserung der Glucosetoleranz sowohl akut als auch 24h nach Gabe von BI 1356 mit einen temporären Anstieg von aktivem GLP-1 und Insulin im Plasma einhergeht. Darüber hinaus waren auch noch 24h nach Einmalgabe von BI 1356 die Spiegel von basalem GLP-1 (aber nicht von Insulin) erhöht.
Schlussfolgerungen: Die hohe Potenz und langsame Dissoziationsgeschwindigkeit von BI 1356 in vitro tragen zumindest teilweise zur lang anhaltenden Hemmung von DPP-4 in vivo bei. BI 1356 kann präklinisch von anderen DPP-4 Inhibitoren durch eine länger anhaltende Verbesserung der Glucosetoleranz bei gleicher Dosierung unterschieden werden. Die permanente Erhöhung der basalen aktiven GLP-1-Spiegel könnte langfristig zu einer Regeneration von β-Zellen und einer Erniedrigung der übersteigerten Glucagon Sekretion aus α-Zellen im diabetischen Pankreas führen. Die hohe Potenz und die volle Wirksamkeit über 24h wurden für BI 1356 bereits in klinischen Studien bestätigt.
