Karyopherin alpha 2 (KPNA2) ist assoziiert mit Her2Neu- und Basal-like-Mammakarzinomen und ist ein unabhängiger prognostischer Marker in Hochrisikopatienten

Einleitung: Mammakarzinom-Patienten mit multiplen befallenen Lymphknoten haben eine sehr schlechte Prognose. Dabei ist die Rolle molekularer Prognosefaktoren innerhalb dieser Hochrisiko-Subgruppe nur unzureichend untersucht. KPNA2 wurde vor kurzem als ein Marker für die Progression und Prognose der Mammakarzinoms identifiziert (Dahl et al, Clin Cancer Res. 12:3950, 2006).. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Expression von KPNA2 bei Patienten mit mehr als 10 positiven Lymphknoten, die in der randomisierten WSG-AM-01 Studie mit Hochdosis (HD)- oder dosisdichter (DD) adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden.

Methoden: Ein Gewebs-Mikroarray mit primärem Tumorgewebe von 191 Patienten (91 HD/100 DD) wurde auf Expression von KPNA2 mit einem polyklonalen KPNA2- Antikörper (SC6917, Santa Cruz Biotechnology, 1:200) immunhistochemisch untersucht. Eine nukleäre Expression in über 10% der Tumorzellen wurde als positiv gewertet. Assoziationen von KPNA2 zu 35 in einer vorherigen Studie untersuchten Proteinmarkern (Diallo-Danebrock et al., Clin Cancer Res. 12:488, 2007) und einer daraus entwickelten molekularen Klassifikation (bestimmt durch k-clustering) wurden mittels Spearman Korrelation bzw. Fisher Exact-Test bestimmt. Überlebensanalysen wurden mittels Kaplan-Meier Methode ermittelt. Bei der univariaten Analyse wurde log-rank und bei der multivariaten Analyse Cox proportional hazard angewandt.

Ergebnisse: 74 Fälle (38,7%) wurden als positiv gewertet. Positives Staining für KPNA2 korrelierte signifikant mit höherem Grading (p<0,001), Tumorgröße >4cm (p=0.028), negativen Hormonrezeptorstatus (p<0,001), positivem Her-2/neu-Status (p<0,001), hoher Proliferation (MIB-1/ki-67, p<0,001) und p53-Überexpression (p=0,002).. Zusätzlich fand sich eine signifikante Korrelation mit den molekularen Subgruppen Her2Neu-positiv (64%) und Basal-like (81%) im Vergleich zu den anderen 3 Subgruppen (zusammen 21%- p<0,001). KPNA2 war ein signifikanter Prognoseparameter für kürzeres Rezidiv-freies (RFS) und Gesamt-Überleben (OS) in der univariaten Analyse und ein unabhängiger Prognosefaktor für kürzeres OS in der multivariaten Analyse HR=1.89 [95% CI:1.06–3.35, p=0.03]. Es zeigte sich kein Zusammenhang mit der Therapieeffektivität. Der prognostische Einfluss war interessanterweise nur beim G2 Status signifikant (p<0,01). Es gab dagegen keinen Überlebensunterschied beim G3 Mammakarzinom abhängig von KPNA2 Status.

Diskussion: KPNA2-Überexpression ist häufig beim Mammakarzinom mit fortgeschrittener lymphogener Metastasierung und ist besonders in den molekularen Subgruppen der Her2neu-positiven und Basal-like-Tumoren nachweisbar. KPNA2 korreliert signifikant mit konventionellen Prognosefaktoren, ist aber in der mutivariaten Analyse ein unabhängiger Marker für kürzeres OS. Erstmals wurde prognostischer Effekt von KPNA2 innerhalb eines randomisierten Hochrisiko-Kollektivs nachgewiesen, insbesondere war die Determination des G2 Mammakarzinoms in 2 Prognose-Subgruppen, die ähnliches Überleben wie G1 und G3 Gruppen hatten, mittels eines immunhistochemisch bestimmbaren Faktors möglich gewesen.