Ein neues Konzept zur Erfassung antiangiogener Therapieeffekte in Tumor Xenograft-Modellen durch Kombination von kontrastverstärktem und nativem 3D Hochfrequenz Doppler Ultraschall

Ziele: Nicht kontrastverstärkter, 3D Hochfrequenz Power Doppler Ultraschall (3D-HFPDU) ermöglicht die Erfassung antiangiogener Therapieeffekte in Kleintier-Tumormodellen. Die Sensitivität wird durch die Flussgeschwindigkeit limitiert, so dass langsamer Fluss in Tumor-Kapillaren nicht erfasst werden kann. Wir entwickelten daher ein neues Protokoll für kontrastverstärkten 3D HFPDU, welches in Kombination mit nicht-kontrastverstärktem (nativem) 3D-HFPDU eingesetzt werden kann, um kleine Tumorkapillaren und größere, reifere Tumorgefäße differenziert zu erfassen. Methode: Cyanoacrylat-stabilisierte Mirkobläschen wurden synthetisiert und ein Protokoll für einen kontrastverstärkten 3D Scanvorgang wurde entwickelt. A431 Xenograft-Tumoremodelle in Nackmäusen wurden mittels nativem und kontrastverstärktem 3D-HFPDU bei 30MHz Dopplerfrequenz untersucht. Die Tiere erhielten entweder den Thyrosinkinaseinhibitor SU11248 oder eine Kontrollsubstanz und wurden über einen Zeitraum von 9 Tagen mittels Ultraschall untersucht. Zu jedem Untersuchungspunkt wurde ein Therapie- und ein Kontrolltier getötet und der Tumor zur histologischen Analyse entnommen. Ergebnis: Das entwickelte Protokoll gestattete in allen Fälle eine kontrastverstärkte 3D Untersuchung. Mittels kontrastverstärktem 3D-HFPDU stellte sich der Tumor als homogen vaskularisiert dar. Demgegenüber wurden ohne Kontrastmittel hauptsächlich periphere und in den Tumor einstrahlende Gefäßstrassen dargestellt. Histologisch zeigten sich in diesen Bereichen größere reife Gefäße, wohingegen ubiquitär im Tumors kleine, unreife Kapillaren vorkamen. Während des Tumorwachstums wurde mit beiden Techniken ein geringer aber proportional gleicher Rückgang der Vaskularisation gemessen. Unter Therapie kam es verglichen zu den Kontrolltumoren zu einer signifikanten stärkeren Abnahme der Vaskularisation, welche in den kontrastverstärkten Untersuchungen ausgeprägter war und histologisch als Abnahme der Kapillardichte imponierte. Schlussfolgerung: Therapieeffekte können mit kontrastverstärktem und nativem 3D-HFPDU erfasst werden. Nativer 3D-HFPDU erfasst größere, reife Gefäße wohingegen kontrastverstärkter 3D-HFPDU auch die Detektion unreifer Tumokapillaren ermöglicht. Die Kombination beider Verfahren gibt somit Hinweise auf den Grad der Gefäßreife in Tumoren.

Korrespondierender Autor: Palmowski M

Deutsches Krebsforschungszentrum, Medizinische Physik in der Radiologie, INF 280, 69120 Heidelberg

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