Die BCG-aktivierte Killerzelle: Untersuchung spezifischer Erkennungs- und Tötungsmechanismen zur Charakterisierung des Wirkprinzips der intravesikalen Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guérin

Zusammenfassung:

Die adjuvante intravesikale Immuntherapie mit viablen Bacillus Calmette Guerin(BCG)-Mykobakterien kann heute als etabierte Therapie zur Rezidivprophylaxe beim oberflächlichen Harnblasenkarzinom angesehen werden. Untersuchungen zum Wirkmechanismus dieser Immuntherapie konnten nachweisen, daß mononukleäre immunkompetente Zellen aus dem peripheren Blut durch BCG zur Zytotoxizität gegen Harnblasenkarzinomzellen stimuliert werden konnten. Die Induktion dieser CD8⁺ CD56⁺, sog. BCC-aktivierten Killerzellen (BAK-Zellen) ist durch antigenpräsentierende Monozyten und CD4⁺ T-Lymphozyten vermittelt. Die Erkennung und Abtötung on Zielzellen ist nicht MHC-restringiert. In den hier dargestellten Untersuchungen verglichen wir diese eigenständige zytotoxische Zellpopulation mit den bekannten Lymphokin-aktivierten Killerzellen (LAk-Zellen) hinsichtlich ihrer Zytotoxizität gegen maligne und benigne Zellen. Ein herausragender Unterschied zwischen beiden Effektorzellpopulationen war das Phänomen, daß BAK-Zellen im Gegensatz zu LAK-Zellen keine Zytotoxizität gegen urotheliale Zellen aufwiesen. Es kann somit davon ausgegangen werden, daß BAK-Zellen zwischen malignen und benignen Zellen unterscheiden. Weitere sog. “Cold Target Inhibition” - Untersuchungen zeigten, daß BAK-Zellen eine homogene Zellpopulation repräsentierten, während LAK-Zellen offensichtlich aus zumindest zwei Subpopulationen mit unterschiedlichen Erkennungs- und Tötungscharakteristiken bestehen. Somit kann die BCG-aktivierte Killerzelle als ein eigenständiges und hiermit erstmalig charakterisiertes zytotoxisches Prinzip und als das zelluläre Korrelat der intravesikalen Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guérin angesehen werden.

Abstract

Adjuvant intravesical instillation of viable mycobacteria Bacillus Calmette-Guérin (BCG) has become the therapy of choice in superficial bladder cancer recurrences. This effect could be correlated in-vitro by effectively activating peripheral blood mononuclear cells with BCG to cytotoxicity towards bladder cancer cells from permanent cells lines or freshly prepared specimen. The induction of these CD8⁺ CD56⁺, so-called “BCG-activated killer” (BAK) cells is mediated by antigen-presenting monocytes and CD4⁺ T-lymphocytes. Recognition and killing of target cells is MHC-unrestricted. In experiments presented here, we compared this unique cytotoxic population with the better known cell population of established clinical relevance, the lymphokine-activated killer, or “LAK” cells, with regard to their cytotoxic activity against urothelial cells from malignant and, most importantly, benign origin. A striking difference between both effector cell populations was that BAK cells, in contrast to LAK cells, did not affect normal urothelial cells. This suggests an inherent ability of BAK cells to distinguish between malignant and benign. Furthermore, cold target inhibition assays led us to conclude that BAK cells represent a homogeneous cell population, whereas LAK cells obviously consist of at least two subpopulations with differential recognition and killing characteristics.

Key words:

Bladder cancer - BCG - Immunotherapy - LAK cells - Mechanisms