Rekombinante DNA-Technologie zur Unterstützung klinisch orientierter Forschung: Die MDR-transgene Maus

Zusammenfassung

Tumoren des urologisch-onkologischen Fachgebietes sind im disseminierten Stadium durch ungünstige Prognose gekennzeichnet. Vielfachresistenz (multidrug resistance), verursacht durch MDR 1-Genexpression, gilt als wesentlicher Faktor bei der Chemoresistenz des Nierenzellkarzinoms und scheint auch bei Blasen- und Prostatakarzinomen eine Rolle zu spielen. Pharmakotherapie, um das MDR 1-Genprodukt P-Glykoprotein zu hemmen, ist potentiell in der Lage, existierende chemotherapeutische Verfahren deutlich zu verstärken. Einsatz und Optimierung derartiger Medikamente wurde aber durch die Schwierigkeit und den Aufwand behindert, zuverlässige Tiermodelle zu entwickeln. Unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie gelang es, eine transgene Maus zu schaffen, deren Knochenmark durch Expression des menschlichen MDR 1-Genes gegen die myelosuppressive Wirkung von Chemotherapie geschützt ist. Dieses Tiersystem ermöglicht die rasche Erfassung von Medikamenten, die das Vielfachtransportprotein P-Glykoprotein ausschalten. Es leitet damit die pharmakologische Entwicklung ein, transgene Tiere zur gezielten Substanztestung zu verwenden.

Abstract

Tumors of particular interest to urologic oncologists are characterized by unfavorable prognosis in disseminated stages. Multidrug resistance resulting from expression of an energy-dependent drug efflux pump encoded by the human MDR 1 gene is a major cause of chemoresistance in renal cell carcinoma and is apparently also involved in chemoresistance of bladder and prostate carcinoma. Pharmacologic intervention aimed at inhibiting this multidrug transporter should improve existing chemotherapy of human cancer, but drug development has been delayed by the difficulty and expense of developing valid animal models. Using recombinant DNA technology, a transgenic mouse has been engineered whose bone marrow is protected from the toxic effects of chemotherapy by expression of the MDR 1 gene. This animal system allows the rapid screening of drugs which inhibit the multidrug transporter and heralds a new era of using transgenic animals for pharmacologic screening.

Key words

Human MDR 1 gene - Transgenic mouse - Clinical research - Chemosensitization