Stem Cell Factor und sein Rezeptor c-Kit: Bedeutung für die Keimzellmaturation und die Pathogenese testikulärer Keimzelltumoren

Zusammenfassung:

“Stem cell factor” (SCF), ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, wurde als der natürliche Ligand des Tyrosinkinase-Rezeptors, für den das c-kit Protoonkogen kodiert, identifiziert. Der Rezeptor-Ligand-Komplex, bestehend aus SCF und c-Kit, erscheint maßgeblich an der Ausreifung hämatopoetischer Stammzellen, sowie an der frühen Entwicklung der Keimzellen und damit der Spermatogenese beteiligt. An einigen wenigen Malignomen, wie Mamma- und kleinzelligen Bronchialkarzinomen, aber auch an testikulären Neoplasien, wurde eine veränderte c-Kit-Expression beschrieben. Die für SCF kodierte Gensequenz wurde auf Chromosom #12q22 lokalisiert. Für die testikulären Keimzelltumoren wurden relativ häufig Allelverluste von #12q13 und #12q22, dem für SCF kodierenden Genlokus, beschrieben, was die Vermutung zweier hier lokalisierter, putativer Tumorsuppressorgene nahelegte. Möglicherweise ist das SCF-Gen in diese chromosomalen Alteration einbezogen. Ebenso wie die Rolle des c-Kit/SCF-Systems im Rahmen der Keimzellmaturation, ist auch die mögliche Beteiligung einer Deregulation an der Pathogenese testikulärer Keimzelltumoren letztlich ungeklärt. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung wurde das immunhistochemisch detektierte Expressionsmuster von c-Kit und SCF an 67 testikulären Keimzelltumoren (42 nicht-seminomatöse Tumoren und 25 reine Seminome) in Relation zur histologischen Differenzierung, und zum klinischen Stadium untersucht (APAAP-Technik). Zudem wurde die immunhistochemische Reaktion an testikulärem Normalgewebe von 12 Patienten nach Inkubation mit anti-c-Kit/SCF-Antikörpern beurteilt. An normalem Hodengewebe konnte eine Koexpression von c-Kit und SCF beobachtet werden. An 23 von 25 Seminomen (93 %) fand sich eine positive immunhistochemische Reaktion für c-Kit und SCF. Im Gegensatz dazu zeigten nur 8 von 40 (20 %) nicht-seminomatösen Tumoren im Bereich des zumindest partiell vorhandenen embryonalen Karzinomanteiles eine fokal positive immunhistochemische Reaktion. Eine Korrelation der Expression von c-Kit und SCF mit dem klinischen Stadium ließ sich nicht nachweisen. Die vorliegende Untersuchung weist auf eine in bestimmten histologischen Differenzierungen testikulärer Karzinome gestörte Funktion des c-Kit/SCF-Systems, sowie eine mögliche Beteiligung dieses Prozesses an der Pathogenese der Hodentumoren hin.

Abstract

Impact on Germ Cell Maturation and the Development of Testicular Germ Cell Tumors: Stem cell factor (SCF), a hematopoietic growth factor, has been identified as the natural ligand of the tyrosine-kinase receptor, encoded by the c-kit protooncogene. The receptor-ligand complex formed by SCF and c-Kit seems to play a fundamental role in the early development of testicular germ cells. In a small number of human malignancies such as brast cancer, small cell lung cancer and testicular germ cell tumors, altered c-Kit expression has been identified. The gene sequence encoding for the stem cell factor has been mapped to chromosome #12q22. For about 80 % of testicular germ cell tumors the formation of isochromosome i(12p) has been described. Additionally, in testicular germ cell tumors, allelic deletion of #12q13 and #12q22 is a frequently occurring genetic event, thus suggesting the presence of two putative tumor suppressor genes localized at #12q. These genetic alterations might possibly involve the SCF-gene locus. Recent studies suggest that altered expression of c-Kit and SCF might participate in the development of testicular germ cell tumors. In the present study the expression of c-Kit and SCF in 67 testicular germ cell tumors (42 non-seminomatous tumors and 25 seminomas) was investigated by an immunohistochemical approach (APAAP-technique). In 12 additional cases normal testicular tissue was incubated with monoclonal antibodies for c-Kit and SCF. In all cases coexpression of c-Kit and SCF could be observed. In the germ cell tumors a distinct correlation between the immunohistochemical reaction for c-Kit and SCF was observed. Of 25 (93 %) seminomas, 23 exhibited a positive staining reaction for both c-Kit and SCF. In contrast, in 8 of 40 (20 %) cases, embryonal carcinomas as well as the epithelial areas with cellular differentiation representing embryonal cells reacted with anti-c-Kit and-SCF antibodies. A correlation between the immunohistochemical detection of c-Kit and SCF and the clinical stage of the patients could not be detected. The study presented here indicates deregulation of autocrine regulatory mechanisms in testicular germ cell tumors compared to expression fo c-Kit and SCF in normal testicular tissue and a possible involvement in the pathogenesis of these malignancies.

Key words:

Stem cell factor - c-kit protooncogene - Testicular germ cell tumors - Prognostic factor - Fertility - Germ cell maturation