Schwere renale Methotrexat-Ausscheidungsstörung nach Hochdosis-Therapie

Abstract

Even in patients with normal renal function, high-dose methotrexate therapy (HDMTX) may be followed by extremely prolonged MTX elimination though alkaline diuresis is performed correctly. By inquiry in Germany, Austria and Switzerland for HDMTX infusions with MTX plasma concentration 42 h after start of exposure (MTX-42) higher than 5 µmol/l (µM), we analyzed data from 21 patients in whom impairment of renal methotrexate elimination had occurred at an age of 2 to 21 years. 18 patients had received 5 g/m²·24 h, 3 had received 12g/m²·4 h. They presented with MTX-48 serum level between 1.7 and 1404 µM.

There was no recognizable causative factor. As early signs for impaired elimination, we identified enhanced vomiting during MTX infusion in 8/21, elevated steadystate-MTX in 11/15, and a rise of serum creatinine greater than 50% in 14/16 patients in whom respective data were available. Creatinine rose to a maximum of 1.0-4.9 mg/dl within 1-4 days in 19/21 patients (accompanied by diuresis problems in only 5 patients) and normalized within 3-17 days in all but two patients. Creatinine maximum correlated weakly with MTX-48 (r = 0,34) and with extrarenal toxicity.

8 patients had normal (WHO 0-11°), 8 other had intensified (III-IV°) but not critical extrarenal MTX toxicity with calciumfolinate (CF) doses of 0.2-1.6 mg/kg·µM MTX q 6 h started 28-54 h after beginning of MTX exposure. 5 patients had unusual toxicity. 2 patients suffered from severe but reversible encephalopathies with CF doses of 0.05 and 1 mg/kg·µM MTX q 6 h started after 51 and 36 h, respectively. Severe mucositis after CF doses lower than 0.1 mg/kg·µM MTX after 41 and 48 h led to reversible exfoliative dermatitis in one and to lethal hepatic and cardiac failure in another patient. Plasmapheresis reduced MTX plasma concentration significantly without rebound in one patient with severe hepatopathy and MTX-24 of 857 µM. Cholestyramine had no effect in 4 patients.

HPLC analysis in 40 serum aliquots from 4 patients confirmed MTX concentrations measured by commercial immunoassays (EMIT®, TDx®) and showed reduced formation of 7-hydroxy-MTX without enhanced toxicity. With CF doses above 1 mg/kg·µM MTX, relation of 5-methyltetrahydrofolate to MTX was higher than isomolar. Before or after prolonged MTX elimination, 20/21 patients tolerated HD or intermediate dose MTX without any problems.

We conclude that it is important to look for early signs of this elimination disorder. Sufficient amounts of CF for doses as high as 0.5 mg/kg·µM MTX q 6 h (which might be lowered to 0.2 mg/kg·µM MTX when calculated single doses exceed 5 g) must be available for HDMTX therapies. Only with sufficient rescue, prognosis seems favourable. Recurrence of MTX elimination impairment has not been observed.

Zusammenfassung

Nach hochdosierter Methotrexat-Therapie (HD-MTX) kommt es in seltenen Ausnahmefällen trotz normaler Nierenfunktion und korrekter Alkali-Diurese unerwartet zu stark verzögerter MTX-Elimination. Durch Umfrage in Deutschland, Österreich und der Schweiz nach Verläufen mit MTX-Serumkonzentration 42 h nach Expositionsbeginn (MTX-42) über 5 µmol/l (µM) analysierten wir Daten von 21 Patienten, bei denen im Alter von 2-21 Jahren eine MTX-Ausscheidungsstörung aufgetreten war. Nach 5g/m²·24 h (n=18) bzw. 12 g/m²·4 h lagen die MTX-48 Serum-Werte zwischen 1,7 und 1404 µM.

Wir fanden keine auf mögliche Ursachen hinweisenden Gemeinsamkeiten. Als Frühzeichen identifizierten wir verstärktes Erbrechen während der MTX-Infusion bei 8 von 21 Patienten sowie überhöhte steady-state-MTX bei 11 von 15 und einen Serum-Kreatinin-Anstieg über 50% nach 24 h bei 14 von 16 Messungen. Das Kreatinin erreichte bei 19 von 21 Patienten nach 1-4 Tagen ein Maximum von 1,0 bis 4,9 mg/dl (nur bei 5 Patienten begleitet von Diureseproblemen) und normalisierte sich mit 2 Ausnahmen nach 3-17 Tagen.

Je 8 Patienten zeigten leichte (WHO O-II°) oder schwere (III-IV°) extrarenale Toxizität unter Calciumfolinat (CF)-Rescue von 0,2-1,6 mg/kg·µM MTX alle 6 h ab 28-54 h nach MTX-Beginn. 5 Patienten zeigten problematische Toxizitäten: 2 Patienten hatten nach CF-Dosen von 0,05 und 1 mg/kg·µM MTX nach 51 bzw. 36 h schwere, jedoch voll reversible Enzephalopathien; 2 weitere zeigten schwere Mukositiden nach CF-Dosen unter 0,1 mg/kg·µM MTX, der eine entwikkelte eine exfoliative Dermatitis mit Restitutio, der andere verstarb im Leber- und Herzversagen. Bei einem Patienten mit schwerer Hepatopathie nach minimaler Rescue wurde Plasmapherese mit Erfolg eingesetzt. Cholestyramin blieb bei 4 Patienten ohne Effekt.

HPLC-Messungen aus 40 Serumproben von 4 Patienten bestätigten die mit kommerziellen Immunoassays gemessenen MTX-Serumkonzentrationen und zeigten reduzierte 7-OH-MTX-Bildung ohne verstärkte Toxizität. Bei CF-Dosen über 1 mg/kg· µM MTX alle 6 h wurde das angestrebte isomolare Verhältnis von 5-Methyl-tetrahydrofolat zu MTX deutlich überschritten. 20 von 21 Patienten wurden vor oder nach der Ausscheidungsstörung problemlos mit MTX behandelt.

Wir schließen, daß nach HD-MTX auf Frühzeichen einer Ausscheidungsstörung geachtet werden muß. Ausreichende Vorräte für CF-Dosen von etwa 0,5 mg/kg· µM MTX alle 6 h müssen verfügbar sein. Die Prognose erscheint nur bei suffizienter Rescue günstig. HD-MTX-Folgetherapien verlaufen problemlos.