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DOI: 10.1055/s-2008-1046606
Experimentelle Grundlagen einer Therapie-orientierten pathogenetischen Klassifikation der Aplastischen Anämie im Kindesalter
Experimental Basis of a Therapy-Oriented Pathogenetic Classification of Aplastic Anemia in ChildhoodPublikationsverlauf
Publikationsdatum:
13. März 2008 (online)
![](https://www.thieme-connect.de/media/klinpaed/199404/lookinside/thumbnails/10.1055-s-2008-1046606-1.jpg)
Abstract
Growth and differentiation of hematopoietic progenitor cells is regulated by a complex network of stimulatory and inhibitory cytokines. Bone marrow failures can be due to a decrease of stimulators or an increase of inhibitors. T cells produce both, hematopoiesis stimulating and inhibiting cytokines. Therefore, a role of T cells in regulating hematopoiesis can only be assumed if the gene expression of these antagonistic acting cytokines can be differentially induced in T cells. To establish a model of selective cytokine induction, we investigated the induction of IFNγ as inhibitor and GM-CSF as stimulator of hematopoiesis in T cells. Our results showed that IFNγ mRNA accumulates in T cells which have been pre-activated via the signal transduction unit CD3, but not in unstimulated T cells. This accumulation depends on the expression of the high affinity IL2 receptor which is including the IL2 receptor α-chain (IL2Rα, CD25).
In a study on children with constitutional (CAA) versus acquired aplastic (EAA) anemia, we investigated the relevance of this model for the pathogenesis of aplastic anemia in childhood. We compared the following parameters: 1. Incidence of hematopoietic progenitor cells and cloning efficiency, 2. activation status and IL2Rα expression of bone marrow T cells. 3. T cell cytokine expression profile. Our results show: 1. The relative incidence of bone marrow progenitor cells is decreased in children with CAA and normal in children with EAA. 2. Clonogenic growth of hematopoietic progenitor cells is suppressed in children with EAA. 3. Native T cells of children with CAA show an increased induction capacity of IFNγ production, however, the induction capacity in children with CAA is normal. 4. Children with EAA show an increased incidence of activated, IL2 expressing T cells in the bone marrow. Based on these results we would like to propose the following therapy-based classification of childhood aplastic anemias: Aplastic anemias type I (CAA) is due to a reduction in the progenitor cell pool. Therefore, bone marrow transplantation would be the treatment of choice. In contrast, aplastic anemias type II (EAA) are caused by immunological suppression of the progenitor cell growth. In these patients, immunosuppression or -modulation would be the treatment of choice.
Zusammenfassung
Wachstum und Differenzierung hämatopoetischer Progenitorzellen werden durch ein Netzwerk stimulatorischer und inhibitorischer Zytokine reguliert. Eine Knochenmarkinsuffizienz kann durch einen Mangel an Stimulatoren oder einen Überschuß an Inhibitoren der Hämatopoese bedingt sein. T-Lymphozyten können sowohl Stimulatoren als auch Inhibitoren der Hämatopoese produzieren. Deshalb kann eine Bedeutung der T-Zellen in der Regulation der Hämatopoese nur dann postuliert werden, wenn sich die Genexpression dieser antagonistisch wirkenden Zytokine selektiv induzieren läßt. Zur Etablierung eines Modells der selektiven Zytokin-Induktion haben wir daher in T-Zellen die Differentialinduktion von GM-CSF als Stimulator und von IFNγ als Inhibitor der Hämatopoese untersucht. Diese Analyse zeigte, daß IFNγ Boten-RNA in T-Lymphozyten akkumuliert wird, wenn diese zuvor über die Signaltransduktionseinheit CD3 aktiviert wurden, nicht aber in ruhenden T-Zellen. Zusätzlich ist die Akkumulation abhängig von der Expression eines hochaffinen IL2-Rezeptors unter Beteiligung der α-Kette (IL2Rα, CD25).
In einer Studie bei Kindern mit konstitutioneller (CAA) und erworbener aplastischer Anämie (EAA) haben wir die Relevanz dieses Regulationsmodells für die Pathogenese der Aplastischen Anämie untersucht. Folgende Parameter wurden untersucht: 1. Hämatopoetische Progenitorinzidenz und Klonierungseffizienz, 2. Aktivierungsstatus und IL2Rα-Expression der T-Zellen im Knochenmark, 3. Expressionsprofil der Zytokine der T-Zellen. Wir erzielten folgende Ergebnisse: 1. Die relative Inzidenz hämatopoetischer Progenitorzellen im Knochenmark ist bei Kindern mit CAA erniedrigt, dagegen bei Kindern mit EAA normal. 2. Das klonogene Wachstum hämatopoetischer Progenitorzellen bei Kindern mit EAA ist supprimiert. 3. Kinder mit EAA zeigen eine erhöhte induzierbare Interferon-γ Freisetzung aus nativen T-Zellen. Dagegen ist sie bei Kindern mit CAA normal. 4. Kinder mit erworbener aplastischer Anämie weisen eine erhöhte Inzidenz aktivierter, IL2Rα exprimierender T-Zellen im Knochenmark auf. Ausgehend von diesen Beobachtungen möchten wir folgende Therapie-orientierte pathogenetische Klassifikation der Aplastischen Anämie im Kindesalter vorschlagen: Der Typ I der Aplastischen Anämie (CAA) ist durch eine Verminderung des Stammzellreservoirs verursacht. Für diese Patienten wäre eine Knochenmarktransplantation die Therapie der Wahl. Der Typ II der Aplastischen Anämie (EAA) wird durch eine immunologische Suppression des Progenitorwachstums verursacht. Für diesen Typ wäre eine Immunsuppression oder -modulation die Therapie der Wahl.